TRANSDUÇÃO DE SINAL E
VIAS DE SINALIZAÇÃO
Raphael Bessa Parmigiani, PhD
Centro de Oncologia Molecular
Instituto Sírio-Libanes de Ensino e Pesquisa
Curso de Introdução à Biologia Molecular
Goiânia, Maio 2014
Resumo
• Contexto
• Receptores
• Vias de sinalização
• Alterações encontradas no câncer
• Receptores esteróides
Transdução de sinal = Comunicação
Transdução de sinal é o mecanismo no qual as células empregam mensageiros
secundários para se comunicarem, coordenando as diferentes atividades nos
diversos tipos de tecidos e órgãos.
Sinalização no contexto celular
• Manutenção da homeostase do tecido
• COOPERAÇÃO e COORDENAÇÃO entre as
células do tecido
• Comunicação: troca de sinais químicos
(Ex: Fatores de crescimento)
Ligante e Receptor
Sistema “chave-fechadura”
Células específicas contém receptores específicos
Porção extracelular, transamembrana e intracelular
Afinidade ao ligante
Tipos de receptor
De superfície celular:
- Receptores (do tipo) tirosina kinases – RTK
- Receptores associados a tirosina kinases
- Receptores serina-treonina kinases
- Receptores acoplados a proteína G (GPCR)
Intracelulares (nucleares)
Receptores do tipo tirosina kinase - RTK
Receptor monomérico
Interação com o ligante: dímeros
Fosforilação cruzada
Resíduos de tirosina
Alteração estrutural no receptor
Ativação de proteínas
citoplasmáticas
Exemplos de ligantes:
EGF, FGF, PDGF, VEGF
Weinberg, 2007- The biology of Cancer
Receptores acoplados a proteína G (GPCR)
Como os fatores de crescimento conseguem
alterar tanto o funcionamento da célula
apenas por se ligar a seu receptor??
Cascatas de sinalização intracelular
Vias de sinalização
1- Kinases
2- Crosstalk
PKA
CaM-kinase
PKC
MAPK
PKB
Desregulação receptor em câncer
• Excesso dos receptores (Amplificação, superexpressão,
alteração no “turnover”)
Hipersensibilidade ao ligante / disparo na ausência do ligante
Ex: ERBB2 (ca de mama) e EGRF (ca de pulmão)
• Mutações ativadoras no receptor ou genes da via
Ativação constitutiva do receptor
Ex: Kit (ca de GIST)
Ativação constitutiva da via
Ex: Kras (ca de cólon)
Via de sinalização do ErbB2 (HER2)
Amplificação cromossômica da região de c-erbB2
Chromosome Amplification
HER2+
HCC1954
TUMOR DE MAMA
HCC1954BL
Known Genes
(e.g. ERBB2, IKZF3, PPP1R1B)
Trastuzumab (Herceptina)
MAb anti-HER2.
Este anticorpo está aprovado para o tratamento de
pacientes com câncer de mama metastático que
apresentam aumento do número de cópias do gene ErbB2.
Amplificação é observada em 25% dos casos!
Mecanismo de ação:
Sua ligação ao receptor leva à diminuição da sua
disponibilidade na superfícia celular bem como interefere na
ligação do ligante dos outros receptores que compõe o
heterodímero.
Receptores esteróides
Receptores de hormônios esteróides são encontrados na
membrana plasmática, no citoplasma e, quando ativados, no
núcleo das células.
Dependendo da localização do receptor, ele desencadeia vias
de sinalização diferentes, apresentando efeito não genômico
(quando associado à membrana celulas) ou efeito genômico
(quando livre no citoplasma e translocado para o núcleo).
E2 = estradiol
Receptores esteróides
Proliferação
celular
ork by Jeanne Kelly. © 2010.
Antiestrogens
Antiestrogen
Estrogen
EstrogenEstrogen
receptorreceptor
Binding
to DNA
Binding
to DNA
Coactivator
cannot bind to
Coactivator
antiestrogenbinds
bound
receptor
Genes
No
gene
are
activation
activated
Artwork by Jeanne Kelly. © 2010.
Antiestrogen
Estrogen
receptor
Binding
to DNA
SERM (Selective estrogen receptor modulator)
Tamoxifen
Estrogen
receptor in
uterine
cell
Estrogen
receptor
in breast
cell
Breast
receptor
not
activated
Uterine
receptor
activated
No breast cell
proliferation
Uterine
cell proliferation
Artwork by Jeanne Kelly. © 2010.
SERM
A produção do estradiol
The aromatase enzyme can be found in many tissues including:
gonads, brain, adipose tissue, placenta, blood vessels, skin, and bone,
Aromatase Inhibitors
Antiestrogen
drug blocks receptor
Cancer cell
Aromatase
Androgen
Estrogen
receptor
Artwork by Jeanne Kelly. © 2010.
Estrogen
Aromatase inhibitors do not block estrogen production by the ovaries, but they can
block other tissues from making this hormone. That's why AIs are used mostly in women
who have reached menopause, when the ovaries are no longer producing estrogen.
Estrogen Receptor-Negative Breast Cancer
Estrogen receptor-positive
breast cancer
Estrogen
Estrogen receptor-negative
breast cancer
Tamoxifen
inhibits
Artwork by Jeanne Kelly. © 2010.
Estrogen
receptor
Cell proliferation
• Controlled by estrogen
• Inhibited by tamoxifen
Cell proliferation
• Not controlled by estrogen
• Not inhibited by tamoxifen
Take home messages
• Ligação do mitógeno ao receptor é específica (chave-fechadura).
• Principais tipos de receptor: Tirosina Kinase, acoplados a proteína
G e receptores intracelulares.
• Cascata de sinalização é caracterizada pela fosforilação e ativação
sequencial de proteínas, culminando na ativação da transcrição
gênica.
• As etapas do processo podem ser afetadas de formas diversas,
favorecendo o processo oncogênico.
• Receptores esteroides ou hormonais: importantes para a
sinalização de proliferação celular e interessantes alvos para o
tratamento do ca de mama.
Obrigado!
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