55º Congresso Brasileiro de Genética
Resumos do 55º Congresso Brasileiro de Genética • 30 de agosto a 02 de setembro de 2009
Centro de Convenções do Hotel Monte Real Resort • Águas de Lindóia • SP • Brasil
www.sbg.org.br - ISBN 978-85-89109-06-2
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Investigação de possível associação entre o alelo nulo do
gene GSTM1 e o desenvolvimento de hepatotoxicidade
em resposta ao tratamento com Isoniazida, em pacientes
portadores de tuberculose do estado do Pará
Paiva, SC1; Santos, NPC1; Fernandes, DCRO1; Ribeiro dos Santos, AKC1; Hutz, MH2; Santos, SEB1
Universidade Federal do Pará, Instituto Ciências Biológicas, Laboratório de Genética Humana e Médica
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Genética
[email protected]
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Palavras-chave: alelo nulo, GSTM1, Isoniazida, tuberculose e hepatotoxicidade
A tuberculose é uma das principais causas de morte no mundo, sendo a responsável pela morte anual de cerca de 1,8
milhões de pessoas, em diferentes partes do planeta. O tratamento da tuberculose consiste no uso de três diferentes
medicamentos, dentre eles, a Isoniazida (INH). A metabolização deste fármaco é feita, dentre outras, pela ação das
enzimas N-acetiltransferase 2 (NAT2), Citocromo P450 (CYP2E) e Glutationa S-transferase (GST), que produzem e
eliminam metabólitos tóxicos. Polimorfismos nos genes que codificam estas enzimas podem modular a atividade
das mesmas e interferir no risco do paciente desenvolver hepatotoxicidade em conseqüência do tratamento. A
enzima GSTM1 participa da metabolização da INH, degradando as vias tóxicas dos genes CYP2E1 e NAT2. Esse
processo se dá por reações de conjugação entre a glutationa e os substratos, que são solubilizados e liberados do
corpo. Uma das mutações comuns do gene GSTM1 é a deleção de um grande segmento de DNA que elimina a
função da enzima. Quando em homozigose, essa deleção resulta na completa perda da atividade enzimática do
seu portador, o que dificulta o processo de detoxificação. Indivíduos que apresentam pelo menos um dos alelos
funcionais possuem atividade enzimática considerada como normal. No presente estudo, foram investigados
130 pacientes diagnosticados como portadores de tuberculose, em tratamento no Hospital Universitário João de
Barros Barreto, na cidade de Belém (P), em relação à presença, ou não, da deleção do gene GSTM1. Todos os
pacientes investigados eram tratados de forma padrão, com a administração de Isoniazida. Os 130 pacientes foram
reunidos em dois grupos de acordo com a resposta terapêutica a isoniazida: o primeiro incluiu 114 indivíduos que
não apresentavam hepatotoxicidade medicamentosa devida ao tratamento; o segundo grupo foi composto por 16
indivíduos que apresentaram sintomas de hepatotoxicidade após a administração da droga. A presença ou ausência
da deleção foi investigada através de simples reação de PCR seguida de eletroforese em gel de agarose. Neste caso,
a ausência de amplificação identifica indivíduos homozigotos para a deleção e a presença identifica os indivíduos
com uma (heterozigoto) ou duas (homozigoto) cópias do alelo dito normal (sem a mutação). Os dados relativos
ao gene GSTM1 demonstram que 39 indivíduos (34%) que não desenvolveram hepatotoxidade são homozigotos
para a deleção ( freqüência alélica = 0.585). Entre os indivíduos que desenvolveram hepatotoxidade seis (37.5%)
são homozigotos para a deleção ( freqüência alélica = 0.612). As análises estatísticas mostraram que não existe
diferenças significativas (tanto da freqüência do genótipo homozigoto como da freqüência alélica) nos dois grupos
considerados. As diferenças observadas não são significativas do ponto de vista estatístico, mesmo quando se
analisa (através de regressão logística múltipla) os dados em conjunto com as seguintes variáveis independentes:
ancestralidade européia; etilismo; tabagismo e comorbidade. (OR=1,06;95%, CI: 0,33-3,38; P=0,9275).
Apoio Financeiro: CNPq; Institutos do Milênio.
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Investigação de possível associação entre o alelo nulo do gene