MINISTÉRIO DA SAÚDE
GERÊNCIA-GERAL
SSPS
PÓS - COMERCIALIZAÇÃO
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O Ciclo do Medicamento
Seleção
Programação
Revisão da Seleção
Monitorização
Aquisição
Administração
Armazenamento
Prescrição
Mistura / Preparo
e Dispensação
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Distribuição
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• O processo de desenvolvimento dos medicamentos
• Farmacovigilância
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Limitações dos ensaisos clínicos
- Número de sujeitos limitado
- População super-selecionada
- Indicações de uso restritas
- Duração limitada
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Tempo provável para detecção de RAM
Aumento probabilístico de detecção reações adversas
Avaliação
Pré-comercialização
Registro
Fase I Fase II Fase III
Avaliação
Pós-comercialização
Fase IV-A Fase IV-B Fase IV-C
Estudos limitados de
toxicidade
Câncer
Efeitos farmacológicos inesperados
em alguns pacientes
Efeitos Idiossincráticos
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Definição (1)
“Farmacovigilância é a identificação e a
avaliação dos efeitos do uso, agudo e
crônico, dos tratamentos farmacológicos
no conjunto da população ou em
subgrupos de pacientes expostos a
tratamentos específicos.”
(LAPORTE & TOGNONI, 1989)
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Definição (2)
“Reação adversa a medicamento é
qualquer resposta a um fármaco que seja
prejudicial, não intencional, e que ocorra
nas doses normalmente utilizadas em
seres humanos para profilaxia,
diagnóstico e tratamento de doenças, ou
para a modificação de uma função
fisiológica.”
(WHO, 1972)
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Fatos Mundiais sobre Reações Adversas
a Medicamentos (1)
-5% de internações hospitalares provocados por
RAM;
- 15% de pacientes internados experimentavam
uma RAM.
SEIDL et all, 1965
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Fatos Mundiais sobre Reações Adversas
a Medicamentos (2)
França 1997 –
1,3 milhões internações/ano
1,8 % incidência
EUA 1998
– 2,2 milhões internações/ano
106.000 mortes atribuíveis a RAM
US$ 7 milhões gastos/RAM/ano
Suiça 1999 – 11 % internados com RAM
1,4% são fatais
Fator de risco: POLIMEDICAÇÃO
Inglaterra 2001 – 1100 reações fatais
Canadá
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– 2925 mortes /ano
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Fatos Mundiais sobre Reações Adversas
a Medicamentos (3)
-195 de 200 fármacos mais prescritos nos anos
80 não eram conhecidos antes do século XX;
- destes 195, 150 somente estavam sendo
comercializados desde 1950
SNEADER, 1985
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Exercício de aplicação
Impacto das Reações Adversas a Medicamentos
evitáveis no sistema de saúde (15 hospitais do DF)
Valor pago - AIH /1999*:
R$ 64,5 milhões
Número total de Internações hospitalares (IH) em 1999*:
156.455
No. de internações hospitalares devido a RAM: (5% das IH)
7.823
Valor estimado gasto com RAM/Internação:
R$ 3,2 milhões
No. Evitável de internações por RAM: (até 70% das RAMs)
5.476 (3,5% do total das IH em 1999)
Valor possível de economizar:
R$ 2,3 milhões (3,5% do valor pago pelas AIH)
*Dados: Datasus – DF/1999
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• Funcionamento de Centros de Farmacovigilância
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Funções de um Centro de Farmacovigilância (1)
1. Coletar e registrar toda RAM, preservando a sua
confidencialidade
2. Encaminhar agradecimento e material bibliográfico aos
notificadores
3. Avaliar a causalidade entre o medicamento e a RAM
4. Codificar e Arquivar as notificações
5. Comunicar as conclusões da causalidade ao notificadodor
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Funções de um Centro de Farmacovigilância (2)
6.
Avaliação do risco em saúde pública e relevância científica
e/ou educativa
7.
Detecção de um sinal
8.
Efetuar a informatização das notificações em banco de dados
9.
Esclarecer dúvidas e orientar os profissionais de saúde
quanto a RAM
10.
Promover a disseminação de informação (boletins) e formação
de RH
11.
Promover ações sanitárias
12.
Contribuir para a realização de pesquisas epidemiológicas e
de EUM
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Qual o princípio que norteia uma
Notificação Voluntária ?
• Profissional de saúde atento para uma
possível conexão entre um evento médico
indesejável com o uso de um medicamento
• Envio de informação por meio de formulário
próprio para um centro de farmacovigilância
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Formulário de
Notificação de
Suspeita de
Reação Adversa a
Medicamento
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Fluxo Geral de Notificação
Reação Adversa a Medicamento e Queixa Técnica
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Fluxo Geral de Notificação
Reação Adversa a Medicamento e Queixa Técnica
Causalidade intrínseca
Análise da causalidade
Causalidade extrínseca
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Vantagens da Notificação Voluntária de Reações
Adversas a Medicamentos
- cobertura de toda a população usuária de medicamentos
- todos os medicamentos comercializados
- pacientes ambulatoriais e hospitalares
- possibilidade de análise pelo paciente
- método não intervencionista
- gerador de hipóteses
- barato
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Desvantagens da Notificação Voluntária de Reações
Adversas a Medicamentos
- subnotificação
- dificuldade para detectar reações retardadas
- número de expostos desconhecidos
- vieses (ex: confundidores)
- não testa hipóteses de relacionamento causal
- varia devido a:
- severidade da reação
- tempo de comercialização
- apelos promocionais
- promoção do sistema de notificação
- publicidade de uma reação específica
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QUESTÕES PRÁTICAS NA NOTIFICAÇÃO VOLUNTÁRIA
NO BRASIL
Quem pode notificar ?
Médicos, Farmacêuticos, Enfermeiros, Odontólogos e Indústria
Farmacêutica
O que deve ser notificado ?
RAM – preferencialmente as reações desconhecidas e/ou graves.
Queixas técnicas – alterações físico-químicas, adulterações,
falsificações, problemas de rotulagem.
Falha terapêutica – redução ou falta de efeito esperado, resistência
(para medicamentos referência e genéricos).
Interações Medicamentosas – Efeitos de toxicidade ou falha
terapêutica (para medicamentos referência e genéricos).
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Gerenciamento das Notificações
de Reações Adversas a Medicamentos
Sociedade
Centros de Farmacovigilância
Anvisa
Avaliação
Análise de
Sinal
1 ª Notificação
recebida
Follow up Atualização
de casos
da notificação Re-avaliação
prioritários no Banco de
Dados
Validação dos
Dados selecionados
Proposição
de Estudos
e/ou Medidas
Regulatórias
Controle de Qualidade da Informação
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Manuais e guias técnicos recomendados pelo UMC
- WHOART – Codificação de RAM
- ATC – Codificação de Medicamentos
- CID – Codificação de doenças
- DD – Dicionário de Medicamentos
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Fontes Bibliográficas
- Primárias
- Secundárias
- Terciárias
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Fontes Bibliográficas - Periódicos
Revistas com conteúdos
originais
New Engl J of Med
Brit Med Journal
The Lancet
JAMA
Publicações da OMS
WHO Drug Information
WHO Pharmaceuticals Newsletter
Uppsala Reports
Revistas com conteúdos especiais
Drug Safety
Pharmacoepidemiology & Drug Safety
Risk & Safety in Medicine
Adverse Drug Reactions and Toxicology Reviews
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Fontes Bibliográficas – Mídia eletrônica
Softwares de busca de informações
Medline
EMBASE
SEDBASE
Current Contents on CD
Reactions Weekly on-line
Revisões de especialistas
Prescrire
Meyler´s Side Effects of Drugs
Adverse Drug Reaction Bulletin
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Sistema informatizados de dados
Micromedex
- Drugdex
- Drugreax
- Martindale
- Reactions Weekly
- Index Nominum
- PDR
- etc
EuroPharm
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Fontes Bibliográficas – Livros Textos
Doenças induzidas por medicamentos
- Textbook of Adverse Drug Reactions (Davies, 2000)
- Avery’s Drug Treatment (Speight, 1997)
Metodologia
- Pharmacoepidemiology (Strom, 2000)
- Guide pratique de pharmacovigilance
(Bénichou, 1996)
- Principios de epidemiologia del medicamento
(Laporte & Tognoni, 1993)
Áreas específicas
- Adverse Drug Interactions (Griffin, D’Arcy, 1997)
- Drugs in Pregnancy and Lactation (Briggs, Freeman, Yaffe, 1998)
- Adverse Events Associated with childhood (Instit of Med, 1994)
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Fontes Bibliográficas – Livros de referência
- Martindale Extra Pharmacopoeia
- USP Drug Information
- Drug Information – ASHP
- Facts and Comparisons
- Therapeutic Drugs
- Formulários Nacionais
- Physician’s Desk Reference (PDR)
- Dictionnaire Vidal
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Sensibilização de profissionais e subnotificação de RAM (1)
1. Promover o fácil acesso aos formulários
de notificação
2. Promover o fácil envio dos formulários
preenchidos (fax, recolhimento periódico, correio,
e-mail, etc)
3. Promover o rápido retorno aos
notificadores na forma de artigos de jornais,
boletins sobre reações adversas
4. Participar como palestrante em cursos de
pré e pós graduação e em congressos
profissionais
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Sensibilização de profissionais e subnotificação de RAM (2)
5. Colaboração com os comitês de farmacoterapia locais
6. Colaboração com associações profissionais
7. Integração da Farmacovigilância no desenvolvimento
da farmácia clínica e da farmacologia clínica
8. Garantir a confidencialidade dos dados
9. Não utilizar os formulários de suspeita de notificação
para gerar processos legais/éticos contra o notificador
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Aspectos operacionais (1)
Equipe de Trabalho
Sempre que necessário, o trabalho de análise e
interpretação dos dados em Farmacovigilância
deverá envolver:
- Médicos clínicos
- Farmacêuticos
- Farmacologistas
- Toxicologistas
- Epidemiologistas
- Patologistas
- Vigilância Sanitária
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Aspectos operacionais (2)
-
Materiais úteis
Telefone (interno e externo).
Computador para digitalização de dados
Impressora
Fax
E-mail e acesso a internet
Fotocopiadora
Bibliografia
Medicina Interna
Martindale
Micromedex
Drug Information - AHFS
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Coletar dados
Funções/rotina de um Centro de Farmacovigilância
Comunicar conclusões (2ª com.)
Avaliar risco
e relevância
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Sistema de Monitoramento de Medicamentos - Fluxo e Via
CNMM ou CREFAR
Notificação via internet,
fax ou correio
Notificação via internet
Profissionais
de saúde
Profissionais
de saúde internos
Grupo de Avaliação das
Notificações
Hospital Sentinela
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Qual o modelo do sistema e o fluxo de notificações ?
MODELO
PRESUPOSTO
ELEMENTO
Descentralização das Autonomia dos estados e
ações de execução
municípios
Centros Regionais/
Unidades de
notificação
Atribuição Federal de
regulamentação do setor
farmacêutico
ANVISA/GGSPS/
UFARM
Centralização da
tomada de decisão
Parcerias, Centros
Flexibilidade quanto à Capacitação e vontade
Regionais e Unidades
composição
das entidades nos Estados
de Notificação
Obrigatoriedade da
Indústrias (relatórios)
Responsabilidade notificação pela indústria e Profissionais de
orientada
e voluntariedade dos Saúde (Formulário de
profissionais de saúde
Notificação)
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FLUXO
Indústria e
Profissionais de
Saúde
CREFAR
CNMM
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Sistema de Monitoramento de Medicamentos
Fluxo de Informações via Web
WHO - The UPPSALA MONITORING CENTRE
Uppsala, Suécia
Base de dados do CNMM
UFARM - Brasília
(2)
Centros Estaduais
(1)
Hospitais Sentinelas
(2)
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(1) Acesso direto
(2) Acesso indireto
Via CNMM/UFARM
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• Métodos em Farmacovigilância
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Quando promover Busca ativa em nível
local ?
(1)
 Publicação de alertas pela UFARM/ANVISA
 Solicitação de informações restritas para
fortalecimento de Sinal
 Publicação de artigos científicos que relatam
casos específicos de RAM
 Informação interna do serviço em que existe
suspeita de RAM (equipe médica ou de
enfermagem)
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Quando promover Busca ativa em nível
local ?
(2)
Substituições de medicamentos prescritos durante
a internação hospitalar
 Devolução de medicamentos durante a
internação
 Prolongamento de internação hospitalar
 Acréscimos de medicamentos não relacionados
com a patologia que promoveu a internação
hospitalar
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O que observar no
Monitoramento intensivo ?
 RAM durante a internação;
 Óbitos causados ou contribuídos por
Medicamentos e
 Medicamentos como causa da internação:
motivo principal ou contribuinte.
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Como executar um
Monitoramento intensivo ?
 Por reação adversa : agranulocitose, hepatite não
infecciosa;
 Por medicamento : novos medicamentos de mercado,
medicamentos de estreito índice terapêutico, vacinas,
medicamentos anti-HIV, fitoterápicos;
 Por pacientes de risco : sub-populações mais suscetíveis
a RAMs identificadas por idade, sexo, patologias,
características genéticas.
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Quais vantagens do
Monitoramento intensivo ?
 Pode identificar RAMs ainda não descritas
 Detecta RAMs agudas de baixa freqüência
 Identifica populações com alto risco de
apresentar determinados efeitos adversos
 Valor educativo
 Pode ser objeto de uma análise tipo casocontrole para confirmação e quantificação do
risco
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Monitorização dos Serviços de
Emergência em hospitais
Interface entre o Hospital e a Atenção Primária
Observatório epidemiológico da Atenção Primária
Concentração de patologias graves induzidas por
medicamentos
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O que observar durante
atendimento de emergência
para avaliação de RAM?
Exemplos:
síndrome de Steven - Johnson,
hemorragia gastrointestinal,
insuficiência renal aguda,
acidentes de trânsito,
parkinsonismo e
anemia hemolítica.
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• Processo de detecção de sinal
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Detecção de novo Sinal
Sinal é conjunto de notificações sobre uma possível relação causal
entre um evento adverso a um medicamento, até então desconhecida
ou documentada de modo incompleto.
•
É necessário mais de uma notificação, dependendo da
severidade do evento e da qualidade da informação.
•
É necessário estabelecer a força, importância clínica
(severidade e impacto de saúde pública) e potencial para medidas
preventivas e normativas pela ANVISA.
Fonte: I.Ralph Edwards & Cecilia Biriell - Harmonisation in Pharmacovigilance.
Drug Safety 1994; 10(2):93-102.
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O Papel do Sinal no Processo de Avaliação Benefício - Risco
Detecção de novo Sinal
Coleta de máximo
de Informações
(Publicação de Alerta Restrito)
NÃO
Avaliação do Sinal
??
Suspeita confirmada/
Potencial risco ?
Mais estudos/
Mais coleta de dados
(Publicação de Alertas)
SIM
Aval. B/R Ident.
Subgrupos de risco
Nenhuma
Alteração
NÃO
Alteração desfavorável
do B/R ?
?
Mais estudos/
Mais coleta de dados
SIM
Comunicar
Análise opcional
Análise do impacto
Estudos Epidemiológicos
Tomada de Decisão
Regulatória
Implementação
Comunicação
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Monitorar,
Investigar
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Proporção do conhecimento acumulado de RAM
Estudo de casos de novas Reações Adversas a Medicamentos
100 %
0%
Avaliação do Sinal
//
//
Geração do Sinal
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Fortalecimento
Segmento
do Sinal
do Sinal
Tempo
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Rotina de Identificação de Sinal - WHO
Filtro (Screening) em todo o banco de dados a cada 3 meses
Listas
Formação de
Painel
(30 especialistas)
Breve Opinião
sobre as
informações
disponíveis
(conjunto de
notificações-RAM)
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selecionadas
Centros Nacionais
de potenciais
Avaliação
independente e
pesquisa nacional
sinais
+
Açõe
s
Avaliação
Documento
documento “Signal”
denominado
“Signal”
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Relação entre Benefício e Risco dos medicamentos
RISCO
(segurança)
maior
Pior equilíbrio entre
B/R
Excelente equilíbrio
B/R
menor
menor
maior
BENEFÍCIO
(efetividade)
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FINALIDADES DO ACÚMULO DE INFORMAÇÕES - UFARM
Benefício/Risco ( - )
Retiradas de Mercado
Benefício/Risco ( + )
Banco de Dados de
Reações Adversas
+
Banco de Dados de Alertas
Internacionais
Sinal / Monitoramento
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Bulas
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Sistema de Monitoramento de Medicamentos - Composição
Sistema de Notificação de Reações
Adversas
Fabricante ou Importador
Hospitais Sentinelas/ Voluntários
Relatórios periódicos
Banco de Dados de
Reações Adversas
Fase III
Fase IV
dados pré-registro
Médicos Sentinelas
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• Conclusão
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Condições que favorecem ao desenvolvimento
de Eventos Adversos previsíveis
- Despreparo Médico para prescrever
- Dose, via, freq. de adm inadequados para o paciente (variável
com a idade, peso, doença)
- Ausência de exames laboratoriais de monitorização
- História prévia de alergia ou RAM não avaliada
- Interações medicamentosas
- Níveis plasmáticos do medicamento acima do usual
- Não adesão ao tratamento
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Conseqüências das Reações Adversas a
Medicamentos

Elevação dos índices de morbidade e mortalidade

Aumento de custos de tratamento
- individual
- institucional
- governamental

Desgaste para o sistema nacional de saúde
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Soluções
Disseminação de informações sobre segurança para
usuários de medicamentos e profissionais de saúde


Promoção do uso racional de medicamentos

Treinamento da equipe de saúde

Estratégias de feedback (notificação)
Monitorização contínua do mercado farmacêutico nacional
e internacional

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UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
SEPN 515 BL.B 2º ANDAR, ED. ÔMEGA
BRASÍLIA - DF
CEP - 70770 - 502
FONE: (61) 448-1219 FAX: (61) 448-1275
[email protected]
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