55º Congresso Brasileiro de Genética Resumos do 55º Congresso Brasileiro de Genética • 30 de agosto a 02 de setembro de 2009 Centro de Convenções do Hotel Monte Real Resort • Águas de Lindóia • SP • Brasil www.sbg.org.br - ISBN 978-85-89109-06-2 54 Investigação de possível associação entre o alelo nulo do gene GSTM1 e o desenvolvimento de hepatotoxicidade em resposta ao tratamento com Isoniazida, em pacientes portadores de tuberculose do estado do Pará Paiva, SC1; Santos, NPC1; Fernandes, DCRO1; Ribeiro dos Santos, AKC1; Hutz, MH2; Santos, SEB1 Universidade Federal do Pará, Instituto Ciências Biológicas, Laboratório de Genética Humana e Médica Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Genética [email protected] 1 2 Palavras-chave: alelo nulo, GSTM1, Isoniazida, tuberculose e hepatotoxicidade A tuberculose é uma das principais causas de morte no mundo, sendo a responsável pela morte anual de cerca de 1,8 milhões de pessoas, em diferentes partes do planeta. O tratamento da tuberculose consiste no uso de três diferentes medicamentos, dentre eles, a Isoniazida (INH). A metabolização deste fármaco é feita, dentre outras, pela ação das enzimas N-acetiltransferase 2 (NAT2), Citocromo P450 (CYP2E) e Glutationa S-transferase (GST), que produzem e eliminam metabólitos tóxicos. Polimorfismos nos genes que codificam estas enzimas podem modular a atividade das mesmas e interferir no risco do paciente desenvolver hepatotoxicidade em conseqüência do tratamento. A enzima GSTM1 participa da metabolização da INH, degradando as vias tóxicas dos genes CYP2E1 e NAT2. Esse processo se dá por reações de conjugação entre a glutationa e os substratos, que são solubilizados e liberados do corpo. Uma das mutações comuns do gene GSTM1 é a deleção de um grande segmento de DNA que elimina a função da enzima. Quando em homozigose, essa deleção resulta na completa perda da atividade enzimática do seu portador, o que dificulta o processo de detoxificação. Indivíduos que apresentam pelo menos um dos alelos funcionais possuem atividade enzimática considerada como normal. No presente estudo, foram investigados 130 pacientes diagnosticados como portadores de tuberculose, em tratamento no Hospital Universitário João de Barros Barreto, na cidade de Belém (P), em relação à presença, ou não, da deleção do gene GSTM1. Todos os pacientes investigados eram tratados de forma padrão, com a administração de Isoniazida. Os 130 pacientes foram reunidos em dois grupos de acordo com a resposta terapêutica a isoniazida: o primeiro incluiu 114 indivíduos que não apresentavam hepatotoxicidade medicamentosa devida ao tratamento; o segundo grupo foi composto por 16 indivíduos que apresentaram sintomas de hepatotoxicidade após a administração da droga. A presença ou ausência da deleção foi investigada através de simples reação de PCR seguida de eletroforese em gel de agarose. Neste caso, a ausência de amplificação identifica indivíduos homozigotos para a deleção e a presença identifica os indivíduos com uma (heterozigoto) ou duas (homozigoto) cópias do alelo dito normal (sem a mutação). Os dados relativos ao gene GSTM1 demonstram que 39 indivíduos (34%) que não desenvolveram hepatotoxidade são homozigotos para a deleção ( freqüência alélica = 0.585). Entre os indivíduos que desenvolveram hepatotoxidade seis (37.5%) são homozigotos para a deleção ( freqüência alélica = 0.612). As análises estatísticas mostraram que não existe diferenças significativas (tanto da freqüência do genótipo homozigoto como da freqüência alélica) nos dois grupos considerados. As diferenças observadas não são significativas do ponto de vista estatístico, mesmo quando se analisa (através de regressão logística múltipla) os dados em conjunto com as seguintes variáveis independentes: ancestralidade européia; etilismo; tabagismo e comorbidade. (OR=1,06;95%, CI: 0,33-3,38; P=0,9275). Apoio Financeiro: CNPq; Institutos do Milênio.