Clube de Revista
Efetividade do corticosteróide pré-natal na redução dos distúrbios
respiratórios nos recém-nascidos pré-termos tardios: ensaio clínico randomizado
Ddo Alexandre José S. Silva
Ddo Rodrigo de Souza Lima
Ddo Sérgio do Prado Silveira
Ddo Júlio Beserra Evaristo
corresponding author at: [email protected]
Coordenação: Dra. Denise Cidade / Dr. Evaldo Costa
Ginecologia e Obstetrícia - HRAS – 6º ano
Medicina/ESCS
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 21/04/2011
Introdução
• Recém – nascidos prematuros tardios (34 s até 36 s + 6 d) apresentam um
maior risco de morbidade e mortalidade
– Representam a maioria dos recém – nascidos prematuros, apresentando
um grande impacto no sistema de saúde, quando comparados aos
recém – nascidos a termo.
• Desordens respiratórias são mais comuns nos prematuros tardios do que
nos recém – nascidos a termo
– 28,9 versus 4,2 %
– Há um maior risco de necessidade de oxigênio, suporte ventilatório e de
cuidados intensivos
Introdução
• Os principais distúrbios respiratórios são:
– Taquipnéia transitória do recém – nascido
– Síndrome do desconforto respiratório
– Pneumonia
– Hipertensão pulmonar
• A prevenção desses distúrbios tem sido uma preocupação,
tendo sido proposto que a terapia com corticóide poderia
acelerar a maturidade pulmonar em prematuros tardios
Introdução
• Existem poucas evidências a esse respeito
– Revisão da Cochrane que inclui recém – nascidos com 33 e 34
semanas
• Não há redução significativa na SDR em recém – nascidos
entre 35 e 36 s (RR 0.61, IC 95% 0.11-3.26)
• Objetivo
– Determinar a efetividade da corticoterapia na redução da
incidência de distúrbios respiratórios em gestações de 34 - 36 s
Metodologia
O desenho do estudo
• Um estudo randomizado, triplo-cego, controlado por placebo,
clínico foi realizado entre abril de 2008 e Junho de 2010.
• No Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira
(IMIP), localizado em Recife, Brasil.
• Todos os participantes concordaram voluntariamente em participar
do estudo e assinaram um termo de consentimento informado.
A população do estudo
• O tamanho da amostra foi calculado com o software open source
(versão Openepi 2.3, Atlanta, EUA), assumindo uma taxa de 28,9%
de distúrbios respiratórios em lactentes prematuros moderados,
um erro alfa de 5% e um poder de 80% para detectar uma redução
de 50 % na taxa de distúrbios respiratórios com o uso de
corticosteróide.
• O tamanho da amostra foi assim definido em 266 pacientes (133
em cada grupo) e este número foi aumentado para 320 pacientes
para atender a perdas e exclusões.
A população do estudo
• As mulheres grávidas atendidas no instituto foram incluídos se eles
tinham uma idade gestacional entre 34 0 / 7 e 36 6 / 7 semanas e
com risco de parto prematuro iminente (espontaneamente ou se o
parto antecipado foi recomendado como um resultado de
problemas com a mãe e / ou feto) no momento da admissão ao
hospital.
• A idade gestacional foi definida de acordo com a data da última
menstruação da paciente, se for conhecida e confiável, ou por
ultrassom antes de 20 semanas de gravidez.
A população do estudo
• As mulheres foram excluídas do estudo em caso de gravidez
múltipla, malformações congênitas, síndromes hemorrágicas com
sangramento ativo, quando havia sinais clínicos de corioamnionite,
uso prévio de corticosteróides ou quando a resolução imediata da
gestação foi previsto por razões maternas ou fetais.
• Os pacientes que receberam alta do hospital, enquanto estava
grávida e que chegou a da a luz noutro local, foram excluídos do
estudo após a randomização.
Randomização e acompanhamento
• Um estatístico que não esteve envolvido no estudo preparou uma tabela de
números aleatórios em um único bloco (Random software de alocação, versão
1.0), com 163 pacientes que estão sendo designados para receber
betametasona e 157 placebo.
• Em seguida, a farmácia do hospital preparou 320 caixas de papelão, cada uma
contendo quatro ampolas de betametasona ou placebo, idênticas em termos de
volume, aparência e cor, e numeradas de acordo com a tabela de números
aleatórios.
• Cada ampola de betametasona continha 6 mg: 3 mg de acetato e 3,945 mg de
fosfato dissódico, e foi elaborado pelo Laboratório Mantecorp (Rio de Janeiro,
Brasil).
Randomização e acompanhamento
• O placebo ampolas continha um volume similar de solução salina 0,9% e
foram preparados para este estudo pelo Departamento de Farmácia do
Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo.
• Apenas o farmacêutico responsável pela preparação das caixas estava
ciente de seu conteúdo.
• Nem os investigadores nem os médicos que cuidaram de as mulheres
nem o estatístico, nem os pacientes tinham conhecimento do conteúdo,
estas informações só sejam divulgadas após a análise dos dados foi
concluída.
Randomização e acompanhamento
• Pacientes potencialmente elegíveis foram identificados pelos médicos a cargo
do Departamento de Obstetrícia e, em seguida, abordado pelos investigadores.
• Só depois de terem assinado um termo de consentimento que as mulheres
concordar em participar do estudo receberá a caixa de papelão
correspondente ao seu grupo de randomização.
• Duas ampolas foram aplicadas por via intramuscular, com mais dois sendo
administrado 24 horas depois.
• Não houve interferência dos pesquisadores do estudo no manejo pré-parto ou
pós-parto de pacientes, ou na gestão neonatal.
• Pacientes em trabalho de parto prematuro foi submetida a tocólise com
nifedipina, em conformidade com a prática da rotina hospitalar, em uma
tentativa de adiar o parto e permitir que o curso completo de medicação a ser
administrada.
Randomização e acompanhamento
• Os dados sobre as gestantes e seus recém-nascidos foram coletados
prospectivamente em um formulário padronizado pelos pesquisadores e o
neonatologista, que acompanhou as crianças.
• Se o paciente desse a luz antes de receber a segunda dose da medicação,
ela foi analisada como parte do grupo a que ela tinha sido randomizados
(com intenção de tratar a análise).
• Se o paciente completou o esquema agendada, mas recebeu alta ainda
grávida e passou a dar a luz em outro hospital, ela foi considerada uma
perda pós-randomização de follow-up.
Desfechos avaliados
• Os desfechos primários foram a ocorrência de distúrbios respiratórios
neonatais: síndrome da angústia respiratória (RDS) ou taquipnéia transitória
do recém-nascido (TTN), definida pela presença de desconforto respiratório por
mais de duas horas após o nascimento e caracterizada por taquipnéia, gemido
expiratório, retração da parede torácica, queima das narinas, cianose e uma
crescente necessidade de oxigenoterapia.
• Para o diagnóstico diferencial entre RDS e TTN, critérios radiológicos utilizados
foram: na RDS, reticulogranular infiltrado difuso e TTN, espessamento do
pacote broncovasculares, hipertensão pulmonar e a presença de líquido nas
fissuras interlobares.
Desfechos avaliados
• Os desfechos secundários incluíram tipo de parto e resultados neonatais:
– a) idade gestacional ao nascimento, peso ao nascer, primeiro e quinto
minuto de escores de Apgar;
– b) A terapia com surfactante exógeno, suporte ventilatório; (duração,
presença e tipo: invasiva ou não invasiva) e admissão à UTI.;
– c) hipoglicemia neonatal, icterícia neonatal (presença de exigência e
fototerapia) persistência do canal arterial, sepse neonatal e morbidade
neonatal (qualquer uma das complicações respiratórias ou quaisquer outras
morbidades) e
– d) A duração da hospitalização e morte.
A análise estatística
• A análise estatística foi realizada utilizando o Epi Info versão 3.5.1
(Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, EUA), sob a
intenção de tratar.
• O estatístico e os investigadores foram mantidos cegos para os
grupos de tratamento até que as tabelas foram preparados e a
conclusão da análise.
• As características basais dos participantes em cada grupo foram
comparadas pelo teste t de Student para variáveis ​contínuas com
distribuição normal e U de Mann-Whitney para variáveis ​discretas e
ordinais ou aqueles com distribuição não-normal.
A análise estatística
• As variáveis ​categóricas foram comparadas pelo teste do quiquadrado de Pearson ou teste exato de Fisher, conforme
apropriado.
• P-valores para todos os testes foram bicaudais e o nível de
significância foi estabelecido em 5%.
• Os mesmos testes foram utilizados para determinar os efeitos da
corticoterapia sobre os resultados perinatais.
A análise estatística
• Para comparar respiratórias e outras complicações neonatais de acordo
com o fato de corticosteróide ou placebo foi usado, riscos relativos (RR)
foram calculadas como uma medida de risco relativo, juntamente com
os seus intervalos com 95% de confiança (IC 95%).
• Para determinar o risco destas complicações, quando ajustados para a
idade gestacional, uma análise estratificada (Mantel-Haenszel) foi
realizada. O número necessário para tratar (NNT) foi calculado com seu
IC 95% para os resultados em que o efeito benéfico do corticóide foi
mostrado.
Resultados
Resultados
Procedimentos para seleção e acompanhamento dos participantes. * Confirmado
somente após aleatorização.
Características das pacientes com 34-36 semanas de gravidez em risco
iminente de parto prematuro, de acordo com o tratamento pré-natal
com corticosteróides ou placebo
Sem diferenças significativas entre os grupos
Resultados
Resultados perinatais em recém-nascidos em 34-36 semanas de gravidez em risco iminente de parto
prematuro, de acordo com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo
Resultados
Complicações respiratórias em crianças nascidas de gestante com 3436 semanas em risco de parto prematuro iminente , com o tratamento pré-natal com
corticosteróides ou placebo.
Observamos não haver diferenças significativas entre os grupos
Resultados
A análise estratificada: risco de morbidade por doenças respiratórias em
função da idade gestacional e alocação em tratamento no pré-natal com
corticosteróides ou placebo
Observamos não haver diferenças significativas entre os grupos
Resultados
Outras complicações e resultados neonatais em recémnascidos com 34-36 semanas acordo com o tratamento prénatal com corticosteróides ou placebo
Observamos diferença significativa entre os grupos quanto a icterícia (jaundice) requerendo
fototerapia (foi menor no grupo do corticosteróide)
Discussão
O estudo demonstra que tratamento com corticosteróides no
pré-natal em mulheres entre 34-36 semanas de gestação com risco
iminente de parto prematuro é ineficaz na redução da ocorrência dos
distúrbios respiratórios nos recém nascidos e não exerce qualquer efeito
sobre a incidência de várias outras complicações na prematuridade
tardia, com exceção da icterícia neonatal com necessidade de
fototerapia. O estudo demonstra que crianças com prematuridade tardia
desenvolvem altas taxas de taquipnéia transitória (cerca de 23%) e
morbidades neonatais. 2-4
O tratamento pré-natal com corticosteróides tem sido usados para
acelerar a maturação pulmonar há mais de três décadas, e sua eficácia e
segurança é bem estabelecida para gestações com até 34 semanas.
14-17
A
eventual extensão dos benefícios dos corticosteróides após esta idade
gestacional, no entanto, só recentemente tem sido mais amplamente
considerada. 11-13
COMPARAÇÃO COM OUTROS ESTUDOS
Em duas metanálises publicadas, sub-grupos de idade
gestacional mostrou evidência insuficiente, tanto para recomendar
ou não o uso de corticosteróide após 34 semanas de gestação.
14,15
Embora alguns estudos têm sugerido uma redução no risco de
doenças respiratórias, mas tanto o número de crianças desta idade
gestacional quanto o número de eventos respiratórios foram
baixos. Em contraste, uma outra metanálise publicada em 1995
mostrou que seriam necessárias tratar 94 grávidas, para prevenir
um caso de Síndrome do Desconforto Respiratório
O estudo ASTECS avaliou a eficácia da corticoterapia no pré-natal
em 998 pacientes de termo, que foram candidatas a cesárea eletiva,
relatando uma redução significativa de cerca de 54% nas internações em UTI
por problemas respiratórios. No entanto, esse estudo tinha várias limitações
metodológicas: não era cego e não houve um grupo placebo.
21
Além disso,
apesar de uma redução na taxa de internação na UTI neonatal, eles não
encontraram nenhuma redução nas medidas objetivas de morbidade
respiratória e, mais importante, a sua população de mulheres com cesárea
eletiva antes de 40 semanas é diferente das mulheres em nosso estudo.
Nesse estudo, os pacientes em trabalho de parto e aquelas com
síndromes hipertensivas foram excluídos e não havia nenhuma menção do
estado das membranas amnióticas, enquanto que no presente estudo as
doenças mais comuns encontradas foram parto prematuro tardio, ruptura
prematura de membranas e síndromes hipertensivas.
Uma revisão sistemática sobre o uso de corticosteróide nas
gestações a termo sugere que mais estudos são necessários para investigar
seu efeito sobre os resultados neonatais
21
e demonstrou que não são
medidas mais seguras e eficazes de prevenir doenças respiratórias do que
evitar cesarianas desnecessárias ou atrasar cesáreas eletivas, quando
indicada, após 39 semanas de gestação .23,24
A administração no pré natal de corticosteróide acelera o efeito dos
corticosteróides endógenos, e induz a produção de todos os componentes
conhecidos do sistema surfactante
13,25..
A Síndrome do Desconforto
Respiratório é caracterizada por uma deficiência qualitativa e quantitativa dos
surfactantes pulmonares, os recém
nascidos antes das 34 semanas de
gestação, nos quais a incidência da síndrome é maior, são amplamente
beneficiados pela administração de corticosteróide.
14,15
No entanto, essa
síndrome é muito menos frequente em lactentes prematuros tardios, sendo
quem a principal desordem respiratória é a taquipnéia transitória.
Essa desordem se desenvolve a partir de um atraso na absorção do
líquido pulmonar ou na desobstrução inadequada das vias aéreas superiores,
resultando em mais líquido nos pulmões e redução da complacência
pulmonar, levando ao aparecimento dos sintomas.25 O corticosteróide no prénatal poderia facilitar depuração do líquido pulmonar fetal através da ativação
do canais de sódio epiteliais e aumento do transporte desses íons, 20 26 sendo
que este mecanismo não foi confirmado por outros estudos.
Outro dado que merece debate diz respeito a redução do risco de
icterícia neonatal com necessidade de fototerapia, sendo o único efeito
benéfico do corticóide encontrado no presente estudo.
Outros ensaios clínicos já demonstraram o efeito em prematuros
nascidos antes das 34 semanas de gestação
28
seja possível devido a
aceleração da maturação do fígado após a corticoterapia. No entanto, os
reais mecanismos por trás desse efeito e sua implicação na redução da
morbidade neonatal nos prematuros tardios devem ser esclarecidas.
Limitações do estudo
No presente estudo, 43 (13,4%) gestantes tiveram alta após a
randomização e passou a dar à luz em outro hospital, ocorrendo perda do
acompanhamento.
No entanto, a maioria destas mulheres tiveram alta hospitalar após 35
semanas de gravidez e algumas podem ter chegado a termo, portanto, é
improvável que as taxas significativas de doenças respiratórias ou outras
morbidades
neonatais
tenham
sido
afetadas
pela
administração
de
corticosteróides. Acreditamos que essas perdas, ainda que uma limitação do
estudo, não teve efeito sobre as suas conclusões.
É possível argumentar que alimentar um estudo para detectar uma
redução de 50%, sempre corremos o risco de perder reduções menores mas
clinicamente significativa no resultado primário. No entanto, não acreditamos
que isso tenha ocorrido porque as taxas de morbidade respiratória,
principalmente taquipnéia transitória, foram semelhantes entre os grupos.
Enfim, o verdadeiro impacto dos esteróides sobre as taxas de
Síndrome do Desconforto Respiratório ainda deverá ser estabelecida uma
vez que estes efeitos são bastante baixos.
Conclusão
Conclusão
• Apesar de uma baixa mortalidade, prematuros tardios apresentam uma
morbidade significativa
• Este estudo sugere que a corticoterapia antenatal não resulta na redução
da incidência de morbidades respiratórias, não sendo recomendado o seu
uso em gestações de prematuro tardios
• Corticoterapia após 34 semanas diminui a necessidade de fototerapia em
casos de icterícia neonatal
– Possivelmente a corticoterapia promove uma aceleração da maturação
hepática
Conclusão
• Propõe - se uma mudança de paradigma na interrupção de
gestações com 34 semanas
– A chave para a prevenção de morbidades relacionadas a
prematuridade, seria a maior permanência do bebê no útero,
desde que as condições maternas e fetais permitam
• Diante disso, propõe – se uma conduta expectante
• Recomenda – se a realização de mais estudos, afim de se evitar
conclusões apressadas.
Em 2013 ocorrerá a análise final do ensaio clínico do National Institute
of Child Health and Human Development (NICHD), envolvendo
2800 mulheres no ensaio ALPS (antenatal late preterm esteroids)
O QUE JÁ E CONHECIDO SOBRE ESTE
TEMA:
O QUE O PRESENTE ESTUDO
ADICIONA:
A incidência de distúrbios respiratórios (síndrome de angústia
respiratória e taquipnéia transitória do recém-nascido) não é afetada
pelo uso de duas doses de betametasona após 34ª semana de gestação
O uso da betametasona após a 34ª semana de gestação reduziu o risco
de icterícia requerendo fototerapia, possivelmente devido a aceleração
da maturação hepática
Referências (em forma de links)
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Consultem o artigo integral
• Effectiveness of antenatal corticosteroids in
reducing respiratory disorders in late preterm
infants: randomised clinical trial.
Porto AM, Coutinho IC, Correia JB, Amorim
MM.
BMJ. 2011 Apr 12;342:d1696. doi:
10.1136/bmj.d1696.
Free PMC Article
• Related citations
Consultem também:
Cesária eletiva e morbidade
respiratória (Tema discutido no 34o
Congresso Brasileiro de Pediatria,
8-12 de outubro/2009, Brasília)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Impacto da cesárea nos recémnascidos
Autor(es): Ligia Rugolo (SP). Realizado
por Paulo R. Margotto
Ddo Rodrigo
Ddo Júlio
Ddo Alexandre
Dra. Sérgio
OBRIGADO!
ESCS!