UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808 Monografia Correlação Clínico-RadiológicoPatológica das Vasculites ANCAAssociadas com Envolvimento Pulmonar Camila Tavares Joau e Silva Salvador (Bahia) Junho, 2012 Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Universitária de Saúde, SIBI - UFBA. S586 Silva, Camila Tavares Joau e Correlação clínico-radiológico-patológica das vasculites ANCA-associadas com envolvimento pulmonar / Camila Tavares Joau e Silva. – Salvador, 2012. 90 f. Orientador: Prof. Dr. Jorge Luiz Pereira e Silva Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia, 2012. 1. Medicina. 2. Vasculites. 3. Saúde. I. Silva, Jorge Luiz Pereira e. II. Universidade Federal da Bahia. III. Título. CDU 616 UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808 Monografia Correlação Clínico-RadiológicoPatológica das Vasculites ANCAAssociadas com Envolvimento Pulmonar Camila Tavares Joau e Silva Professor-orientador: Jorge Luiz Pereira e Silva Monografia de conclusão do componente curricular MED-B60, do currículo médico da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA), apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina da FMB-UFBA. Salvador (Bahia), 2012 iii Monografia: Correlação Clínico-Radiológico-Patológica das Vasculites ANCA-Associadas com Envolvimento Pulmonar. Camila Tavares Joau e Silva Professor-orientador: Jorge Luiz Pereira e Silva COMISSÃO EXAMINADORA Membros Titulares: • Jorge Luiz Pereira e Silva (Presidente), Professor Associado do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, FMB-UFBA. • César Augusto de Araújo Neto, Professor Assistente do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, FMB-UFBA. • Antônio Raimundo Pinto de Almeida, Professor Associado do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, FMB-UFBA Salvador (Bahia), 2012 iv Dedico este trabalho aos meus pais: à minha querida mãe, Isabella Amaral Tavares Joau e Silva, médica competente e inspiradora, mãe amorosa e grande incentivadora de sua filha; e ao meu querido pai, Sérgio Augusto Pereira Joau e Silva, meu maior exemplo de ser humano e verdadeiro orientador para a vida. À minha família, avós, tios, primos e, em especial, à minha irmã Giulia e a Marcelio, a minha gratidão e o meu reconhecimento por todo o apoio e carinho. AGRADECIMENTOS À Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), professores e funcionários da Universidade Federal da Bahia (UFBA), com especial destaque para a Professora Dra. Lorene Louise Silva Pinto, Diretora da FMB, bem como a todos aqueles que direta ou indiretamente contribuíram para a realização desta obra, o meu muito obrigado pelos ensinamentos e orientações. Ao estimado Professor Dr. José Tavares-Neto, Coordenador do Núcleo de Formação Científica da FMB-UFBA, pela criteriosa orientação e irrestrito apoio. Ao querido Professor Dr. Jorge Luiz Pereira e Silva da FMB-UFBA, estimado amigo, orientador e grande incentivador, pelo estímulo, partilha de saber e apoio dados na elaboração deste meu trabalho. Aos estimados Professores Doutores César Augusto de Araújo Neto e Antônio Raimundo Pinto de Almeida, Professores do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, FMB-UFBA, pela anuência e honrosa participação na banca examinadora deste trabalho. Aos funcionários da FMB-UFBA por seus préstimos, em especial ao senhor Antônio Damasceno e ao dedicado pessoal da Biblioteca, em especial à senhora Rita, pelo apoio constante. Aos colegas e amigos de turma do curso de Medicina da UFBA pelas demonstrações de apreço, amizade e consideração, bem como pelo rico aprendizado, fruto da sadia convivência ao longo de todo o curso. Aos meus pais, companheiros e fiéis revisores desta obra, pela paciência e pelo apoio incondicional e incentivo. Finalmente, ao Deus da minha fé que guarda os meus dias e ilumina os meus caminhos. A todos, o meu muito obrigado! RESUMO Esta monografia aborda a correlação clínico-radiológico-patológica das vasculites ANCA-associadas (VAA) com envolvimento pulmonar. O objetivo do trabalho é, a partir do estudo das vasculites sistêmicas e das VAA com envolvimento pulmonar, verificar a importância da abordagem integrada clínicoradiológico-patológica no diagnóstico e tratamentos dessas doenças. A metodologia adotada comportou uma pesquisa bibliográfica, documental e exploratória, predominantemente fundamentada em livros e periódicos, visando a obter o adequado embasamento teórico para o estudo em tela. Mediante a apresentação de casos ilustrativos bem-documentados, este estudo discorre sobre as vasculites sistêmicas e suas características clínicas; descreve os fundamentos da classificação atual e dos critérios diagnósticos das vasculites sistêmicas; e apresenta os aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos das VAA, com especial atenção ao acometimento pulmonar. Os principais tópicos são: definição e classificação das vasculites sistêmicas e a sua perspectiva histórica; vasculites dos grandes, médios e pequenos vasos; e a epidemiologia, etiologia e patogênese, manifestações clínicas, características histopatológicas e radiológicas, diagnóstico, prognóstico e o tratamento das VAA. A conclusão demonstra a importância da combinação dos aspectos clínicos, radiológicos, laboratoriais e histopatológicos particulares de cada doença para o correto diagnóstico das vasculites, em especial das ANCAassociadas com envolvimento pulmonar, o que confirma a hipótese da autora da imprescindibilidade dessa abordagem integrada, não apenas para o adequado diagnóstico, mas também para o eficaz tratamento dessas doenças. Como corolário dessa conclusão, afirma, ainda, que as VAA estudadas, embora guardem entre si algumas características comuns, podem ser diferenciadas com base na correlação multidisciplinar. Palavras chave: Vasculites. Vasculites sistêmicas. Vasculites ANCA- associadas. Síndrome de Churg-Strauss. Poliangiite granulomatosa (Wegener). Poliangiite microscópica. ABSTRACT This monograph addresses the clinical-radiologic-pathologic ANCA-associated vasculitis (AAV) with pulmonary involvement. This work is based on the study of systemic vasculitis and AAV with pulmonary involvement. It verifies the importance of an integrated clinical-radiologic-pathologic correlation in diagnosis and treatment of these diseases. The methodology involved a literature review, documentary and exploratory, predominantly based on books and periodicals in order to achieve adequate theoretical basis for this study. Upon the presentation of well-documented illustrative cases, this study discusses the systemic vasculitis and their clinical characteristics, describes the principles of the current classification and diagnostic criteria of systemic vasculitis, and presents the clinical, radiological and pathological findings of the AAV, particularly with pulmonary involvement. The main topics are: definition and classification of systemic vasculitis and its historical perspective; vasculitis of large, medium and small vessels, and the epidemiology, etiology and pathogenesis, clinical manifestations, histopathological and radiological features, diagnosis, prognosis and treatment of AAV. The conclusion demonstrates the importance of the combination of clinical, radiological, laboratory and histopathology individual features of each disease for the diagnosis of vasculitis, particularly the ANCA-associated with pulmonary involvement, which confirms the author’s hypothesis about the indispensability of this integrated approach, not only suitable for diagnosis, but also for the effective treatment of these diseases. As a corollary of this conclusion, this work also states that the AAV, although keep common characteristics, can be differentiated based on a multidisciplinary correlation. Keywords: Vasculitis. Systemic vasculitis. ANCA-associated vasculitis. ChurgStrauss syndrome. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener). Microscopic polyangiitis. LISTA DE ILUSTRAÇÕES QUADRO 1 Classificação das Vasculites .......................................................... 15 FIGURA 1 ANCA-C por imunofluorescência indireta ..................................... 27 FIGURA 2 ANCA-P por imunofluorescência indireta ..................................... 28 TABELA 1 Tipos de ANCA associados com as Vasculites Primárias de Pequenos Vasos .............................................................................. 29 TABELA 2 Manifestações Clínicas da SCS ...................................................... 35 FIGURA 3 Imagem de biópsia (pneumonia eosinofílica e granuloma extravascular) ................................................................................... 38 FIGURA 4 Imagem de biópsia (capilarite necrosante) ................................... 39 FIGURA 5 Radiografia torácica de paciente com SCS ................................... 40 FIGURA 6 Tomografia computadorizada de tórax de paciente com SCS .... 41 FIGURA 7 Tomografia computadorizada de tórax de paciente com SCS .... 41 FIGURA 8 Tomografia computadorizada de tórax de paciente com SCS .... 42 QUADRO 2 Critérios do ACR de 1990 para a Classificação de SCS ............... 43 QUADRO 3 Five-Factor Score (FFS) – Escore de Cinco Fatores .................... 47 TABELA 3 Principais Manifestações da PAG .................................................. 52 FIGURA 9 Radiografia torácica de paciente com hemorragia alveolar secundária a PAG ............................................................................ 53 FIGURA 10 Capilarite e hemorragia pulmonar em PAG ................................... 54 FIGURA 11 Nariz em sela em paciente com poliangiite granulomatosa ........ 55 FIGURA 12 Fotomicrografia de biópsia renal (GNRP) de paciente com PAG 56 FIGURA 13 Imagem de biópsia (arterite granulomatosa e venulite) em PAG 57 FIGURA 14 Imagem de biópsia (microabscesso e granuloma necrosante) em PAG ................................................................................................... 58 FIGURA 15 Exemplos de manifestações radiológicas da PAG ....................... 59 QUADRO 4 Critérios do ACR de 1990 para a classificação da PAG ............... 60 FIGURA 16 Características histológicas da PAG ............................................. 62 TABELA 4 Manifestações clínicas da PAM ...................................................... 66 FIGURA 17 Imagem de biópsia de tecido renal (glomerulonefrite necrosante segmentar) em PAM ......................................................................... 67 FIGURA 18 Imagem de biópsia pulmonar (hemorragia alveolar e capilarite neutrofílica) em PAM ....................................................................... 68 FIGURA 19 Radiografia torácica de paciente com PAM .................................. 68 FIGURA 20 Tomografia computadorizada de tórax de paciente com PAM ... 69 QUADRO 5 Quadro comparativo entre as VAA com envolvimento pulmonar 71 TABELA 5 Avaliação da gravidade das vasculites e tratamento ................... 72 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ACG - Arterite de Células Gigantes ACR - American College of Rheumatology ALC - Angiite Leucocitoclástica Cutânea ANCA - Anticorpo Anticitoplasma de Neutrófilos Anti-MBG - Anticorpo Anti-Membrana Basal Glomerular ASN - Sociedade Americana de Nefrologia AT - Arterite de Takayasu CCH - Consenso de Chapel Hill CG - Catepsina G DK - Doença de Kawasaki ELISA - Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay EULAR - Liga Européia contra o Reumatismo EUVAS - European Vasculitis Study Group FR - Fator Reumatóide FFS - Five-Factor Score FMB - Faculdade de Medicina da Bahia GN - Glomerulonefrite GNRP - Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva HAD - Hemorragia Alveolar Difusa HAS - Hipertensão Arterial Sistêmica H&E - Hematoxilina e Eosina HLA - Human Leucocyte Antigen HLE - Elastase IFI - Imunofluorescência Indireta IgA - Imunoglobulina A IgE - Imunoglobulina E IgG - Imunoglobulina G IgM - Imunoglobulina M LBA - Lavado Broncoalveolar LF - Lactoferrina MPO - Mieloperoxidase PAG - Poliangiite Granulomatosa PAM - Poliangiite Microscópica PAN - Poliarterite Nodosa PAS - Periodic acid-Schiff (do inglês) PCR - Proteína C Reativa PHS - Púrpura de Henoch-Schönlein PR3 - Proteinase 3 SCS - Síndrome de Churg-Strauss SHE - Síndrome Hipereosinofílica TC - Tomografia Computadorizada TCAR - Tomografia Computadorizada de Alta Resolução UFBA - Universidade Federal da Bahia VAA - Vasculites ANCA-associadas VAS - Vias Aéreas Superiores VC - Vasculite Crioglobulinêmica VHS - Velocidade de Hemossedimentação 1 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO .............................................................................................. 03 2 AS VASCULITES SISTÊMICAS ................................................................... 05 2.1 VASCULITES SISTÊMICAS: DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO ................... 05 2.2 VASCULITES SISTÊMICAS: PERSPECTIVA HISTÓRICA DAS CLASSIFICAÇÕES ................................................................................................... 07 2.2.1 Vasculites dos Grandes Vasos .................................................................. 09 2.2.1.1 Arterite de Células Gigantes (Arterite Temporal)........................................... 09 2.2.1.2 Arterite de Takayasu ..................................................................................... 10 2.2.2 Vasculites de Vasos de Médio Porte ......................................................... 11 2.2.2.1 Poliarterite Nodosa ........................................................................................ 11 2.2.2.2 Doença de Kawasaki ..................................................................................... 12 2.2.3 Vasculites de Pequenos Vasos .................................................................. 13 2.2.3.1 Púrpura de Henock-Schönlein....................................................................... 14 2.2.3.2 Vasculite Crioglobulinêmica .......................................................................... 15 2.2.3.3 Síndrome do Anticorpo anti-Membrana Basal Glomerular ........................... 16 2.2.3.4 Vasculites ANCA-Associadas........................................................................ 17 3 VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS ............................................................... 20 3.1 SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS ................................................................. 20 3.1.1 Epidemiologia ................................................................................................. 21 3.1.2 Etiologia e Patogênese.. ................................................................................ 22 3.1.3 Manifestações Clínicas .................................................................................. 24 3.1.4 Achados Histopatológicos ............................................................................ 28 3.1.5 Apresentação Radiológica.. .......................................................................... 30 3.1.6 Diagnóstico. .................................................................................................... 33 3.1.7 Prognóstico.. .................................................................................................. 36 3.2 POLIANGIITE GRANULOMATOSA............... ................................................... 38 3.2.1 Substituição do Epônimo .............................................................................. 39 3.2.2 Epidemiologia.. ............................................................................................... 39 3.2.3 Etiologia e Patogênese .................................................................................. 41 3.2.4 Manifestações Clínicas .................................................................................. 41 22 3.2.5 Achados Histopatológicos.. .......................................................................... 47 3.2.6 Apresentação Radiológica. ........................................................................... 48 3.2.7 Diagnóstico.. ................................................................................................... 50 3.2.8 Prognóstico.. .................................................................................................. 53 3.3 POLIANGIITE MICROSCÓPICA ....................................................................... 54 3.3.1 Epidemiologia ................................................................................................. 54 3.3.2 Etiologia e Patogênese.. ................................................................................ 55 3.3.3 Manifestações Clínicas .................................................................................. 55 3.3.4 Achados Histopatológicos ............................................................................ 56 3.3.5 Apresentação Radiológica.. .......................................................................... 58 3.3.6 Diagnóstico. .................................................................................................... 59 3.3.7 Prognóstico.. .................................................................................................. 61 3.4 TRATAMENTO DAS VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS ............................... 62 4 CONCLUSÃO ................................................................................................... 65 REFERÊNCIAS................................................................................................. 67 3 1 INTRODUÇÃO “As vasculites pulmonares primárias são doenças raras e seus diagnósticos estão entre os mais desafiadores da medicina, por serem os sinais e sintomas inespecíficos e comuns a diversas outras doenças, (...); o diagnóstico das vasculites depende, sobretudo, do reconhecimento de combinações de características clínicas, radiológicas, laboratoriais e histopatológicas particulares” (tradução livre). Doutora Eva Castañer, Membro do Serviço de Radiologia do Hospital del Parc Taulí de Sabadell, Espanha (CASTAÑER, 2010). O termo vasculite compreende uma série de condições clínicas heterogêneas, caracterizadas por um processo inflamatório destrutivo acometendo a parede dos vasos sanguíneos. Diferentes tipos de vasos em diversos órgãos podem estar envolvidos, podendo afetar artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias, isto é, vasos de grande, médio e pequeno calibres. Dessa forma, costumam apresentar-se com manifestações clínicas variadas, com sinais e sintomas determinados pelo tipo, tamanho e localização dos vasos acometidos. As vasculites podem ser secundárias a condições subjacentes, como infecções, drogas, distúrbios de hipersensibilidade, doenças do tecido conjuntivo e doenças neoplásicas, sendo a inflamação vascular, nestes casos, uma manifestação da doença de base. Nas situações em que a vasculite é o processo primário, são denominadas de vasculites primárias. Estas são doenças sistêmicas raras e de etiologia desconhecida, sendo classificadas de acordo com o calibre dos vasos predominantemente acometidos. As vasculites paucimunes ANCA-associadas1 são classificadas como vasculites de pequenos vasos e caracterizadas por inflamação necrosante afetando principalmente capilares, vênulas, arteríolas e pequenas artérias. No cenário das vasculites sistêmicas, o envolvimento pulmonar é mais freqüente nesse subgrupo, foco principal desse estudo. Além da baixa prevalência, seu diagnóstico representa um grande desafio devido à baixa especificidade dos sinais e sintomas, por vezes sobrepostos e facilmente confundidos com os de outras condições. Dessa forma, o diagnóstico das vasculites baseia-se na 1 Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, ou ANCA, são imunoglobulinas dirigidas contra enzimas constituintes dos grânulos citoplasmáticos de neutrófilos. Sua presença está associada a determinado grupo de vasculites (mais informações a respeito serão detalhadas ao longo do trabalho). 4 correlação entre os achados clínicos, radiológicos, laboratoriais e histopatológicos peculiares a cada uma dessas entidades, que requer um alto índice de suspeição diagnóstica. O presente trabalho foi elaborado por meio de uma pesquisa bibliográfica e exploratória, predominantemente fundamentada em livros e periódicos, com base na seguinte premissa: o diagnóstico específico das vasculites ANCA-associadas (VAA) depende fundamentalmente de um alto índice de suspeição diagnóstica fundamentado na correlação clínicoradiológico-patológica, complementada por exames laboratoriais específicos. Mediante a apresentação de casos ilustrativos bem-documentados, este estudo aborda o tema vasculites ANCA-associadas com envolvimento pulmonar, considerando os aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos destas doenças; bem como discorre sobre as vasculites sistêmicas e suas características clínicas; descreve os fundamentos da classificação atual e dos critérios diagnósticos das vasculites sistêmicas; apresenta os aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos das VAA, com especial atenção ao acometimento pulmonar; e advoga a importância da correlação clínicoradiológico-patológica para o diagnóstico específico das VAA com envolvimento pulmonar. Embora haja outros tipos de vasculites de pequenos vasos com acometimento pulmonar, no presente trabalho serão abordadas apenas as vasculites ANCA-associadas: síndrome de Churg-Strauss (SCS), poliangiite granulomatosa (PAG) e poliangiite microscópica (PAM). No desenvolvimento desta monografia, o primeiro capítulo após a introdução é dedicado ao estudo das vasculites sistêmicas (definição e classificação). A seguir, no Capítulo 3, são apresentadas as VAA, com destaque para a epidemiologia, etiologia e patogênese, manifestações clínicas, características histopatológicas e radiológicas, diagnóstico, prognóstico e tratamento das mesmas. Finalmente, são apresentadas conclusões que permitirão ao leitor perceber como a abordagem integrada clínico-radiológicopatológica ao paciente com vasculite, em especial as ANCA-associadas com envolvimento pulmonar, é de fundamental importância para o seu adequado diagnóstico e, dessa forma, entender a sua imprescindibilidade no tratamento dessas doenças. 5 2 AS VASCULITES SISTÊMICAS 2.1 VASCULITES SISTÊMICAS: DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO As vasculites sistêmicas compreendem um grupo de doenças caracterizadas por um processo inflamatório que acomete vasos sanguíneos, acompanhado de destruição das paredes vasculares e necrose tecidual (ARAS, 2011). O termo vasculite compreende diversas entidades nosológicas (QUADRO 1), que podem ser secundárias a condições subjacentes - como infecções, uso de drogas, distúrbios de hipersensibilidade, doenças do tecido conjuntivo e enfermidades neoplásicas (BARBAS, 2005) - sendo a inflamação vascular, a manifestação preponderante da doença de base. Nas situações em que a vasculite é o processo fundamental, elas são denominadas vasculites primárias. CLASSIFICAÇÃO DAS VASCULITES VASCULITES IDIOPÁTICAS PRIMÁRIAS Grandes vasos: Arterite de células gigantes Arterite de Takayasu Médios vasos: Poliarterite nodosa Doença de Kawasaki Pequenos vasos: Síndrome de Churg-Strauss Poliangiite granulomatosa Poliangiite microscópica VASCULITES PRIMÁRIAS MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS Púrpura de Henoch-Schönlein Vasculite Crioglobulinêmica Síndrome de Goodpasture VASCULITES SECUNDÁRIAS Doenças autoimunes: Lúpus eritematoso sistêmico Artrite reumatóide Polimiosite, dermatomiosite Esclerose sistêmica progressiva 6 Síndrome de anticorpos antifosfolípidas Doença inflamatória intestinal Reação medicamentosa Síndromes paraneoplásicas Infecções Quadro 1 – Classificação das Vasculites Fonte: Castañer, 2010. As vasculites primárias, por sua vez, são doenças sistêmicas raras e de etiologia desconhecida. Diferentes tipos de vasos em diversos órgãos são envolvidos, podendo afetar artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias, cuja distribuição preponderante constitui a base da classificação das vasculites de grande, médio e pequeno calibre (WIIK, 2003). As manifestações clínicas são variadas, com sinais e sintomas determinados pelo tipo, tamanho e localização dos vasos acometidos. As apresentações clínicas normalmente incluem sinais e sintomas constitucionais - como febre, mialgia, artralgia, mal-estar geral acompanhadas de manifestações locais de isquemia ou sangramento, bem como de sintomas sistêmicos que refletem o comprometimento vascular. A classificação das vasculites sistêmicas mais amplamente utilizada diz respeito ao calibre dos vasos afetados. Os grandes vasos geralmente denotam a artéria aorta e seus principais ramos, sendo as principais vasculites deste grupo a arterite de células gigantes (ACG) e arterite de Takayasu (AT). Os vasos de médio calibre dizem respeito às artérias viscerais (por exemplo: artérias renais, hepáticas, mesentéricas e coronárias), estando compreendidas neste grupo, dentre outras, a poliarterite nodosa (PAN) e a doença de Kawasaki (DK). E, por fim, os pequenos vasos, incluindo pequenas artérias, arteríolas, vênulas e capilares. Integram este último grupo as vasculites mediadas por imunocomplexos – púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) e a vasculite crioglobulinêmica (VC) –, a angiite leucocitoclástica cutânea (ALC), as associadas ao anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) e as chamadas vasculites paucimunes ou ANCA-associadas – síndrome de ChurgStrauss (SCS), poliangiite granulomatosa (PAG) e poliangiite microscópica (PAM). 7 2.2 VASCULITES SISTÊMICAS: PERSPECTIVA HISTÓRICA DAS CLASSIFICAÇÕES Desde as primeiras descrições da poliarterite nodosa, por Kussmaul e Maier em 1866 (KUSSMAUL e MAIER, 1866), muitos buscaram desenvolver uma nomenclatura unificada e um sistema de classificação para as vasculites sistêmicas. No entanto, as definições e classificações propostas são ainda objeto de controvérsia. Estudos epidemiológicos e um maior entendimento acerca das características clínicas, do prognóstico e da resposta terapêutica destas doenças ficavam, por conseguinte, comprometidos, em face da dificuldade em se realizar estudos científicos frente à ausência de uma forma padronizada para classificá-las (KALLENBERG, 2008). A classificação empregada inicialmente considerava o tamanho dos vasos acometidos e achados histopatológicos na biópsia da lesão vascular (BRUCE e BELL, 1997). Era, todavia, bastante abrangente, por vezes admitindo dúvidas quanto ao diagnóstico específico, não sendo incomum que diferentes nomes fossem usados para se referir a uma mesma doença (JENNETTE e FALK, 1994). Fazia-se necessária, portanto, uma classificação mais uniforme e eficaz, que definisse critérios apropriados a serem preenchidos para o estabelecimento do diagnóstico adequado da doença. Dois principais sistemas de classificação foram então propostos – os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology, ACR) de 1990 e o Consenso de Chapel Hill (CCH) de 1994 –, permanecendo amplamente utilizados por muito tempo (LIU, 2008). Os critérios do ACR de 1990 surgiram a partir da análise de um vasto número de casos de vasculites, baseada em características clínicas e exames complementares (BRUCE e BELL, 1997). Foram concebidos notadamente com o intuito de apresentar uma abordagem diagnóstica padronizada e eficaz que permitisse a realização de estudos epidemiológicos (HUNDER, 1990). Apesar de oferecer grande valor discriminatório entre uma síndrome vasculítica e outra, não se adequava, porém, para distinguir vasculite de outras doenças. Além disso, deixava de incluir algumas doenças, como a poliangiite microscópica, tampouco considerava os anticorpos anticitoplasma neutrófilos (ANCA) nos critérios de classificação (LANE, 2002). de 8 O Consenso de Chapel Hill (CCH) para a Nomenclatura das Vasculites Sistêmicas, realizada na cidade americana de Chapel Hill, no estado da Carolina do Norte (EUA), em 1992 e publicada em 1994, contou com a participação de um grupo seleto de clínicos e patologistas de seis países e de diversas especialidades, tais como reumatologistas, nefrologistas e imunologistas, com vasta experiência no diagnóstico de vasculites (JENNETTE e FALK, 1994). O documento que resultou desse encontro multidisciplinar tinha por objetivo determinar um sistema unificado de nomenclatura aliado a conceitos relacionados aos principais tipos de vasculites (JENNETTE e FALK, 1994). Como principal limitação, não estabelecia critérios diagnósticos, fato que restringia o seu uso na prática clínica (KALLENBERG, 2008). Outro avanço apresentado pelo Consenso de Chapel Hill foi o reconhecimento da importância do ANCA para o diagnóstico das chamadas vasculites paucimunes (WATTS, 2007), ou vasculites ANCA-associadas (VAA), o principal escopo deste trabalho, que serão pormenorizadas no próximo capítulo. Posteriormente, a Nova Classificação Européia, atualmente utilizada, surgiu sob a forma de algoritmo para o diagnóstico específico das vasculites sistêmicas. Esta combinava os critérios do ACR, os conceitos do Consenso de Chapel Hill e os critérios de Lanham2 para a síndrome de Churg-Strauss (WATTS, 2007). Este algoritmo trouxe vantagens, destacando sua classificação clínica simplificada para as VAA e para a poliarterite nodosa (PAN)3 (KALLENBERG, 2008), facilitando assim a realização de estudos epidemiológicos e comparativos, e sua aplicação clínica (LIU, 2008). De acordo com Liu et al, com o algoritmo de Watts, reduzir-se-ia o número de casos que permaneceriam sem classificação definida, bem como a ocorrência de sobreposição de diagnósticos. 2 Critérios de Lanham: critérios clínicos publicados em 1984 por Lanham et at para o diagnóstico clínico da síndrome de Churg-Strauss. Os pacientes analisados em seu estudo possuíam o diagnóstico de SCS, porém não era possível classificá-los segundo os critérios da ACR nem pelos critérios do CCH (LANHAM, 1984; REID, 1998). Mais informações sobre os critérios retro mencionados constam do subitem 3.1 - Síndrome de Churg-Strauss, deste trabalho. 3 Poliarterite nodosa (PAN): esta foi incluída no algoritmo de Watts devido a ocorrência de sobreposição de diagnósticos. Pacientes classificados como PAN, de acordo com os critérios do ACR, eram considerados como portadores de poliangiite microscópica, segundo os conceitos do CCH. 9 A seguir, são apresentadas considerações sobre cada grupo das vasculites de grandes, médios e de pequenos vasos. 2.2.1 Vasculites dos Grandes Vasos As grandes artérias elásticas, a saber, a aorta e seus grandes ramos, contribuem para estabilizar o fluxo sanguíneo, tornando-o mais uniforme e, assim, contribuindo para manter a pressão arterial e a perfusão tecidual. Estas artérias são as principais acometidas nas vasculites que compõem este grupo. As principais vasculites dos vasos de grande calibre - a arterite de células gigantes e a arterite de Takayasu - são caracterizadas pela presença de inflamação granulomatosa com células gigantes acometendo a aorta e seus ramos principais. 2.2.1.1 Arterite de Células Gigantes (Arterite Temporal) A arterite de células gigantes (ACG), também conhecida como arterite temporal, é uma vasculite sistêmica que acomete artérias de médio a grande calibres, na presença de inflamação granulomatosa nas paredes vasculares (WANG, 2008). Com incidência de 200casos/1.000.000/ano, é considerada a vasculite primária mais comum (SAVAGE, 2000). Sua ocorrência está relacionada à idade, sendo rara em indivíduos com menos de 50 anos, e predomina no gênero feminino e na raça branca, especialmente na Escandinávia e populações norte-americanas (SMITH, FIDLER e PINALS, 1983). Além da artéria temporal, outras são frequentemente acometidas, como as ciliares, a oftálmica e a artéria central da retina. O aparecimento de cefaléia é o sintoma mais frequente desta condição e possui caráter variável, constante ou intermitente, lancinante ou pulsátil. Também são comuns sintomas constitucionais - febre, perda ponderal, fadiga, sudorese noturna e anorexia - além de claudicação da mandíbula, disfunção da língua e otalgia (CALAMIA, 1980). Perda visual permanente, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e aneurismas de aorta torácica e abdominal são complicações temidas da ACG. 10 Possui importante associação com a polimialgia reumática, síndrome clínica caracterizada por dor e rigidez no pescoço e nas cinturas escapular e pélvica, estando presente em 50% dos pacientes com ACG e, portanto, contribuindo para o diagnóstico (EVANS, 2000). O diagnóstico é confirmado por meio de biópsia da artéria temporal, demonstrando vasculite com infiltrado predominantemente mononuclear ou granulomas, geralmente com células gigantes multinucleadas. O tratamento é realizado com corticosteróides em altas doses, devendo ser iniciado no momento do diagnóstico (CALVO-ROMERO, 2003). 2.2.1.2 Arterite de Takayasu Doença sem pulso, tromboaortopatia oclusiva ou síndrome de Martorell, como também é conhecida a arterite de Takayasu (AT), é uma arterite inflamatória crônica que afeta os grandes vasos, com particular predominância a aorta e seus principais ramos. A inflamação dos vasos acometidos leva ao espessamento da parede, possibilitando o aparecimento de estenoses, obstruções e a formação de trombos (JOHNSTON, LOCK e GOMPELS, 2002). É uma doença rara, afetando mais frequentemente mulheres jovens. Possui distribuição mundial, porém predomina no Japão, sudeste asiático, Índia e México (LANDE, 1976). A apresentação clínica é variável, com sintomas que refletem o comprometimento da perfusão orgânica secundária às estenoses e formações trombóticas. Alguns achados, observados com maior freqüência, são: pulsos com amplitude diminuída ou impalpáveis, claudicação de membros inferiores e sopros arteriais. Manifestações não específicas também são comuns e incluem febre, sudorese noturna, perda ponderal, artralgia, mialgia e anemia moderada (HALL, 1985). Hipertensão arterial sistêmica (HAS), muitas vezes presente, geralmente reflete a estenose da artéria renal, vista em cerca de 38% dos pacientes. A HAS é, com frequência, grave e pode levar à insuficiência cardíaca congestiva e até à encefalopatia hipertensiva (KERR, 1994). Demais complicações importantes são a formação de aneurismas de aorta, resultante da destruição da camada média arterial, retinopatia e envolvimento neurológico. 11 A angiografia permanece como método de referência para o diagnóstico, enquanto o tratamento é feito com corticosteróides e/ou agentes imunossupressores. 2.2.2 Vasculites de Vasos de Porte Médio Acometem predominantemente vasos de médio calibre, as artérias viscerais principais, como as coronárias, hepática e mesentérica, e os seus ramos. As duas principais categorias são a poliarterite nodosa e a doença de Kawasaki (EDGELL e JENNETTE, 2002). Ambas as entidades causam arterite necrosante aguda que pode ser complicada por trombose e hemorragia (JENNETTE E FALK, 2005). 2.2.2.1 Poliarterite Nodosa A poliarterite nodosa (PAN) é, por definição adotada no Consenso de Chapel Hill de 1994, uma vasculite caracterizada por inflamação necrosante das artérias de pequeno ou médio calibres, sem glomerulonefrite ou vasculite nas arteríolas, capilares ou vênulas (JENNETTE e FALK, 1994). Doença relativamente rara, de etiologia e patogenia desconhecidas, é mais comum em homens, entre 40 e 60 anos de idade, atingindo uma proporção de cerca de 2:1 em relação às mulheres (NEVES, 2001). São descritos numerosos casos de associação de PAN com hepatite pelo vírus B (GUILLEVIN, 2005). Segundo McMahon et al., esta associação é uma complicação séria e com risco de morte que ocorre no início do curso de uma infecção pelo vírus B, descrevendo melhora com terapia imunossupressora e possibilidade de prevenção pela vacina contra o vírus (MCMAHON, 1989). O quadro clínico é variável, geralmente contemplado por sintomas gerais, como febre, astenia e emagrecimento, além de demais sintomas, dentre eles: articulares, neurológicos, cutâneos, digestivos, renais e cardíacos, refletindo o acometimento sistêmico da doença. Comprometimento articular, com artralgia ou artrite, está presente em cerca de 50% dos casos, sendo a mais frequente a poliartrite assimétrica das 12 grandes articulações de membros inferiores (VALENTE e CONN, 2000). Neuropatia periférica pode ser observada em 50 a 75% dos casos e, por vezes, como uma manifestação inicial da doença. A apresentação mais comum é sob a forma de mononeurite multiplex (polineuropatia assimétrica) (NEVES, 2001). Em 60 a 80% dos casos, observa-se comprometimento renal, havendo isquemia, hemorragia ou infarto renal, podendo levar à insuficiência do rim afetado e até à hipertensão maligna. Raramente é descrita a ocorrência de glomerulonefrite ou de sintomas pulmonares como hemoptise ou hemorragia alveolar difusa. Tais achados, por sua vez, sugerem o acometimento de vasos de pequeno calibre, denotando, portanto, uma vasculite de pequenos vasos, como a poliangiite microscópica (PAM) ou a poliangiite granulomatosa (PAG) (GUILLEVIN e LHOTE, 1995), síndromes vasculíticas estas que serão discutidas posteriormente. O diagnóstico é baseado na presença de aneurismas arteriais na angiografia das circulações hepática, renal ou esplênica. A biópsia do músculo ou do nervo afetado pode confirmar a presença de vasculite (SAVAGE, 2000). Se não tratada, a PAN é fatal na maioria dos casos, geralmente pela insuficiência renal crônica ou por complicações da hipertensão. O tratamento é realizado com corticosteróides e agentes imunossupressores, como a ciclofosfamida, resultando em sobrevida maior que 5 anos em 80% dos casos (SILVA JUNIOR, 2010). 2.2.2.2 Doença de Kawasaki A doença de Kawasaki (DK) apresenta-se como uma condição febril aguda, com inflamação difusa das mucosas, rash cutâneo e linfadenopatia cervical, sendo observada mais frequentemente em crianças menores de cinco anos de idade (KAWASAKI, 1967; BURNS, 1996). Considerada uma das principais causas de doença cardíaca adquirida em crianças nos Estados Unidos e no Japão, é mais comum em meninos, exibindo relação de 1,5:1 (DAJANI, 1993; TAUBERT, 1994). É uma síndrome vasculítica de etiologia desconhecida, que acomete principalmente artérias de pequeno a médio calibres, em especial as coronárias. Dentre suas principais complicações, destacam-se a formação de 13 aneurismas, oclusão trombótica, progressão para doença isquêmica miocárdica e aterosclerose precoce, sendo o infarto do miocárdio a principal causa de morte (KATO, 1986). 2.2.3 Vasculites de Pequenos Vasos As vasculites de pequenos vasos distinguem-se das demais por apresentarem manifestações clínicas que refletem o envolvimento capilar, como a glomerulonefrite, a púrpura ou a capilarite alveolar. No entanto, diferem entre si quanto à predominância da localização dos vasos acometidos. Como consequência, diferentes padrões de manifestações clínicas são reconhecidos, que se traduzem nas diversas síndromes que compõem este grupo (JENNETTE e FALK, 2005). Constituem este grupo as vasculites mediadas por imunocomplexos – a púrpura de Henoch-Schönlein e a vasculite crioglobulinêmica –, a angiite leucocitoclástica cutânea, as associadas ao anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) e as chamadas vasculites paucimunes, ou ANCAassociadas. As vasculites que são denominadas paucimunes não apresentam evidências de acúmulo de imunoglobulinas na parede vascular. São também conhecidas como vasculites ANCA-associadas (VAA), por estarem habitualmente associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), fazendo deste um útil marcador diagnóstico. Incluem a síndrome de ChurgStrauss (SCS), a poliangiite granulomatosa (PAG)4 e a poliangiite microscópica (PAM) (EDGELL e JENNETTE, 2002). As VAA são caracterizadas por vasculite necrosante, afetando principalmente os capilares (especialmente os capilares alveolares e glomerulares), vênulas (vênulas dérmicas pós-capilares) e arteríolas e pequenas artérias (pequenas artérias epineurais e viscerais). O envolvimento renal e pulmonar é mais freqüente nas mesmas, enquanto o envolvimento renal 4 Poliangiite granulomatosa é a denominação atualmente recomendada para a Granulomatose de Wegener. Em novembro de 2010, um consenso entre o Colégio Americano de Reumatologia (ACR), a Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) e a Liga Européia contra o Reumatismo (EULAR) recomendou que o termo “granulomatose de Wegener” fosse gradualmente substituído por “poliangiite granulomatosa (Wegener)”, abreviado como PAG. 14 e cutâneo (síndrome cutâneo-renal) é mais comumente observado nas vasculites por imunocomplexos. À microscopia óptica, as vasculites ANCA-associadas não são claramente distinguidas das vasculites por imunocomplexos; no entanto, a imunohistoquímica distingue as duas, demonstrando a presença de imunocomplexos nas paredes vasculares nas últimas. 2.2.3.1 Púrpura de Henoch-Schönlein A púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) é uma vasculite sistêmica de pequenos vasos, de etiologia até então desconhecida, caracterizada por depósito predominantemente de IgA perivascular, acometendo tipicamente pequenos vasos cutâneos, renais e intestinais. Afeta tipicamente crianças, podendo, no entanto, manifestar-se em qualquer idade. O quadro clínico inclui o aparecimento de púrpura palpável associada a uma combinação variável de sintomas, como artralgia, nefrite e dor abdominal; sintomas estes pouco específicos por serem também encontrados nos demais tipos de vasculites de pequenos a médios vasos. O envolvimento cutâneo está quase sempre presente, sendo encontrado em cerca de 90% dos pacientes, enquanto o acometimento renal, principal determinante prognóstico, ocorre na metade dos casos (JENNETTE e FALK, 1997; ALMEIDA, 2007). Dessa forma, baseando-se apenas em sinais clínicos, o diagnóstico de PHS pode não ser facilmente percebido, havendo risco de insuficiência renal crônica de instalação insidiosa principalmente para aqueles pacientes que permaneceram sem o diagnóstico e que, por conseguinte, não receberam tratamento adequado (DAVIN, 2003). Para o diagnóstico de PHS, é condição sinequa non o achado de depósitos de IgA na parede dos vasos associado a sinais característicos de vasculite de pequenos vasos (DAVIN, 2003). Assim, biópsia de pele deve ser realizada para estudos histológicos e de imunofluorescência para que o diagnóstico seja definido no momento do aparecimento dos sintomas e da suspeita clínica. Na histopatologia, encontra-se angiite leucocitoclástica dos vasos sanguíneos superficiais, lesão não específica que pode estar presente em qualquer tipo de vasculite de pequenos vasos (JENNETTE e FALK, 2005). 15 Finalmente, pela imunofluorescência encontra-se depósito de IgA, padrão granular, na parede dos vasos da pele. 2.2.3.2 Vasculite Crioglobulinêmica Vasculite crioglobulinêmica é uma vasculite sistêmica mediada por imunocomplexos que acomete predominantemente pequenos vasos, comprometendo, também, em alguns casos, vasos de médio calibre (JENNETTE e FALK, 1994; CARSON, 1998). Consoante o próprio nome indica, é acompanhada de crioglobulinemia5, condição na qual estão presentes no sangue proteínas anormais (crioglobulinas) que se precipitam em baixas temperaturas. Como resultado, ao serem expostos ao frio, alguns pacientes experimentam sintomas como artralgia, púrpura, fenômeno de Raynaud, cianose e até ulcerações e necrose cutâneas, embora existam aqueles que se mantenham assintomáticos (BROUET, 1974). Quanto a sua etiologia, a crioglobulinemia pode ocorrer sem uma condição subjacente identificável (crioglobulinemia “essencial”) ou em associação com um distúrbio definido (crioglobulinemia secundária), como doenças autoimunes, doenças linfoproliferativas ou em resposta a infecções. São classificadas em tipos I, II e III. A crioglobulinemia do tipo I contém anticorpos monoclonais (IgG ou IgM), sem presença de fator reumatóide (FR). Estão associadas a algumas doenças hematológicas malignas, como o mieloma múltiplo. Já a crioglobulinemia dos tipos II e III são consideradas formas mistas, por conterem anticorpos IgG e IgM. O componente IgG é sempre policlonal, enquanto o IgM pode ser tanto monoclonal (tipo II) quanto policlonal (tipo III). Em ambas, o FR é positivo. Ocorrem em associação a doenças como hepatite C, síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso sistêmico e podem causar vasculite de pequenos a médios vasos, resultante da deposição de imunocomplexos nas paredes vasculares e ativação do complemento (LAMPRECHT, 1999; D’AMICO, 1998). 5 Crioglobulinemia: Crioglobulinas são proteínas séricas anormais que se precipitam em condições de baixa temperatura, dissolvendo-se após serem aquecidas. Sua presença no sangue (crioglobulinemia) é usualmente associada com diversas condições sistêmicas, podendo levar a complicações que incluem as vasculites. 16 A detecção de crioglobulinas no sangue confirma a crioglobulinemia, porém não necessariamente indica a existência da doença clínica. Havendo a doença vasculítica, na análise imunohistoquímica, serão demonstrados depósitos de IgG e IgM na parede vascular, diferentemente da púrpura de Henoch-Schönlein (na qual são observados imunocomplexos de IgA), e da poliangiite microscópica (na qual não são observados imunocomplexos). Hipocomplementenemia é também um achado importante na vasculite crioglobulinêmica, encontrado em 90% dos pacientes, e que ajuda a distinguí-la das vasculites ANCA-associadas, nas quais o complemento está normal ou há hipercomplementenemia (MONTI, 1995). 2.2.3.3 Síndrome do Anticorpo anti-Membrana Basal Glomerular A síndrome do anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) foi inicialmente descrita pelo patologista norte-americano, Ernest Goodpasture, em 1919 (GOODPASTURE, 1919), tornando-se posteriormente também conhecida pelo epônimo Síndrome de Goodpasture (SG) (STANTON & TANGE, 1958). Esta síndrome pode apresentar-se como doença limitada aos rins (glomerulonefrite anti-MBG) ou como uma síndrome pulmão-rim (KELLY, 1994), com glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia pulmonar, caracterizando a SG. Sua incidência ocorre geralmente em dois picos de idade (FISCHER, 2006), com o primeiro entre as segunda e terceira décadas de vida, havendo predominância no sexo masculino e maior frequência de hemorragia pulmonar. O segundo pico é nas sexta e sétima décadas, com predominância em mulheres e da doença limitada aos rins. O diagnóstico é feito por meio da detecção de anticorpos anti-MBG circulantes e da demonstração de deposição linear de anticorpos IgG ao longo da membrana basal glomerular pela imunofluorescência, na amostra de biópsia renal (LIM, 2011). 17 2.2.3.4 Vasculite ANCA-associadas Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos ou ANCA são imunoglobulinas dirigidas contra enzimas constituintes de grânulos citoplasmáticos de neutrófilos. São principalmente direcionadas contra as enzimas proteinase 3 (PR3) e mieloperoxidase (MPO), sendo, porém, outras enzimas – como elastase (HLE), lactoferrina (LF) e catepsina G (CG) – também descritas (FREIRE, 1997). Os ANCA foram primeiramente descritos em 1982 por Davies et al. ao demonstrarem pela imunofluorescência indireta (IFI) coloração granular com padrão citoplasmático em neutrófilos (ANCA-C) fixados com etanol, em pacientes com glomerulonefrite e sinais de hemorragia alveolar difusa (DAVIES, 1982). Dois anos mais tarde, Hall et al. confirmaram este achado em quatro pacientes com vasculite de pequenos vasos (HALL, 1984). Hoje, são reconhecidos dois padrões clássicos de ANCA, pela IFI: o padrão citoplasmático (ANCA-C) e o perinuclear (ANCA-P) (Figuras 1 e 2). Figura 1 - ANCA-C. Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos, padrão citoplasmático, por imunofluorescência indireta. O citoplasma aparece corado, enquanto o núcleo multilobulado não apresenta reação. A maioria tem Granulomatose de Wegener. Fonte: SAVIGE, 2000. 18 Figura 2 - ANCA-P. Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos, padrão perinuclear, por imunofluorescência indireta. O corante se restringe à porção perinuclear, enquanto o citoplasma é não-reativo. Outras enfermidades sem vasculites podem apresentar ANCA-P (+) por outros anticorpos. Fonte: SAVIGE, 2000. Estudos posteriores de Van der Woude et al. e Falk et al. demonstraram que o ANCA estaria intimamente associado a três principais síndromes vasculíticas de pequenos vasos – a síndrome de Churg-Strauss, a poliangiite granulomatosa e a poliangiite microscópica (VAN DER WOUDE, 1985; FALK, 1988). Estas formas de vasculites foram posteriormente agrupadas devido a sua positividade para este anticorpo, sendo atualmente referidas como vasculites ANCA-associadas (VAA) (KALLENBERG, 1994). A pesquisa de ANCA é, atualmente, um exame indispensável na investigação de casos suspeitos de vasculites. Positividade para ANCA é encontrada em 75 a 95% dos casos de poliangiite granulomatosa e poliangiite microscópica em atividade (JENNETTE, 1997; SAVAGE, 1997), sendo a sensibilidade aumentada conforme a atividade da doença Tabela 1 (FINKIELMAN, 2007). 19 Tabela 1 – Tipos de ANCA associados com as Vasculites Primárias de Pequenos Vasos Fonte: Castañer, 2010. TIPOS DE ANCA ASSOCIADOS COM AS VASCULITES PRIMÁRIAS DE PEQUENOS VASOS VASCULITES DE TIPO DE ANCA COMENTÁRIOS PEQUENOS VASOS Poliangiite ANCA-C (anti-PR3) Sensibilidade de 85%-90% granulomatosa (PAG) para PAG ativa generalizada Sensibilidade de 60% para doença pulmonar limitada Sensibilidade de 40% para doença em remissão Síndrome de ChurgANCA-P (anti-MPO) Sensibilidade de 35%-50% Strauss Poliangiite microscópica ANCA-P (anti-MPO) Sensibilidade de 35%-70% É importante lembrar que positividade para ANCA é também encontrada em algumas outras enfermidades, como doenças inflamatórias intestinais, doenças hepáticas e reumatológicas. Sendo, portanto, pouco específico, resultados positivos do exame devem ser interpretados em conjunto com achados clínicos, radiológicos e histológicos. A IFI é considerada o melhor método de triagem para a pesquisa de ANCA, utilizando, como substrato, neutrófilos humanos normais fixados em etanol. Pela IFI, são identificados dois padrões clássicos: ANCA-C, ou padrão citoplasmático, e ANCA-P, ou perinuclear. Em casos dúbios, um teste positivo deve ser confirmado pela pesquisa dos anticorpos específicos anti-PR3 (ANCA-C) e anti-MPO (ANCA-P), por meio de imunoensaio enzimático (ELISA). O ANCA, por conseguinte, atua como importante marcador diagnóstico para as vasculites sistêmicas. No entanto, seu papel como marcador prognóstico, para avaliação de recidivas e para definir a manutenção do tratamento, ainda é objeto de controvérsia. Os capítulos que seguem serão destinados às supracitadas vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). 20 3 VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS 3.1 SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS Em 1951, os médicos Jacob Churg e Lotte Strauss autopsiaram treze pacientes que apresentavam em comum quadro semelhante de asma grave, febre e eosinofilia, juntamente com manifestações sistêmicas de uma vasculite necrosante. Apresentaram, então, o que seria o primeiro relato de uma interessante síndrome vasculítica, a qual denominaram de angiite granulomatosa alérgica (CHURG e STRAUSS, 1951). Mais tarde, a síndrome tornou-se mais conhecida pelos nomes de seus descobridores, e o termo “síndrome de Churg-Strauss” (SCS) passou a ser o título aceito desta distinta forma de vasculite sistêmica. A SCS é uma vasculite necrosante sistêmica incomum, que envolve preferencialmente pequenos vasos sanguíneos dos pulmões, pele, nervos periféricos e, menos frequentemente, do coração e do trato gastrointestinal (ABRIL, 2003), podendo acometer também vasos de médio calibre. Caracteriza-se histologicamente pela presença de infiltrado inflamatório extravascular rico em eosinófilos com formação de granulomas e vasculite necrosante. Clinicamente, é caracterizada pela presença de rinossinusite de longa data e asma de início tardio, eosinofilia importante em sangue periférico e sintomas sistêmicos da vasculite (ROSE, 1957). Os pulmões geralmente são acometidos, exibindo lesões no parênquima pulmonar à imagem radiográfica. Mais recentemente, foram descritas formas frustas da síndrome de ChurgStrauss, em que a reação eosinofílica encontra-se atenuada pelo uso de corticóide sistêmico dirigido à asma e à rinossinusite alérgica. Cerca de 40% dos pacientes apresentam ANCA positivo, geralmente com o padrão perinuclear (ANCA-P) e especificidade ao antimieloperoxidase (anti-MPO). A apresentação clínica dos pacientes ANCA-positivos pode diferir significativamente daqueles pacientes ANCA-negativos, podendo apresentar com maior freqüência mononeurite multiplex e glomerulonefrite no primeiro (SABLÉ-FOURTASSOU, 2005; SINICO, 2005). O manejo terapêutico depende principalmente da terapia com corticosteróides e, quando necessário, normalmente para pacientes com 21 quadros mais graves, lança-se mão do tratamento combinado com drogas imunossupressoras, especialmente a ciclofosfamida. O tratamento da SCS é semelhante ao das outras VAA, razão pela qual as considerações sobre este assunto serão feitas no subitem 3.4 - Tratamento das Vasculites ANCAassociadas. 3.1.1 Epidemiologia A SCS tem sido cada vez mais reconhecida durante as últimas décadas, no entanto, são poucos os estudos epidemiológicos exclusivos a esta síndrome, a maioria deles a respeito das vasculites sistêmicas primárias em geral. Por outro lado, até recentemente pouco se sabia acerca da incidência e prevalência das vasculites, no entanto os estudos epidemiológicos têm aumentado nos últimos anos, principalmente na Europa (WATTS, 2005). Sendo uma das mais raras vasculites, a SCS ocorre em média na quinta década de vida, podendo ocorrer em todas as idades (GUILLEVIN, 2004). Há relatos em crianças desde os quatro anos de idade (LOUTHRENOO, 1999); no entanto, permanece incomum na faixa pediátrica e, quando ocorre, parece seguir curso mais agressivo com graves manifestações pulmonares e cardiovasculares (ZWERINA, 2009). Não há diferença significativa entre os gêneros, embora alguns estudos indiquem uma ligeira predominância em homens (HARROLD, 2005; CHUMBLEY, 1977). Em relação as três vasculites ANCA-associadas, a SCS é a menos comum (KEOGH, 2006), com uma prevalência na população geral variando de 10,7 a 13 casos por milhão de habitantes (MAHR, 2004; HAUGEBERG, 1998) e uma incidência anual de 0,5 a 6,8 casos novos por milhão de habitantes (MARTIN, 1999; WATTS, 2000; WATTS, 2005), variando com a localização geográfica e com os critérios de classificação adotados em cada estudo (DUNOGUÉ, 2011). 22 3.1.2 Etiologia e Patogênese Nos últimos anos, diversos estudos foram realizados a respeito da patogenia da SCS. No entanto, os mecanismos patológicos e a etiologia da doença ainda permanecem desconhecidos, com várias teorias propostas, sugerindo, dessa forma, uma natureza multifatorial. ASSOCIAÇÃO COM FÁRMACOS Na década de 1990, foram relatados casos de SCS após o tratamento com antagonistas de leucotrienos6 em pacientes com asma, sendo a associação entre a terapia da asma e a SCS amplamente discutida desde então (WELLER, 2001). Observou-se, no entanto, que em 88% dos pacientes, os sintomas apareceram quando corticosteróides orais estavam sendo reduzidos ou interrompidos. Uma das teorias para o desenvolvimento da síndrome nessa situação considera que a redução ou a interrupção da terapia com corticóides a partir do controle efetivo da asma poderia propiciar o surgimento dos sinais e sintomas da vasculite sistêmica previamente mascarados (WELLER, 2001; KNOELL, 1998; WECHSLER, 1998; D’CRUZ, 1999). ASMA E ATOPIA A associação com asma e atopia é típica, sugerindo uma possível etiologia alérgica. No entanto, nem todos os pacientes apresentam o curso clássico da doença, havendo casos descritos em que não há história de asma prévia (LANHAM, 1990; CHEN, 1992). Há também sugestões de que um agente etiológico infeccioso ou um antígeno exógeno, possivelmente inalado, poderia desencadear resposta alérgica inflamatória em indivíduo geneticamente suscetível, levando ao desenvolvimento de rinossinusite e asma, seguido de infiltração tecidual de eosinófilos (GUILLEVIN, 1991). 6 Antagonistas de leucotrienos são antagonistas específicos que competem com os receptores para cisteinil-leucotrienos, e têm efeito agonista ao efeito dos corticosteróides, assim como a teofilina e o salmeterol, sendo usados em associação com o corticóide inalatório no tratamento da asma. 23 EOSINÓFILOS e EOSINOFILIA Alguns estudos sugerem que a presença de grande número de eosinófilos depositados nos vasos e nos tecidos de pacientes com SCS teria um papel direto na patogênese da vasculite (HALL, 1993; COTTIN, 1995). Devido aos seus efeitos pró-inflamatórios e citotóxicos (MARTIN, 1999), estariam relacionados aos mecanismos responsáveis pelos danos teciduais (NOTH, 2003). No entanto, os mecanismos patogênicos dos eosinófilos não foram completamente elucidados. ANCA Devido à associação com o ANCA, também tem sido aventada a participação deste na gênese das síndromes vasculíticas a ele associadas. Alguns estudos sugerem um mecanismo patogênico pelo qual os ANCA causariam, ou ao menos facilitariam, a ativação neutrofílica, a adesão às células endoteliais e a consequente lesão e destruição do endotélio vascular (SAVIGE, 1999; SUNDY, 1995). Especula-se que esses autoanticorpos poderiam ativar neutrófilos que, então, promoveriam a apoptose e necrose das células endoteliais. Além disso, a adesão endotelial com consequente ativação de leucócitos conduz à inflamação vascular e ao processo inflamatório nos vasos, levando ao processo vasculítico necrosante nos órgãos e sistemas afetados (NOTH, 2003). No entanto, uma vez que cerca de um terço dos pacientes não apresentam esses autoanticorpos, acredita-se que estes não constituam uma causa primária da síndrome (NOTH, 2003). GENÉTICA Vaglio et al propuseram a existência de uma predisposição genética para o desenvolvimento da SCS, ao identificarem o gene HLA-DRB4 como um fator de risco genético para a doença (VAGLIO, 2007). Embora avanços tenham sido feitos no entendimento da patogenia da SCS, nenhum mecanismo patogênico único foi estabelecido. Ressalta-se, dessa forma, a possível existência de diferentes padrões patogênicos, representando a heterogeneidade histológica, clínica e biológica da SCS. 24 3.1.3 Manifestações Clínicas A história natural da doença consiste tipicamente em três fases parcialmente sobrepostas (LHOTE, 1995; LANHAM, 1984). Um quadro inicial de rinossinusite e/ou asma, com sintomas inicialmente leves e que se agravam progressivamente, por vezes, refratários ao tratamento. Essa seria a primeira fase da doença, ou fase prodrômica. Pólipos nasais e sinusite recorrentes também podem estar presentes nesta fase inicial. Manifestações mais graves, como perfuração nasal e rinorréia purulenta ou sanguinolenta, são raras na SCS, estando, no entanto, mais associadas a poliangiite granulomatosa (LANHAM, 1984). Esta fase prodrômica é comum e pode durar vários anos. A asma, quando presente, precede o aparecimento da vasculite em uma média de 3 a 8 anos, com relatos de intervalo de tempo de até 30 anos (CHUMBLEY, 1977; FRUSTACI, 1998; ERZURUM; 1989). A rinite alérgica é também uma característica comum desta primeira fase, estando presente em 70% dos casos (CHUMBLEY, 1977). Segue-se, então, uma segunda fase – eosinofílica –, caracterizada por eosinofilia periférica e infiltração eosinofílica de tecidos, especialmente nos pulmões e no trato gastrointestinal (LANHAM, 1984). A taxa de eosinófilos no sangue periférico é geralmente superior a 10% do total de leucócitos, ou superior a 1500 células/mm3 (MASI, 1990; LANHAM, 1990). Por fim, geralmente anunciada por sintomas constitucionais inespecíficos – febre, mal-estar, cansaço e perda de peso –, surge a fase de vasculite (LANHAM, 1990; TRAVIS, 1996). A fase vasculítica é caracterizada por manifestações diversas de vasculite sistêmica acometendo vasos de pequenos e médios calibres. A Tabela 2 ilustra algumas manifestações sistêmicas da SCS com sua freqüência de acometimento. 25 Tabela 2 – Manifestações Clínicas da SCS Fonte: BROWN, 2006. FREQUENCIA MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (%) ASMA 98-100 SINTOMAS CONSTITUCIONAIS (febre, perda de peso, 70-80 mialgia) NEUROLÓGICA (mononeurite multiplex, hemorragia 50-80 subcutâneos, 50-80 cerebral) CUTÂNEA (púrpura, urticária, nódulos exantema) RINOSSINUSITE 20-70 CARDÍACA (pericardite, insuficiência cardíaca, vasculite 35-50 coronariana) GASTROINTESTINAL (diarréia, sangramento digestivo, 30-60 colite, dor abdominal) RENAL (proteinúria, hematúria) 10-50 MANIFESTAÇÕES PULMONARES O envolvimento pulmonar é quase universal na SCS. A asma, presente em 98 a 100% dos pacientes, geralmente precede a vasculite sistêmica em aproximadamente oito a dez anos, podendo ocorrer após ou até simultaneamente (GUILLEVIN, 1999). A idade média de início da asma é tardia, normalmente em adultos jovens (SABLÉ-FOURTASSOU, 2005). Muitas vezes é grave, corticosteróide-dependente e associada com manifestações de vias aéreas superiores, especialmente a rinossinusite (70%) com obstrução e polipose nasal (62,5%) (GUILLEVIN, 1999). Com o desencadeamento da fase vasculítica, a gravidade da asma e o número de exacerbações por vezes sofrem um aumento. A hemorragia alveolar secundária à vasculite de pequenos vasos pulmonares é uma manifestação grave, porém menos comum, ocorrendo em 4% dos casos (GUILLEVIN, 1999). Ocorre predominantemente entre os anti- 26 MPO e ANCA-positivos (SINICO, 2005). É caracterizada por hemoptise, anemia e infiltrados alveolares aos exames de imagem. Finalmente, as manifestações pleurais existem, mas são raras e de pouca expressão clínica. Derrames pleurais são assintomáticos e caracterizados principalmente por exsudato rico em eosinófilos (LANHAM, 1990). MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS O sistema nervoso é, com freqüência, envolvido, sendo especialmente acometidos os nervos periféricos em 50 a 70% dos pacientes (MOORE, 1994; SEHGAL, 1995). A vasculite da SCS tipicamente envolve o vasa vasorum dos nervos periféricos, resultando em mononeurite multiplex, apresentação mais comum da neurite periférica nesta doença (OLIVEIRA, 2005). Pacientes podem manifestar fraqueza súbita, juntamente com déficits sensoriais na distribuição de um ou mais nervos distais. Menos comumente, uma polineuropatia também pode estar presente, sendo reconhecida nos critérios para SCS, os quais serão apresentados a seguir no tópico destinado ao diagnóstico (CHUMBLEY, 1977). O envolvimento do sistema nervoso central é, por sua vez, pouco freqüente, ocorrendo em 25% dos casos com sintomas neurológicos (ABRIL, 2003). Acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e hemorrágicos são os mais comuns, constituindo importante causa de morbidade e mortalidade. (CHUMBLEY, 1977). MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS O aparecimento de lesões cutâneas é comum na fase vasculítica e está presente em 40% a 70% dos casos, apresentando-se de formas diversas, com lesões eritematosas, máculo-papulares, pústulas ou nódulos (RODRIGUES e ARAÚJO, 2011). Púrpura é descrita em cerca de metade dos casos e afeta predominantemente os membros inferiores. Nódulos subcutâneos contendo granulomas extravasculares estão presentes em cerca de um terço dos pacientes com SCS. Clinicamente, são nódulos vermelhos ou violáceos, às vezes dolorosos, preferencialmente nas superfícies extensoras do cotovelo, dedos e couro cabeludo (GUILLEVIN, 1999). 27 MANIFESTAÇÕES GASTROINTESTINAIS A infiltração eosinofílica da parede do intestino pode produzir sintomas semelhantes aos de uma gastroenterite eosinofílica, com dor abdominal (30 a 60%), náuseas, vômitos, diarréia e até sangramento digestivo. (LANHAM, 1990). Qualquer porção do trato gastrointestinal pode ser afetada, inclusive a vesícula biliar (LIE, 1993). Além disso, a ocorrência de vasculite acometendo vasos mesentéricos acarreta lesões ulcerativas isquêmicas, podendo ser grave, com complicações potencialmente fatais de hemorragia e perfuração intestinal (GUILLEVIN, 1999). MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS As complicações cardíacas respondem por aproximadamente 50% das mortes causadas pela doença (ERZURUM, 1989; TRAVIS, 1996; DEREMEE, 2002), devendo-se principalmente a infarto agudo do miocárdio, pericardite aguda ou constritiva (BARROS, 2005). Não é incomum o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva, presente em 25% dos casos, secundária à miocardite eosinofílica ou à vasculite coronariana (CHUMBLEY, 1977). Derrame pericárdico também é comum, podendo causar sintomas constritivos. (CONRON e BEYNON, 2000). Além disso, outras manifestações cardíacas, como hipertensão arterial sistêmica e alterações eletrocardiográficas, são também relatadas (LANHAM, 1984). MANIFESTAÇÕES RENAIS O envolvimento renal é menos frequente do que nas demais vasculites ANCA-associadas e normalmente não é grave (DEREMEE, 2002). Apesar de evidência laboratorial de doença renal ser comum, com elevação de creatinina e uréia séricas, proteinúria e hematúria microscópica, geralmente há boa resposta aos corticosteróides, sendo incomum a evolução para insuficiência renal (LANHAM, 1990; CHUMBLEY, 1977). MISCELÂNEA O comprometimento ocular é raro na SCS. Manifestações oculares incluem episclerite, nódulos conjuntivais (composto de granulomas 28 extravasculares), ceratite, uveíte posterior, paralisias oculares, e neuropatia óptica isquêmica (SOLANS, 2001). Manifestações otológicas foram também relatadas, com otorréia recorrente, mastoidite e até perda auditiva, as quais geralmente respondem bem aos corticosteróides (ISHIYAMA, 2001). 3.1.4 Achados Histopatológicos As alterações patológicas típicas incluem vasculite necrosante de pequenos vasos, infiltrado celular rico em eosinófilos e granuloma necrosante, podendo ocorrer em qualquer órgão (LIE, 1990; LANHAM, 1990). Os granulomas caracterizam-se por um centro necrótico envolto por histiócitos em paliçada e células gigantes multinucleadas, como observados na Figura 3 abaixo (CHURG e STRAUSS, 1951; RODRIGUES, 2011). Este achado, no entanto, não é considerado patognomônico da doença, nem sempre sendo encontrado (LIE, 1990; JENNETTE, 1997). Figura 3 - Imagem ampliada de amostra obtida por meio de biópsia por videotoracoscopia mostrando espaços alveolares preenchidos por eosinófilos (setas, pneumonia eosinofílica). Pequeno granuloma extravascular (cabeças de seta) constituído de histiócitos e células gigantes multinucleadas. Hematoxilina e eosina; ampliação original em 100x. Fonte: CHUNG, 2010. A coexistência dos três tipos de lesões características da doença – vasculite ou capilarite necrosante (Figura 4), infiltração eosinofílica e 29 granulomas extravasculares – é rara, não sendo mandatória para o diagnostico histológico (LANHAM, 1984; LHOTHE, 2008). Figura 4 - Imagem ampliada de amostra obtida mediante biópsia por videotoracoscopia mostrando espessamento bronquiolar devido ao infiltrado inflamatório celular (eosinofílico e linfocítico) (setas) e hiperplasia folicular linfóide (cabeça de seta). Capilarite necrosante (setas, paredes espessadas com infiltração eosinofílica e necrose) nas paredes alveolares. Hematoxilina e eosina; ampliação original em 100x. Fonte: CHUNG, 2010. Alterações histopatológicas características pulmonares incluem bronquite asmática, pneumonia eosinofílica e granulomas extravasculares. Demais alterações pulmonares comuns à doença incluem a bronquite asmática (hialinização da membrana basal, aumento de secreção mucosa e infiltrado eosinofílico nas paredes brônquicas), pneumonia eosinofílica (alvéolos preenchidos por eosinófilos, macrófagos e células gigantes multinucleadas, microabscessos podendo eosinofílicos encontrar e cristais infiltrado de inflamatório Charcot-Leyden, intersticial, com arquitetura pulmonar geralmente preservada) e granulomas extravasculares (CHURG e STRAUSS, 1951; ABRIL, 2003). Churg e Strauss, em 1951, observaram ainda inflamação eosinofílica das paredes vasculares com progressivo espessamento e evolução para 30 fibrose, resultando em diminuição e até obliteração do lúmen (CHURG e STRAUSS, 1951). A presença de eosinófilos no interior das paredes vasculares pode ocorrer em outras formas de vasculites. No entanto, a presença de eosinófilos nos tecidos extravasculares é mais específica para a SCS (MASI, 1990). Deve ser realizada biópsia preferencialmente nos supostos órgãos afetados, estando as manifestações histológicas da SCS mais comumente localizadas na pele (67,4%), nos nervos (65,7%) e nos músculos (47,9%) (LHOTHE, 2008). 3.1.5 Apresentação Radiológica Alterações à radiografia torácica estão presentes em cerca de 60% dos pacientes e incluem opacidades segmentares e infiltrados pulmonares transitórios bilaterais multifocais, sem distribuição lobar ou segmentar específica (Figuras 5 e 6) (LANHAM, 1984). Os infiltrados pulmonares ocorrem com maior freqüência na periferia dos campos pulmonares, geralmente são assimétricos, e, ocasionalmente, nodulares (LHOTE, 1995). Figura 5 - Síndrome de Churg-Strauss em paciente do gênero feminino, 63 anos. Radiografia torácica em projeção frontal mostra opacidades pulmonares extensas bilaterais. Ambos os ápices estão relativamente poupados. Fonte: CHUNG, 2010. 31 Figura 6 - Síndrome de Churg-Strauss em uma mulher com 63 anos de idade. Imagem de TC com janela para pulmão mostrando opacidades em vidro fosco extensas e irregulares, grosseiramente simétricas, ocupando a região medular de ambos os pulmões. Fonte: CHUNG, 2010. A presença de nódulos pulmonares múltiplos é eventual (Figuras 7 e 8) (LANHAM, 1984), sendo mais comum, no entanto, na poliangiite granulomatosa. Estes nódulos, ao contrário do que acontece na PAG, raramente apresentam escavações. Figura 7 - Síndrome de Churg-Strauss em paciente masculino, 51 anos. TC com janela para pulmão mostrando espessamento de paredes brônquicas, árvore em brotamento (setas) e opacidades em vidro fosco (cabeças de seta) em ambos os pulmões. Fonte: (CHUNG, 2010). 32 Figura 8 - Síndrome de Churg-Strauss em paciente do sexo masculino, 51 anos. TC repetida após nove meses de acompanhamento, evidenciando doença recorrente em ambos os pulmões, com áreas de consolidação, opacidades em vidro fosco e lesões nodulares. Fonte: CHUNG, 2010. As anormalidades radiográficas de tórax em pacientes com SCS são diversas e incluem (CHOI, 2000; ERZURUM, 1989; BUSCHMAN, 1990; WORTHY, 1998): • Opacidades transitórias e irregulares (75% dos pacientes), sem distribuição lobar ou segmentar; • Opacidades simétricas em distribuição periférica e axilar; • Opacidades irradiando-se do hilo com linfonodomegalia hilar; • Opacidades intersticiais difusas ou com padrão miliar; • Hemorragia pulmonar causando vidro-fosco difuso; • Nódulos bilaterais não escavados; e • Derrames pleurais, encontrados em 30% dos casos, geralmente exsudatos eosinofílicos. Achados típicos da tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) na SCS incluem: infiltração peribroncovascular, espessamento septal, e opacidades difusas e irregulares. Estes achados, apesar de não serem específicos para a SCS, podem orientar a escolha do local para a biópsia de pulmão, além de caracterizar a extensão da doença. (BUSCHMAN, 1990). 33 3.1.6 Diagnóstico Critérios diversos têm sido propostos para o diagnóstico da SCS. Os critérios diagnósticos descritos por Churg e Strauss, em 1951, baseados principalmente em séries post-mortem, não mais serviam à prática clínica. Dentre as novas classificações propostas, as mais comumente utilizadas são: os critérios de Lanham e os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), sendo o último utilizado preferencialmente (LANHAM, 1984; MASI, 1990). Lanham et al estabeleceram três critérios que baseavam-se na presença de manifestações clínicas: (1) asma, (2) eosinofilia em sangue periférico (eosinófilos acima de 1500 células/mm3 ou acima de 10% da contagem total de leucócitos) e (3) evidência de uma vasculite sistêmica envolvendo dois ou mais órgãos extrapulmonares (LANHAM, 1984). No entanto, esta definição sofreu algumas críticas, como o fato do quadro clínico nem sempre apresentar-se de forma clássica. Além disso, o quadro de vasculite, apesar de apresentar uma clínica característica, pode ser difícil confirmá-lo sem a realização de biópsia. Alguns anos mais tarde, um grupo de especialistas em vasculites do ACR estabeleceu seis critérios que indicariam o diagnóstico de SCS em um paciente com quadro de vasculite já estabelecido (MASI, 1990). A presença de quatro ou mais destes seis critérios, observados no Quadro 2 abaixo, tem sensibilidade de 85% e especificidade de 99,7% para a SCS. CRITÉRIOS ASMA EOSINOFILIA MONONEUROPATIA OU POLINEUROPATIA DEFINIÇÃO História de sibilância ou constatação de sibilos expiratórios agudos e difusos. Eosinófilos >10% da contagem total de leucócitos. Desenvolvimento de mononeuropatia, incluindo mononeurite multiplex, ou polineuropatia atribuível a vasculite. INFILTRADOS Infiltrados pulmonares migratórios ou transitórios PULMONARES à radiografia de tórax. TRANSITÓRIOS 34 ANORMALIDADE EM História de rinossinusite aguda ou crônica ou SEIOS PARANASAIS opacificação de seios paranasais à radiografia. EOSINOFILIA EXTRAVASCULAR Biópsia de artéria, arteríola ou vênula mostrando acumulação de eosinófilos em áreas extravasculares. Quadro 2 – Critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1990 para a Classificação de Síndrome de Churg-Strauss. Fonte: ACR, 1990. Novos critérios diagnósticos atualmente em discussão incluem o ANCA ou anti-MPO, além de redefinições clínicas e biológicas da SCS (DUNOGUÉ, 2011). A suspeita diagnóstica da SCS é, geralmente, estabelecida clinicamente. Asma e/ou rinossinusite associada à eosinofilia periférica e sintomas sugestivos de vasculite é um quadro bastante sugestivo. No entanto, a análise histopatológica por meio de biópsia dos locais afetados (geralmente, pulmão, pele ou nervos periféricos), bem como uma avaliação complementar mais detalhada, fazem-se fundamentais para a confirmação diagnóstica e avaliação do quadro clínico geral do paciente. A confirmação do diagnóstico, no entanto, é por vezes dificultada. Além das manifestações clássicas da doença, descritas anteriormente, nem sempre estarem presentes, algumas delas podem se apresentar de forma isolada, anos antes do surgimento de características típicas adicionais. Ademais, os sintomas facilmente se confundem com os de outras doenças, e até mesmo de outras vasculites sistêmicas, principalmente as associadas ao ANCA. Os achados histológicos clássicos – vasculite necrosante, infiltrado eosinofílico e granulomas extravasculares –, por sua vez, embora bastante sugestivos de SCS, nem sempre são encontrados (ROUFOSSE, 2003). Além disso, não são patognomônicos da doença (REID; 1998), vez que também podem ser encontrados tanto em outras vasculites, como a poliangiite granulomatosa, quanto em algumas doenças autoimunes. 35 LABORATÓRIO A avaliação laboratorial revela tipicamente uma anemia normocítica e normocrômica, leucocitose, trombocitose e uma resposta de fase aguda com aumento da proteína C reativa (PCR) e da velocidade de hemossedimentação (VHS) (SOLANS, 2001). A eosinofilia é observada em praticamente todos os pacientes, assim como os níveis de IgE que encontram-se elevados em 75% dos casos. Pode ainda haver fator reumatóide positivo, porém em baixos títulos. Cerca de 40 a 60% dos pacientes com SCS possuem ANCA positivo, geralmente com padrão de coloração perinuclear (ANCA-P) (HASLEY, 1990; SINICO, 2005). Embora o padrão citoplasmático também possa ser visto, é pouco comum. A maioria dos pacientes ANCA-positivos, entre 70 a 75%, apresenta anticorpos dirigidos contra a mieloperoxidase (KEOGH, 2003; SINICO, 2005). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da SCS é amplo e variável conforme os sintomas manifestados pelo paciente. As principais doenças a serem consideradas são a pneumonia eosinofílica crônica, a aspergilose broncopulmonar alérgica e a síndrome hipereosinofílica, bem como as outras vasculites ANCA-associadas (PAG e PAM) (DUNOGUÉ, 2011; COTTIN, 2005). A síndrome hipereosinofílica (SHE) também é uma condição clínica que pode ser de difícil diferenciação com a SCS. Na primeira os pacientes podem apresentar neuropatia, embora a mononeurite multiplex seja rara, cardiopatia e sintomas respiratórios, sendo a presença de infiltrados pulmonares e/ou asma pouco comum (CHURG e STRAUSS, 1951). Alguns achados, que falariam mais a favor da SCS são: positividade para o ANCA, surgimento de manifestações de vasculite ou a identificação de granulomas. Além disso, a eosinofilia da SHE é geralmente refratária à terapia com corticosteróides. A pneumonia eosinofílica crônica, por sua vez, é mais comum em mulheres, está limitada aos pulmões, não se associando a vasculite sistêmica ou a presença de granulomas. Entretanto, cerca de 50% dos casos de pneumonia eosinofílica crônica têm asma associada, a distribuição periférica e 36 o caráter recidivante das opacidades pulmonares são variáveis que se superpõem ao quadro de SCS. A aspergilose broncopulmonar alérgica também tem características de asma, manifesta-se por opacidades pulmonares fugazes e eosinofilia no sangue periférico e em secreções respiratórias; no entanto, não causa acometimento sistêmico. A asma é em si uma doença associada com eosinofilia, porém menos pronunciada que na SCS. Valores acima de 800 células/mm3 não são frequentes na asma, e por isso mais sugestivos de SCS. Convêm, contudo, lembrar que os eosinófilos circulantes podem ser suprimidos pela corticoterapia (NOTH, 2003). Quando os sintomas de vasculite se tornam evidentes, os principais diagnósticos diferenciais passam a ser as outras vasculites sistêmicas, especialmente as ANCA-associadas. PAG e PAM costumam acometer os pulmões, todavia, a presença de asma e de eosinofilia de grande monta são achados típicos da SCS, sendo incomuns nas demais. Compartilhando numerosas particularidades clínicas com a PAM, como a mononeurite multiplex e sintomas gastrointestinais, a SCS é, mais uma vez, sugerida na vigência de asma, história de atopia, eosinofilia e infiltrados pulmonares. Pacientes portadores de PAG também podem apresentar sintomas comuns à SCS, como a rinossinusite crônica e sintomas respiratórios; no entanto, a presença de asma, eosinofilia, envolvimento não-destrutivo dos seios paranasais, mononeurite multiplex, e, quando presentes, ANCA-P ou anti-MPO (ANCA-C ou anti-PR3 na PAG), favoreceria o diagnóstico de SCS. Em cada caso, detalhes do quadro clínico devem ajudar a distinguir todas estas entidades da SCS. 3.1.7 Prognóstico Antes do emprego de terapia imunossupressora, a taxa de mortalidade da SCS era cerca de 50% em três meses após o diagnóstico da vasculite (LANHAM, 1984; MASI, 1990). Após o estabelecimento da terapêutica com corticosteróides, a sobrevida aumentou consideravelmente, passando para 37 90% em um ano, 62 a 75% em cinco anos, e 50% em sete anos (CHUMBLEY, 1977). Hoje, a sobrevida geral em 5 anos pode chegar a 97% (BOURGARIT, 2005). No entanto, nem todos os pacientes com SCS partilham o mesmo prognóstico, o qual, por sua vez, depende do grau inicial da extensão da doença e do envolvimento de órgãos vitais. AVALIAÇÃO DA GRAVIDADE Um sistema foi desenvolvido para avaliar a gravidade da doença em pacientes com SCS: o Five Factor Score (FFS)7, ou “Escore de Cinco Fatores”, visto no Quadro 3 (GUILLEVIN, 1996; GAYRAUD, 2001). Este sistema de pontuação tem apresentado forte associação com prognóstico, incluindo mortalidade, sendo, portanto, útil para orientar a terapêutica inicial (GUILLEVIN, 1996). Permitindo uma contagem de 0 a dois, a pontuação zero é atribuída quando nenhum fator está presente; um ponto para apenas um fator presente, e dois para a ocorrência de dois ou mais fatores. FIVE FACTOR SCORE (FFS) – ESCORE DE CINCO FATORES Envolvimento cardíaco Doença gastrointestinal (sangramento, perfuração, infarto ou pancreatite) Lesão renal (creatinina sérica >1,58mg/dL) Proteinúria (>1g/dia) Envolvimento do sistema nervoso central Quadro 3 – Five-Factor Score (FFS) – Escore de Cinco Fatores Fonte: MASI, 1990. 7 O Five-Factor Score (FFS) – Escore de Cinco Fatores - (GUILLEVIN, 1996) é um escore prognóstico obtido por meio de análises uni e multivariada de 342 pacientes com vasculites, incluindo 82 deles com SCS (GUILLEVIN, 1996). Constitui-se, este, um forte indicador prognóstico de mortalidade, como ficou demonstrado em pacientes com pontuações de 0, 1 e 2, os quais apresentaram diferentes taxas de mortalidade em 5 anos, sendo respectivamente de 12%, 26%, ou 46%. O FFS ajuda a identificar quais os pacientes possuem maiores riscos de recaída e mortalidade, exigindo, dessa forma, tratamento imunossupressor mais agressivo. 38 REATIVAÇÃO Outra grande preocupação da SCS é a ocorrência de reativação da doença. Embora 90% dos pacientes entrem em remissão, a taxa de recidiva geral é cerca de 26%, atingindo até 73,8% em relação àqueles com prognóstico pior (GUILLEVIN, 1999). A maioria das recidivas ocorre durante o primeiro ano de acompanhamento (BOURGARIT, 2005; GUILLEVIN, 2010), sendo geralmente precedidas por elevação da contagem de eosinófilos (GUILLEVIN, 1999). MORTALIDADE A mortalidade é relacionada a complicações cardíacas, responsáveis por 46,7% dos casos de óbito, como insuficiência cardíaca, anormalidades de condução e doença coronária secundária à vasculite. Complicações gastrointestinais, especialmente infarto mesentérico (8,7%), constituem a segunda causa mais comum (GUILLEVIN, 1999). Demais importantes causas de óbito são atribuídas ao sangramento gastrointestinal, hemorragia cerebral, estado de mal asmático e insuficiência respiratória. 3.2 POLIANGIITE GRANULOMATOSA A poliangiite granulomatosa (PAG), também conhecida como granulomatose de Wegener, é uma vasculite sistêmica de pequenos e médios vasos, caracterizada por necrose e formação de granulomas. É a mais comum dentre as vasculites ANCA-associadas, sendo tipicamente relacionada à tríade clássica: envolvimento renal e dos tratos respiratórios superior e inferior (CHUNG, 2010). Pode, no entanto, afetar praticamente qualquer órgão, com variáveis graus de acometimento (HOFFMAN, 1992). Cerca de 80 a 90% dos pacientes com PAG possuem ANCA positivo, com especificidade para a proteinase 3 (PR3) em 80%, e em até 20%, para a mieloperoxidase (MPO). Com a doença em atividade, sensibilidade e especificidade podem chegar a 90% (HOMER, 1998). No entanto, o ANCA só é detectado em metade dos pacientes com a forma limitada da doença (HAGEN, 1998). 39 O diagnóstico é desafiador devido ao quadro clínico inespecífico, devendo ser realizado diagnóstico diferencial com diversas outras enfermidades. Além disso, o diagnóstico precoce é de fundamental importância e com implicação direta no desfecho clínico, exigindo, portanto, um alto grau de suspeição do médico, bem como uma abordagem diagnóstica adequada. O tratamento da PAG é semelhante ao das outras VAA, razão pela qual as considerações sobre este assunto serão consolidadas no subitem 3.4 Tratamento das Vasculites ANCA-associadas. 3.2.1 Substituição do Epônimo O termo poliangiite granulomatosa foi recentemente proposto em substituição à denominação tradicional, granulomatose de Wegener, com a ideia de que o epônimo seja gradualmente omitido com o passar do tempo. Em novembro de 2010, um consenso entre o Colégio Americano de Reumatologia (ACR), a Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) e a Liga Européia contra o Reumatismo (EULAR) recomendou que o termo “granulomatose de Wegener” fosse substituído por “poliangiite granulomatosa (Wegener)”, abreviado como PAG (FALK, 2011). A mudança foi motivada pela evidência de que o Dr. Friedrich Wegener, o qual descreveu e estudou a doença, fora membro do partido Nazista antes e depois da Segunda Guerra Mundial (WOYWODT, 2006). Essa mudança reflete ainda a tendência de substituir termos epônimos honoríficos por termos que descrevam a doença ou que sejam etiologicamente relacionados. 3.2.2 Epidemiologia INCIDÊNCIA NA POPULAÇÃO GERAL Como visto anteriormente, a PAG é a mais comum dentre as vasculites ANCA-associadas (KEOGH, 2006). Sua incidência na população geral vem aumentando ao longo dos anos, com estimativas atuais de 4 a 12 casos por milhão de habitantes (WATTS, 2004; KOLDINGSNES, 2000). Sua prevalência na população geral é variável conforme a localização geográfica, sendo maior nos países de mais altas latitudes, tanto ao norte quanto ao sul da linha do Equador (GATENBY, 2009). 40 INCIDÊNCIA SEGUNDO IDADE E GÊNERO A idade média no momento do diagnóstico é de cerca de 40 a 55 anos, podendo ocorrer, no entanto, em qualquer faixa etária (GONZALEZ-GAY, 2001; REINHOLD-KELLER, 2000). Além disso, a PAG é mais comum em caucasianos (80-97%), sem haver predileção por gênero (LANGFORD, 1992). FATORES AMBIENTAIS: INFECÇÃO Alguns estudos sugerem um evento infeccioso relacionado à PAG, devido a relatos circunstanciais do aparecimento da doença precedido por infecção. Além disso, soma-se também ao fato da maior incidência de PAG durante os meses de outono e inverno, estações com maiores taxas de infecções respiratórias. No entanto, há controvérsia quanto a esta presumível sazonalidade no início da doença (MAHR, 2006). OCUPACIONAL e ESTILO DE VIDA Exposição à sílica cristalina destaca-se como um convincente fator de risco ambiental, conferindo um risco aumentado em duas a quatorze vezes para as vasculites ANCA-associadas, SCS, PAG e PAN (NUYTS 1995; HOGAN, 2007). São ainda sugeridas outras associações para a PAG, incluindo a pecuária, o contato com solventes orgânicos, a inalação de partículas e gases, e a exposição ao chumbo, cádmio ou mercúrio (ALBERT, 2004). O papel das exposições ocupacionais como fatores de risco, no entanto, é ainda questionado, como em um estudo recente que não encontrou relação entre a ocupação profissional e PAG (KNIGHT, 2010). Haubitz et al. estudaram a associação do tabagismo com as vasculites ANCA-associadas. Descreveram uma proporção de fumantes ativos significativamente menor no grupo dos portadores de vasculites do que na população geral, sugerindo que o fumo estaria relacionado a um risco diminuído para as VAA (HAUBITZ, 2005). 41 3.2.3 Etiologia e Patogênese A patogênese das vasculites ANCA-associadas não é completamente compreendida. No entanto, há evidências de que os anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) desempenhem um papel direto na indução ao dano tecidual (JENNETTE, 1993). A presença de granulomas e processo vasculítico sugere uma resposta celular imune exagerada ou resposta de hipersensibilidade; todavia, nenhum agente etiológico foi identificado (LANGFORD, 1999). Além disso, a predisposição da doença em acometer tratos respiratórios inferior e superior apóia a hipótese de que antígenos, provavelmente inalados, devem iniciar a resposta celular imune. Agentes infecciosos também têm sido implicados, mas em nenhum deles ficou definitivamente comprovada a associação. Ainda apoiando uma causa infecciosa, Stegeman et al. demonstraram que a presença de colonização nasal crônica por Staphylococcus aureus em pacientes com PAG estaria associada a uma maior taxa de recaídas. Este mesmo grupo também relatou uma diminuição na taxa de recidivas de manifestações em via aérea superior (orelha, nariz, orofaringe), mas não renal ou pulmonar, em pacientes que recebem terapia antibacteriana crônica com sulfametoxazol-trimetoprima (STEGEMAN, 1996). 3.2.4 Manifestações Clínicas Sintomas constitucionais, os quais incluem febre (40%), emagrecimento (70%) e astenia, podem estar presentes no início dos sintomas. Até 40% dos pacientes manifestam, à apresentação inicial, envolvimento renal. Todavia, cerca de 80 a 90% dos casos desenvolvem doença renal em algum momento. O ANCA padrão citoplasmático (ANCA-C) está positivo em mais de 90% dos pacientes com a forma generalizada da PAG, mas só é detectado em metade dos pacientes com a doença limitada. Na Tabela 3 abaixo, estão as principais manifestações da poliangiite granulomatosa, refletindo o amplo espectro de apresentação da doença. 42 Tabela 3 – Principais Manifestações da PAG Fonte: LEHMANN, 1990. SISTEMA ENVOLVIDO PRINCIPAIS SINTOMAS Pulmões Dispnéia, hemoptise Cabeça e pescoço Epistaxe, INCIDÊNCIA 85% rinossinusite, crostas 95% nasais, perda auditiva, estenose subglótica Glomerulonefrite Edema, hematúria microscópica 80% Musculoesquelético Artralgia, artrite, mialgia 70% Olhos Episclerite, conjuntivite, granuloma - 60% retrobulbar Sintomas gerais Febre, perda de peso, sudorese > 50% noturna Pele Púrpura, necrose, nódulos Polineuropatia Paralisia do nervo fibular, parestesia Sistema - 50% nervoso Epilepsia, psicose 20% < 10% central Gastrointestinal Hemorragia digestiva, tenesmo < 10% MANIFESTAÇÕES PULMONARES O envolvimento das vias aéreas inferiores e do parênquima pulmonar é muito frequente, manifestando-se por tosse (habitualmente produtiva), hemoptise, dispnéia, sibilância e desconforto torácico (GÓMEZ-PUERTA, 2009; ANTUNES, 2005). Estes sintomas muitas vezes estão acompanhados de estenose traqueal ou subglótica e derrame pleural, além de alterações radiológicas, as quais são encontradas em mais de 70% dos casos durante todo o curso da doença. HEMORRAGIA ALVEOLAR DIFUSA A hemorragia alveolar difusa (HAD), devido à capilarite da microvasculatura pulmonar, é uma complicação da PAG ameaçadora à vida, exigindo tratamento imunossupressor imediato e agressivo (LYNCH, 1997). Em mais de 90% dos casos, está associada à glomerulonefrite rapidamente 43 progressiva (GNRP) (LYNCH, 1997; TRAVIS, 1990). São relatadas taxas de mortalidade de 60%, seis vezes maior que a mortalidade da PAG em que não ocorreu HAD (GREEN, 1996). O diagnóstico é clínico, e pode ser estabelecido ao se observar infiltrado alveolar bilateral difuso aos exames de imagem do tórax (Figura 9) e uma redução do hematócrito (anemia), acompanhados ou não de hemoptise (CHUNG, 2010). Na ausência de hemoptise, o lavado broncoalveolar (LBA) persistentemente hemorrágico ou sero-sanguinolento (fase aguda), ou com macrófagos repletos de hemossiderina (fase subaguda) consubstancia o diagnóstico de hemorragia alveolar difusa. Figura 9: Hemorragia alveolar secundária a poliangiite granulomatosa. Radiografia torácica em incidência póstero-anterior de um indivíduo do gênero masculino, 67 anos, demonstrando infiltrado alveolar bilateral e difuso. Recuperação completa alcançada com corticosteróide e ciclofosfamida. Fonte: LYNCH, 2011. A biópsia pulmonar cirúrgica é prescindível ao diagnóstico de hemorragia alveolar difusa, mostrando achados inespecíficos de hemorragia e inflamação alveolar e de necrose de capilares (Figura 10) (TRAVIS, 1990). Além disso, a biópsia pode representar um grande risco, especialmente em casos graves de HAD. Todavia, mostra-se útil na distinção entre PAG e PAM, 44 uma vez que somente a PAG costuma apresentar granulomas, ao lado da necrose e vasculite. Figura 10: Fotomicrografia. Capilarite e hemorragia pulmonar em poliangiite granulomatosa. (A) Numerosos neutrófilos sobre os capilares alveolares associados a recente hemorragia alveolar. (B) Necrose fibrinóide precoce da parede alveolar associada a capilarite. (C) Hemorragia pulmonar com capilarite. Fonte: TAZELAAR & LYNCH, 2011. MANIFESTAÇÕES DAS VIAS AÉREAS SUPERIORES Sintomas de vias aéreas superiores (VAS) são frequentes, ocorrendo em mais de 90% dos pacientes com a doença (GUBBELS, 2003). Comumente são encontrados rinorréia, epistaxe, rinossinusite crônica, otite, úlceras mucosas e até lesões ósseas destrutivas (JENNETTE e FALK, 1997), com anormalidades na TC de seios da face em mais de 85% dos casos (HOFFMAN, 1992). A ocorrência de nariz em sela (Figura 11), deformidade secundária à destruição da cartilagem nasal e do vômer, é rara; no entanto, apesar de não ser patognomônico, é bastante característico da PAG. Estas lesões são frequentemente infectadas secundariamente por Staphylococcus aureus (ANTUNES, 2005; JONES, 1999). 45 Figura 11: Nariz em sela em paciente com poliangiite granulomatosa. Fonte: GOTTSCHLICH, 2006. 2006 Otalgia e otorréia também são bastante frequentes, frequentes, assim como perda auditiva. Também podem estar presentes úlceras orais dolorosas e aumento doloroso das glândulas submandibulares e parótidas (SEO, 2004; ANTUNES, 2005). MANIFESTAÇÕES RENAIS O acometimento renal ocorre em 70 a 85% dos pacientes durante o curso da doença (LYNCH, 2011). A glomerulonefrite (GN) é uma das manifestações mais graves da doença, vez que pode evoluir rapidamente para insuficiência renal, mesmo na ausência de sintomas (FAUCI, ( , 1983). Assim, o clínico deve-se se atentar em achados laboratoriais anormais, como proteinúria, hematúria microscópica e cilindros hemáticos, bem como aumento da creatinina sérica ou redução da taxa de filtração glomerular, que são, pois, sugestivos de uma complicação renal manifesta. 46 Os achados histopatológicas vão desde formas leves, como a glomerulonefrite segmentar e focal, lesão renal característica da PAG (LYNCH, 1992; HOFFMAN, 1992), até a glomerulonefrite rapidamente progressiva com a formação de crescentes (Figura 12), com frequência associada à insuficiência renal dialítica. Figura 12: Fotomicrografia. Biópsia renal percutânea de paciente do gênero masculino, 65 anos de idade, com poliangiite granulomatosa, apresentando-se com hemorragia alveolar, glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) e otite média serosa. Notar a típica formação de crescentes indicativa da GNRP. Fonte: LYNCH, 1989. MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS Manifestações cutâneas aparecem em até 50% dos pacientes durante o curso da doença (LYNCH, 2011), e incluem úlceras, púrpuras palpáveis, nódulos subcutâneos, pápulas e rash cutâneo. Pioderma gangrenoso e fenômeno de Raynaud são raramente relatados. Nódulos granulomatosos refletem a inflamação granulomatosa, enquanto púrpura, petéquias e lesões hemorrágicas são indicativas do processo vasculítico (LYNCH, 2004). A biópsia de pele pode mostrar vasculite granulomatosa com necrose; no entanto, vasculite leucocitoclástica é um achado mais comum (BARKSDALE, 1995). Lesões cutâneas na PAG estão associadas a uma maior incidência de envolvimento renal e articular, comparativamente àqueles pacientes sem alterações cutâneas (LYNCH, 2004). 47 3.2.5 Achados Histopatológicos O estudo histopatológico na PAG é de fundamental importância para seu manejo clínico adequado, vez que esta doença requer confirmação histológica (LEAVITT, 1990). Os principais achados histopatológicos da PAG incluem uma vasculite necrosante acometendo pequenos vasos, necrose “geográfica” extensa e infiltrado inflamatório com formação de granulomas (Figura 13) (TRAVIS, 2004). Figura 13: Variedade de lesões vasculares na poliangiite granulomatos. (A) Arterite granulomatosa com células gigantes multinucleadas no lúmen arterial (H&E, 100x). (B) Venulite com necrose fibrinóide da parede venosa (seta) (H&E, 200x). (C) Arterite com infiltrado linfocítico e hiperplasia proeminente da íntima (H&E, 100x). (D) Arterite com eosinófilos presentes. (H&E, 200x). Fonte: FISHBEIN, 2011. A necrose do parênquima pode apresentar-se sob a forma de microabscessos neutrofílicos ou necrose “geográfica”. Os granulomas, por sua vez, podem aparecer como dispersos aglomerados de células gigantes, histiócitos em paliçada, células gigantes alinhadas envolvendo a área de necrose geográfica ou microabscessos, como mostra a Figura 14 (TAZELAAR & LYNCH, 2011). 48 Figura 14: Fotomicrografia. (A) Lesão característica de um microabscesso consistindo de coleção de neutrófilos com células gigantes sobre fundo fibrótico. (B) Granuloma necrosante completamente desenvolvido com margens irregulares ("geográficas") envoltas por um fundo fibrótico e com inflamação crônica com células gigantes. Fonte: TAZELAAR & LYNCH, 2011. A PAG pode causar acometimento de arteríolas, vênulas e capilares, apresentando paredes vasculares completamente ou parcialmente repletas de infiltrado inflamatório composto de, em variadas proporções, neutrófilos, linfócitos, macrófagos, células gigantes e eosinófilos (CHUNG, 2010). 3.2.6 Apresentação Radiológica Alterações na radiografia simples de tórax são encontradas em até 85% dos casos, sendo, com maior frequência, infiltrados pulmonares (67%) e nódulos (58%), geralmente múltiplos e bilaterais, escavados em metade dos casos (ZINCK, 2001). Na TC de tórax, segundo Lee et al., os achados mais comuns à apresentação inicial também são nódulos e massas8, os quais foram encontrados em 27 dos 30 pacientes (90%) por eles acompanhados (LEE, 2003). Áreas de consolidação e vidro fosco são vistas em até 50% dos casos, e podem seguir padrões variados (ANTUNES, 2005): 8 • Consolidação com distribuição peribrônquica; • Consolidação focal, escavada ou não; Massas versus nódulos: Massa é qualquer lesão expansiva pulmonar, pleural ou mediastinal maior que três centímetros, com contornos pelo menos parcialmente definidos. Nódulo, por sua vez, é uma opacidade arredondada, parcialmente delimitada, menor que três centímetros (PEREIRA-SILVA, 2005). 49 • Bandas parenquimatosas; • Áreas de consolidação periférica (mimetizando infartos pulmonares); e • Áreas de vidro fosco difusas e bilaterais, em geral representando hemorragia alveolar. Alguns achados radiológicos comuns estão ilustrados na Figura 15. Figura 15: Exemplos de manifestações radiológicas da PAG: (A e B) Radiografia simples de tórax com massas escavadas, com velamento adjacente em B; (C a E): Tomografia computadorizada; (C) Áreas de vidro despolido; (D) Massa escavada; (E) Grande caverna com nível líquido e duas massas escavadas coalescentes na região inferior; (F) Reconstrução bidimensional por tomografia computadorizada de vias aéreas, com evidência de estenose de cerca de 50% da luz da traquéia Fonte: ANTUNES, 2005. 50 Outras formas de apresentação compreendem nódulos pulmonares isolados ou múltiplos, escavados ou não. Estas são relativamente frequentes, enquanto linfonodomegalias e derrame pleural são menos comuns (5% a 20% dos pacientes) (ABERLE, 1990). 3.2.7 Diagnóstico O diagnóstico é desafiador devido ao quadro clínico inespecífico, devendo ser realizado diagnóstico diferencial com diversas outras entidades. Além disso, o diagnóstico precoce é de fundamental importância pelo impacto que produz nos diversos desfechos clínicos, inclusive na mortalidade, para o qual é necessário um alto grau de suspeição clínica, seguida de uma abordagem diagnóstica adequada. Os achados laboratoriais são os de uma doença inflamatória sistêmica, com anemia normocrômica e normocítica, trombocitose e velocidade de hemossedimentação elevada. Alterações nos níveis de uréia e creatinina e no sedimento urinário (com proteinúria e hematúria) podem ocorrer na vigência de envolvimento renal. Testes de função pulmonar podem mostrar padrões obstrutivos, restritivos e até mistos (LYNCH, 2004). O diagnóstico da PAG é determinado ao serem combinados manifestações clínicas, radiológicas e achados anatomopatológicos, apoiandose ainda na análise do ANCA e de exames laboratoriais complementares. Segundo os critérios do ACR de 1990, a presença de dois ou mais dos fatores expostos no Quadro 4 estaria associada a uma sensibilidade de 88% e especificidade de 92% para o estabelecimento do diagnóstico de PAG (LEAVITT, 1990). CRITÉRIOS DO COLÉGIO AMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) ÚLCERAS ORAIS OU RINORRÉIA (purulenta ou sanguinolenta) ACHADOS ANORMAIS NA RADIOGRAFIA DE TÓRAX (nódulos, cavernas, infiltrados fixos). SEDIMENTO URINÁRIO ANORMAL (cilindros hemáticos ou >5 hemácias por campo) 51 INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA NA PAREDE ARTERIAL OU NA REGIÃO PERIVASCULAR, OU EXTRAVASCULAR NA ANÁLISE HISTOLÓGICA DA BIÓPSIA (presença de hemoptise, se biópsia não estiver disponível). Quadro 4 – Critérios do Colégio Americano de Reumatologia de 1990 para a classificação da poliangiite granulomatosa (ACR 1990) Fonte: LEAVITT, 1990. Segundo Leavitt et al., o diagnóstico da poliangiite granulomatosa seria confirmado ao encontrar-se vasculite na amostra de biópsia ou à angiografia e associando este dado com a presença dos critérios supracitados. (LEAVITT, 1990). Posteriormente, surgiu a classificação européia, definindo um novo algoritmo para o diagnóstico de PAG, o qual associa os critérios e conceitos já estabelecidos pelo ACR e pelo CCH (WATTS, 2007). Foi sugerido que a presença das seguintes manifestações poderia permitir o diagnóstico da PAG na ausência de biópsia: • Vias aéreas inferiores: evidência radiográfica de infiltrados pulmonares fixos, nódulos ou cavernas por mais de um mês, ou estenose brônquica; • Vias aéreas superiores: rinorréia sanguinolenta e crostas por mais de um mês ou ulceração nasal, rinossinusite crônica, otite média ou mastoidite por mais de três meses; massa retrorbitária, estenose subglótica; nariz sela ou doença destrutiva nasal; • Glomerulonefrite: hematúria associada a cilindros hemáticos ou >10 hemácias dismórficas por campo, ou hematúria ou proteinúria (duas cruzes) utilizando dipsticks; e • ANCA também foi incluído como um critério diagnóstico. Quando positivo em paciente apresentando as supracitadas manifestações, pode ser estabelecido o diagnóstico de PAG sem a realização de biópsia. O uso deste algoritmo permitiu a classificação dos pacientes com uma concordância interobservador de 91,5% (WATTS, 2007) e resultou em redução do número de casos que ainda permaneciam sem classificação de acordo com os critérios do ACR ou definições do CCH (LIU, 2008). 52 No entanto, não sendo preenchidos os supracitados critérios, porém havendo cenário clínico compatível e após excluídas outras enfermidades (ver tópico Diagnóstico Diferencial, a seguir), o diagnóstico pode ser confirmado pela observação de vasculite, inflamação granulomatosa e necrose na amostra de biópsia (WALTON, 1958), exemplificada na Figura 16. Figura 16: Parênquima pulmonar demonstrando características histológicas da poliangiite granulomatosa: necrose, inflamação granulomatosa e vasculite. Fonte: LANGFORD, 1999. Estas características histológicas, por sua vez, geralmente apresentam uma distribuição irregular, sendo a possibilidade de se obter uma biópsia conclusiva influenciada pelo local onde foi realizada e, particularmente, pela quantidade de tecido obtido na biópsia (TRAVIS, 1991). A biópsia pulmonar cirúrgica é método ideal para se firmar um diagnóstico de PAG com envolvimento pulmonar. Quando infiltrados pulmonares focais ou nódulos estão presentes, a observação de vasculite e granulomas necrosantes na amostra de biópsia é possível em mais de 90% dos pacientes (TRAVIS, 2004; TRAVIS, 1991). 53 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da PAG baseia-se no conjunto das manifestações clínicas apresentadas por cada paciente. Geralmente inclui infecções, neoplasia, doenças do tecido conjuntivo e outras vasculites sistêmicas (LANGFORD, 1999). Havendo a presença de imagens nodulares escavadas à radiografia torácica deve ser aventada a possibilidade de uma causa infecciosa, em especial infecções micobacterianas e fúngicas, comuns em nosso meio. Ainda, este achado de imagem também pode sugerir a possibilidade de metástases escavadas ou uma forma multinodular do anteriormente denominado carcinoma bronquioloalveolar (CHUNG, 2010). Também é importante considerar outras doenças que cursam com acometimento concomitante de rins e pulmões, como a leptospirose, a síndrome do anticorpo anti-MBG, lúpus eritematoso sistêmico e as outras vasculites ANCA associadas (PAM e SCS). Devemos incluir ainda condições clínicas que cursem com lesões destrutivas em face, como neoplasias (linfoproliferativas, em geral), infecções micobacterianas e fúngicas e leishmaniose mucocutânea. Em resumo, PAG, PAM e SCS, embora guardem entre si algumas características comuns, é possível firmar o diagnóstico específico com base na correlação clínico-radiológico-patológica com auxílio de exames laboratoriais comprobatórios. A classificação da PAG baseada nas formas de apresentação, restritas e difusas, permite estabelecer o prognóstico e definir o nível da intervenção terapêutica. 3.2.8 Prognóstico Uma vez que as medicações para o tratamento da PAG são potencialmente tóxicas, por vezes, com efeitos adversos importantes, faz-se necessário estabelecer o diagnóstico definitivo de forma precoce. Após a introdução da ciclofosfamida na terapia imunossupressora, remissão completa tem sido obtida em 70 a 90% dos casos, apesar de recidivas ainda serem relativamente frequentes (LAMPRECHT, 2004). Um pior prognóstico está associado à presença de hemorragia alveolar, dano renal 54 grave, idade avançada e proteinase 3 (PR3) positiva. A forma limitada da doença apresenta melhor prognóstico que a forma difusa. 3.3 POLIANGIITE MICROSCÓPICA A poliangiite microscópica (PAM) é uma vasculite necrosante sistêmica paucimune caracterizada clinicamente por uma fase prodrômica de sintomas constitucionais, seguida do desenvolvimento de glomerulonefrite necrosante focal rapidamente progressiva, associada a envolvimento pulmonar em 30% dos casos (FRANKEL, 2006). Em pacientes que desenvolvem doença pulmonar, HAD com capilarite é a manifestação mais comum. Acometimento de pele, articulações, sistema nervoso periférico e gastrointestinal também são relativamente comuns. Esta vasculite ANCA-associada acomete vasos de pequeno calibre, predominantemente, e também vasos de médio porte, podendo causar arterite necrosante histologicamente semelhante à causada pela poliarterite nodosa (PAN). Inicialmente, inclusive, a PAM era reconhecida como uma forma particular de PAN (DAVSON, 1948). Após o CCH em 1994, no entanto, ambas foram reconhecidas como entidades distintas, diferindo, pela ausência de vasculite acometendo veias em pacientes com PAN, bem como pela presença de vasculite em vasos de pequeno calibre (arteríolas, vênulas e capilares), presente na PAM (JENNETTE, 1994; WATTS, 1996). O ANCA-P é positivo em 50 a 75% dos casos, com anti-MPO positivo em 35 a 65%; porém, ANCA-C também pode ser encontrado em 10 a 15% (JENNETTE, 2001). É histologicamente caracterizada por vasculite focal, necrosante e segmentar, com infiltrado inflamatório misto, e ausência de formação de granulomas, presentes na PAG (SANTOS, 2004). 3.3.1 Epidemiologia É uma vasculite necrosante paucimune, relativamente rara na população geral, com uma incidência anual variando entre 2,1 a 17,5 por milhão de habitantes (GIBELIN, 2011). Comumente acomete pacientes com média de idade de 50 anos, ao início dos sintomas, embora possa ocorrer em indivíduos de qualquer idade 55 (SAVAGE, 1985; JENNETTE, 1997). Além disso, apesar de leve predomínio em homens ter sido aventado, uma incidência relacionada ao gênero permanece incerta (SAVAGE, 1985; D’AGATI, 1986). Algumas evidências sugerem maior incidência da PAM em asiáticos, comparativamente a europeus (FUJIMOTO, 2006; WATTS, 2008). 3.3.2 Etiologia e Patogênese Alguns autores estudam uma etiologia infecciosa para as vasculites sistêmicas, especialmente em relação às VAA, as quais possuem acometimento pulmonar frequente. O desenvolvimento da doença justificar-seia por infecções causadas por patógenos inalados (GIBELIN, 2011). Devido a relação com o ANCA, também tem sido aventada a participação deste na patogênese da PAM. No entanto, permanece ainda incerto se estes anticorpos estão diretamente envolvidos na patogênese das vasculites ou se seriam apenas um fenômeno associado (JENNETTE, 1994). Fatores genéticos também tem sido implicados, especialmente durante as últimas décadas. Em estudo realizado no Japão, foi relatada associação da PAM com o alelo HLA-DRB1*0901; no entanto, este achado ainda carece de novos estudos (TSUCHIYA, 2006). 3.3.3 Manifestações Clínicas O rim é o órgão alvo mais frequentemente acometido e a glomerulonefrite é um evento quase universal, sendo observada em 90% dos pacientes (CHUNG, 2010). Está associada a envolvimento pulmonar em até 30% dos casos (AKIKUSA, 1997), sendo ambas as mais importantes causas de morbidade e mortalidade da doença. Podem ocorrer ainda alterações cutâneas (púrpura e nódulos cutâneos), neurológicas e gastrointestinais. Vias aéreas superiores também são acometidas pelo processo vasculítico, sendo, todavia, muito menos comum do que na PAG (GUILLEVIN, 1999). Ainda, a hemorragia alveolar difusa é uma séria complicação da PAM, que ocorre devido à capilarite pulmonar. 56 Algumas das principais manifestações clínicas da PAM estão listadas na Tabela 4 abaixo, com suas respectivas frequências de acometimento. Tabela 4 – Manifestações clínicas da poliangiite microscópica Fonte: BROWN, 2006. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Glomerulonefrite rapidamente progressiva INCIDÊNCIA 100% Pulmões (hemorragia, hemoptise) 10-30% Sintomas constitucionais (febre, perda de peso, calafrios, 70-80% artralgia, mialgias) Pele (púrpura, urticária, exantema, nódulos subcutâneos) 50-65% Sistema nervoso central (mononeurite multiplex) 15-50% Gastrointestinal (dor, hemorragia digestiva, perfuração) 30-45% Ocular (Conjuntivite, uveíte) 0-30% Cardíaca 10-20% Vias aéreas 0-15% 3.3.4 Achados Histopatológicos Constituem o padrão anatomopatológico da PAM a vasculite necrosante segmentar ou focal, associada a infiltrado inflamatório misto (neutrófilos e monócitos), sem formação de granuloma, (SAVAGE, 2000). Glomerulonefrite é observada em 90% dos pacientes (CHUNG, 2010), sendo caracterizada por necrose focal, formação de crescentes e ausência ou escassez de depósito de imunocomplexos (Figura 17). 57 Figura 17: Exame histológico de tecido renal demonstrando glomerulonefrite necrosante segmentar (seta). (Coloração PAS; 200x) Fonte: Chung, 2010 Além disso, a biópsia de nervos periféricos ou de tecido muscular pode revelar vasculite arterial necrosante. Em relação às lesões cutâneas, a mais comum é a angiite leucocitoclástica acometendo vênulas dérmicas. Arterite necrosante também pode ser observada (FALK, 1990). Hemorragia pulmonar e capilarite neutrofílica também são achados comuns (Figura 18). Em análise atenciosa, a capilarite pode ser identificada pela presença de espessamento das paredes alveolares com infiltrado neutrofílico (JENNETTE, 2001). Os neutrófilos 9 cariorrexe . 9 Cariorrexe: fragmentação do núcleo de uma célula. muitas vezes exibem 58 Figura 18: Biópsia pulmonar obtida por videotoracoscopia mostrando hemorragia alveolar e espessamento das paredes dos alvéolos com infiltrado inflamatório neutrofílico (setas). Detalhe no canto inferior esquerdo demonstrando capilarite neutrofílica e cariorrexe (H&E 100x). Fonte: Chung, 2010. 3.3.5 Apresentação Radiológica Inicialmente, o radiograma de tórax pode mostrar opacidades alveolares bilaterais sugestivas de hemorragia alveolar (Figura 19) (CHUNG, 2010). Figura 19: Poliangiite microscópica em paciente do sexo feminino, 33 anos. Radiografia de tórax mostrando áreas extensas de consolidação bilaterais em zonas pulmonares médias e inferiores. Fonte: CHUNG, 2010. 59 O uso da tomografia computadorizada é recomendado para aqueles pacientes com suspeita de HAD ou para aqueles com queda aguda da função renal. A TC tem sensibilidade elevada, comparativamente à radiografia; pacientes sem achados anormais na radiografia torácica podem apresentar imagens de vidro fosco difuso na TC (Figura 20) (LAUQUE, 2000). Figura 20: Poliangiite microscópica em paciente do sexo feminino, 33 anos. TC com janela para pulmão mostrando opacidades pulmonares extensas bilaterais, por vezes com o padrão de perfusão em mosaico. Nódulo mal definido (seta) é observado no lobo superior esquerdo. Fonte: CHUNG, 2010. 3.3.6 Diagnóstico O diagnóstico de poliangiite microscópica pode ser estabelecido ao se observar alterações histológicas características da doença em paciente com quadro clínico compatível. Biópsia a céu aberto é o procedimento com maior rendimento diagnóstico, sendo, todavia, associado com maior mortalidade (CORDIER, 1996). Um teste positivo para o ANCA, com imunofluorescência indireta indicando padrão perinuclear (ANCA-P) e confirmação da presença de anticorpos antimieloperoxidase (anti-MPO) por ELISA, somando-se a um quadro clínico compatível, (O'SULLIVAN, 2002). também é altamente sugestivo de PAM 60 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da PAM é amplo, sendo importante realizar uma abordagem clínico-radiológico-patológica, bem como análise laboratorial, para que se estabeleça o diagnóstico específico. A PAM deve ser diferenciada não somente das demais vasculites de pequenos vasos, como também das vasculites de médios vasos, como a poliarterite nodosa e a doença de Kawasaki. A PAM pode causar arterite necrosante histologicamente semelhante a causada pela PAN. O quadro clínico, bem como fatores epidemiológicos e algumas particularidades histológicas, permitem a diferenciação entre ambas. Assim, a ocorrência de glomerulonefrite e/ou hemorragia alveolar difusa, sugestivas de capilarite renal e pulmonar, respectivamente, indicaria PAM, vez que a PAN, por definição, não acomete capilares arteríolas e vênulas (JENNETTE, 1994). A ausência ou escassez de depósitos de imunocomplexos nas paredes vasculares pode ajudar a diferenciar a PAM das vasculites de pequenos vasos mediadas por imunocomplexos, como a púrpura de Henoch-Schönlein e a vasculite crioglobulinêmica. Assim como a ausência de anticorpo anti-MBG, que falaria contra a síndrome do anticorpo anti-MBG (ou síndrome de Goodpasture). A vasculite presente em pacientes com PAM é histopatologicamente indistinguível da PAG ou da SCS. No entanto, a observação de inflamação granulomatosa (ausente na PAM) e uma positividade para o ANCA-C assinalaria PAG. Da mesma forma, se há evidência de inflamação granulomatosa associada a quadro clínico de asma e eosinofilia, o diagnóstico mais apropriado é de SCS. A glomerulonefrite necrosante, ocasionada pela PAM, pode ser observada em diversas doenças inflamatórias incluindo, além das vasculites ANCA-associadas, a nefrite lúpica. Nesta última, no entanto, é observada importante deposição de imunocomplexos, geralmente ausente na PAM. O Quadro 5, a seguir, traz uma comparação entre importantes aspectos das VAA. 61 VARIÁVEIS PAG SCS PAM VASCULITE NECROSANTE ++++ ++++ ++++ CAPILARITE +++ +++ ++++ GRANULOMAS ++++ +++ ---- VIAS AÉREAS SUPERIORES ++++ ++++ ---- RINS +++ ++ ++++ INFILTRADO EOSINOFÍLICO + ++++ + EOSINOFILIA ---- ++++ ---- ANCA C (PR3) P (MPO) P (MPO) Quadro 5 – Quadro comparativo entre as vasculites ANCA-dependentes com envolvimento pulmonar Fonte: PEREIRA-SILVA, 2011. 3.3.7 Prognóstico A morbidade e mortalidade dependem diretamente da rapidez com a qual foi instituída a terapia com corticosteróides (JENNETTE, 2001). Mais de 25% dos pacientes vão a óbito durante o primeiro episódio de hemorragia alveolar difusa, a despeito de tratamento adequado (SANTOS, 2004). Em relação aos demais que sobrevivem, exibem boa resposta terapêutica, mas episódios recorrentes são esperados. Episódios recorrentes de hemorragia alveolar difusa podem levar a importantes complicações crônicas, tendo sido descritas a ocorrência de fibrose pulmonar e doença pulmonar obstrutiva (MARVIN, 2000). 62 3.4 TRATAMENTO DAS VASCULITES ANCA-ASSOCIADAS O tratamento das vasculites ANCA-associadas é basicamente o mesmo, sendo realizado com imunossupressores. Antes do emprego da terapia imunossupressora, as taxas de mortalidade das vasculites sistêmicas chegavam a 75% e o tempo médio de sobrevida era de cinco meses (BROWN, 2006). Os principais objetivos da terapia são eliminar os sintomas da doença e evitar ou minimizar danos orgânicos irreversíveis. A intensidade do tratamento é determinada pela atividade da doença e gravidade das manifestações presentes. Para se estabelecer a gravidade da doença ativa, são considerados o número de órgãos acometidos, o grau de disfunção renal e a presença de hemorragia alveolar difusa. Assim, um útil sistema de classificação clínica dos pacientes com seus respectivos esquemas terapêuticos foi desenvolvido pelo Grupo Europeu de Estudos sobre as Vasculites (EUVAS), exposto na Tabela 5 abaixo (JAYNE, 2000). Tabela 5: Avaliação da gravidade das vasculites e tratamento Fonte: BROWN, 2006. CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA SINTOMAS GERAIS CREATININA SÉRICA ÓRGÃO VITAL AFETADO Limitada Não < 1,4 mg/dL Não Inicial generalizada Sim < 1,4 mg/dL Não Ativa generalizada Sim < 5,7 mg/dL Sim Grave Sim > 5,7 mg/dL Sim Refratária Sim Qualquer Sim OPÇÃO TERAPÊUTICA Corticosteróides ou metotrexato ou azatioprina Ciclofosfamida ou metotrexato + Corticosteróides Ciclofosfamida + Corticosteróides Ciclofosfamida + Corticosteróides + plasmaferese Novas opções terapêuticas 63 O tratamento é geralmente dividido em duas etapas: • Remissão-indução: Etapa inicial que objetiva o controle da atividade da doença; e • Manutenção: Etapa menos agressiva; objetivo de manter a doença em remissão. Durante a fase de remissão-indução de tratamento, em pacientes com doença limitada, o tratamento pode ser feito com apenas uma droga. Já naqueles que apresentam doença generalizada, com ou sem comprometimento de órgão vital, a recomendação é utilizar a combinação de corticosteróides e ciclofosfamida (BROWN, 2006). Para as vasculites que apresentam evolução mais grave, preconiza-se o tratamento combinado com corticosteróides em altas doses e ciclofosfamida, com relatos de resposta superior a 90% para casos de PAG e PAM. O esquema utiliza metilprednisolona intravenosa em doses de 1g/dia durante 3 dias consecutivos seguida de prednisona oral (0,75 a 1,0mg/Kg/dia), concomitante à ciclofosfamida oral (2 mg/kg/dia) ou intravenosa (0,5 a 1 g/m2), iniciada ao mesmo tempo que a metilprednisolona e repetida após 1 e 4 semanas (SCHWARZ, 2000). Ainda que a resposta terapêutica à ciclofosfamida oral usada diariamente seja superponível à da aplicação mensal intravenosa, a dose cumulativa é menor com a aplicação venosa do que oral, com o potencial de causar menos efeitos adversos e complicações. Em formas graves de vasculites, onde há dano renal acentuado ou qualquer outra condição potencialmente fatal, a associação de plasmaferese à combinação corticosteróides + ciclofosfamida tem se mostrado superior ao uso de pulsoterapia com corticosteróides em altas doses no controle do dano renal (GASKIN, 2001; FRASCA, 2003). A plasmaferese terapêutica, por sua vez, deve ser reservada a casos refratários ao tratamento com drogas imunossupressoras e a pacientes com formas graves da doença, com ou sem disfunção renal rapidamente progressiva. A transição da fase de indução para a fase de manutenção costuma ocorrer, em média, entre três e seis meses, devendo considerar sempre as evidências clínicas de atividade de doença. A terapia da fase de manutenção, cuja meta é manter o controle da doença, exige doses menores de 64 imunossupressores e está associada a menor incidência de efeitos adversos, porém, deve se considerar o risco de recidivas (SCHWARZ, 2000). Como regra geral, as dose de corticosteróides orais não devem ser reduzidas até pelo menos um mês após a remissão da doença. Os esquemas inadequados de tratamento costumam ser a principal causa de falência terapêutica. Se não houver recidivas, o tratamento de manutenção deve ser continuado por, pelo menos, doze a dezoito meses. Em relação àqueles casos que não respondem ao esquema combinado de corticosteróides + ciclofosfamida, são formas raras e comumente relacionadas a quadros fulminantes. Para este grupo de pacientes, devem ser consideradas novas modalidades de tratamento. Estas ainda estão sendo melhor estudadas; incluem anticorpos antifator de necrose tumoral, anticorpos anticélulas T ou células B, imunoglobulina intravenosa e outros agentes quimioterápicos (FRANKEL, 2006). COMPLICAÇÕES E RECIDIVA DA DOENÇA É necessário manter o acompanhamento dos pacientes, com atenção especial a possíveis complicações do tratamento, bem como a ocorrência de reativação da doença. Pacientes que apresentem deterioração clínica devem ser suspeitados de infecção, toxicidade por drogas, reativação da doença ou um novo problema não relacionado (BROWN, 2006). Ainda que o ANCA não se deva prestar para monitoração de atividade de doença, a tendência de ascensão depois de um período de estabilidade clínica e laboratorial, alerta para a possibilidade de recidiva de doença. Por outro lado, pacientes em remissão clínica podem ter o ANCA persistentemente reagente. 65 4 CONCLUSÃO O termo vasculite compreende uma série de condições clínicas heterogêneas, caracterizadas por um processo inflamatório destrutivo acometendo a parede dos vasos sanguíneos. Diferentes tipos de vasos em diversos órgãos podem estar envolvidos, podendo afetar artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias. As vasculites podem ser secundárias a condições subjacentes de infecções e outros distúrbios, sendo a inflamação vascular, nestes casos, uma manifestação da doença de base. Nas situações em que a vasculite é o processo primário, elas são denominadas de vasculites primárias. Vimos, ao longo do presente trabalho, que a classificação mais amplamente utilizada diz respeito ao calibre dos vasos afetados, os quais podem ser grandes, médios ou pequenos. Dessa forma, costumam apresentarse com manifestações clínicas variadas, com sinais e sintomas determinados pelo tipo, tamanho e localização dos vasos acometidos. Nesse contexto, encontram-se as vasculites paucimunes ANCAassociadas, classificadas como vasculites de pequenos vasos e caracterizadas por inflamação necrosante afetando principalmente capilares, vênulas, arteríolas e pequenas artérias. No cenário das vasculites sistêmicas, o envolvimento pulmonar é mais freqüente nesse subgrupo, foco principal do estudo elaborado. Além da baixa prevalência, seu diagnóstico representa um grande desafio devido à baixa especificidade dos sinais e sintomas, por vezes sobrepostos e facilmente confundidos com os de outras condições. Embora haja outros tipos de vasculites de pequenos vasos com acometimento pulmonar, o presente trabalho abordou apenas as vasculites ANCA-associadas, onde é mais comumente visto, sendo elas a síndrome de Churg Strauss (SCS), a poliangiite granulomatosa (PAG, antiga granulomatose de Wegener) e a poliangiite microscópica (PAM), considerando os seus aspectos clínicos, radiológicos e histopatológicos. A epidemiologia, etiologia e patogênese, manifestações clínicas, características histopatológicas e radiológicas, diagnóstico, prognóstico e o tratamento das VAA apresentados no decorrer deste trabalho monográfico, permitem asseverar que se tratam de doenças raras e cujo diagnóstico é 66 desafiador, devido ao quadro clínico inespecífico, que impõe a realização de um diagnóstico diferencial com diversas outras entidades. Além disso, o diagnóstico precoce é de fundamental importância pelo impacto que produz nos diversos desfechos clínicos, inclusive na mortalidade, para o qual é necessário um alto grau de suspeição clínica, seguida de uma abordagem diagnóstica adequada. Nesse contexto, desponta a importância da combinação dos aspectos clínicos, radiológicos, laboratoriais e histopatológicos particulares de cada doença para o correto diagnóstico das vasculites, em especial das ANCAassociadas com envolvimento pulmonar, confirmando a hipótese da autora da imprescindibilidade dessa abordagem integrada, não apenas para o adequado diagnóstico, mas também para o eficaz tratamento dessas doenças. Como corolário dessa conclusão, podemos afirmar que SCS, PAG e PAM, embora guardem entre si algumas características comuns, podem ser diferenciadas com base na correlação clínico-radiológico-patológica e auxílio de exames laboratoriais comprobatórios. Finalmente, as ideias que consubstanciam as conclusões apresentadas e corroboram a hipótese desta monografia podem ser assim sintetizadas: a abordagem do paciente com presumível vasculite é multidisciplinar; os padrões radiológicos descritos, ainda que possam fornecer pistas diagnósticas, são muitas vezes inespecíficos; e o esforço conjunto de clínicos, radiologistas e patologistas é imprescindível para o adequado diagnóstico e tratamento das VAA. 67 REFERÊNCIAS ABERLE, D.R.; GAMSU, G.; LYNCH, D. Thoracic manifestations of Wegener granulomatosis: diagnosis and course. Radiology 1990; 174(3 pt 1):703– 709. ABRIL, Andy; CALAMIA, Kenneth T.; COHEN, Marc D. The Churg Strauss Syndrome (allergic granulomatous angiitis): review and update. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2003; Volume 33, Issue 2, pp 106–114. AKIKUSA, B.; SATO, T.; OGAWA, M.; et al. 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