Corioamnionite como fator de risco para enterocolite necrosante:
Revisão sistemática e metanálise
J Pediatr 2013;162:236-42).
(february 2013)
Jasper V. Been, Sanne Lievense, Luc J. I. Zimmermann et al
INTERNATO – ESCS
APRESENTAÇÃO: AMANDA COSTA CAMPOS;
DAVID TRONCOSO COSTA CHAVES;
KAROLINE DOMINGOS CHIARI;
TÚLIO ASSUNÇÃO BARCELLOS
COORDENAÇÃO: PAULO R. MARGOTTO
HRAS/HMIB
www.paulomargotto.com.br
Brasília 09/02/2013
Ddos Karoline, Amanda, Túlio e David
Introdução
 A prematuridade é a principal causa de morbidade e
mortalidade neonatal.
 A maioria dos pré-termos extremos está associada a
corioamnionite (inflamação da placenta e das
membranas fetais).
 Frequentemente, esse processo de inflamação
neonatal é assintomático, sendo detectado através de
exame histológico da placenta após o nascimento.
 Corioamnionite (CA) é classicamente reconhecida por seus
efeitos moduladores sobre o pulmão.
 No entanto, estudos recentes fornecem evidências de que
pode ser considerada uma doença multissistêmica do feto,
envolvendo também outros órgãos, como o intestino, por
exemplo.
 Enterocolite necrosante (NEC) é a mais grave complicação
intestinal relacionada ao parto prematuro.
 Atinge entre 5% e 10% das crianças de muito baixo peso.
 Está associada à taxa de mortalidade de 20% a 30% e a uma
morbidade considerável entre os sobreviventes.
 Inflamação gastrointestinal (IGastro) é uma das
características principais da NEC, e processos
inflamatórios pós-natais, incluindo sepse, estão
altamente associados com seu desenvolvimento.
 Ainda não está clara a contribuição da
corioamnionite como um processo próinflamatório pré-natal.
 Vários estudos têm relatado uma associação entre
corioamnionite e NEC, enquanto outros não
conseguiram fazer essa associação.
Objetivos
 Este estudo busca acumular evidências disponíveis
sobre a associação entre indicadores de
corioamnionite ou outros indicadores de inflamações
pré-natais e NEC.
Metodologia
 Foi realizada uma pesquisa literária sistemática de
acordo com Meta-Analysis of Observational
Studies in Epidemiology como critério para metaanálise de estudos observacionais(referência 18)
 Bancos de dados de literatura médica ((Medline,
Embase e Cochrane Database of Systematic Reviews) foram
pesquisados de forma independente por dois
pesquisadores (JB e SL) em abril de 2012.
Termos utilizados na pesquisa de artigos
relevantes:
chorioamnionitis OR intrauterine infection OR
intrauterine inflammation OR prenatal infection OR
prenatal inflammation OR antenatal infection OR
antenatal inflammation
AND
gut OR necrotizing enterocolitis OR NEC OR
gastrointestinal OR intestine OR ileum OR jejunum
OR stomach OR colon.
 Foram realizadas pesquisas adicionais por uma triagem
de listas de referência de artigos de interesse, bem como
citações de artigos de interesse, utilizando o ISI Web of
Knowledge.
 Foram elegíveis para a inclusão, artigos escritos em
inglês que relataram associações entre corioamnionite
ou outros indicadores de inflamação pré-natal e NEC
em humanos.
 Foram realizadas metanálises para a associação entre
corioamnionite e NEC.
 Foi usada a análise de Mantel-Haenszel para calcular
Odds Ratio (OR) e Intervalo de Confiança (IC) de 95%.
(método para verificar a associação global das variáveis de interesse,
controlando (ou ajustando) para o fator de estratificação [1953])
 A qualidade do estudo foi avaliada de forma
independente por dois pesquisadores (JB e SL),
utilizando a Escala de Newcastle-Ottawa para estudos
observacionais, e quaisquer divergêngias foram
resolvidas por consenso.
 Aplicou-se um alfa de 0,05 em todas as análises e
realizou todos os cálculos usando Rev-Men software
5.1(Cochrane Library; ims.cochrane.org/
RevMan)
Resultados
 Pesquisa identificou 33 estudos relevantes
 Associação entre corioamnionite histológica (HC) e NEC:13
estudos (Coorte)
 Associação entre enterocolite e coriamnionite histológico
com envolvimento fetal:3 estudos (Coorte)
 Coriamnionite clínica e enterocolite necrosante : 9 estudos
de Coorte e 3 estudos caso-controle
 Esses estudos foram agrupados em diferentes metanálises
Muitos desses estudos relataram associação entre NEC
e outros indicadores de inflamação pré natal
excluindo a corioamnionite
Tabela 1: Características clínicas dos 33 estudos relevantes, associando
inflamação pré-natal e enterocolite necrosante
Tabela 1-Continuação
Corioamnionite histológica e NEC
 Esses estudos foram heterogêneos
 Não revelaram associação estatisticamente
significativa
 Estudos retrospectivos e prospectivos tiveram
resultados semelhantes (OR, 1.38; 95% CI, 0.81-2.36
vs OR, 1.39;95% CI, 0.76-2.54)
Fig.2.A. Forest plots para a associações entre Corioamnionite histológica (HC)
e Enterocolite necrosante (NEC)
(observem o I2 (se aproxima de 50%): estudos mais heterogêneos)
Corioamnionite histológica com
envolvimento fetal e NEC
 Três estudos de HC compararam a incidência de
NEC entre crianças com Corioamnionite com
envolvimento fetal e crianças sem corioamnionite
 Todos demonstraram significado estatístico entre
HC com envolvimento fetal e NEC
 Casos graves de corioamnionite podem apresentar
sinais de envolvimento fetal
Or:3,29 (IC a 95%:1,87-5,78)
Fig.2.B. Forest plots para a associações entre Corioamnionite histológica (HC)
Com envolvimento fetal e Enterocolite necrosante (NEC)
(observem o I2 (bem abaixo de 50%): estudos mais homogêneos)
Corioamnionite clínica e NEC
 Estudos revelaram associação positiva
 Estimativa foi menor nos estudos casos controles
comparada com estudo de Coorte (OR, 1.13;95%
CI, 0.60-2.13 vs OR, 1.29; 95% CI, 1.02-1.63)
 Estimativa também foi menor nos retrospectivos em
relação aos prospectivos (OR, 1.21; 95% CI, 0.911.61 vs OR, 1.38; 95%CI, 0.99-1.93)
Fig.2.C. Forest plots para a associações entre Corioamnionite Clínica (CC)
e Enterocolite necrosante (NEC)
(observem o I2 (bem abaixo de 50%): estudos mais homogêneos)
Outros indicadores de inflamação pré natal e
NEC
 Quinze estudos associaram NEC com um ou mais
indicadores de inflamação pré-natal excluindo a
corioamnionite (Tabela 1 e III)
 Esses encontraram:
-Relação positiva entre NEC e infiltração de
polimorfonucleares no cordão umbilical
-Relação entre NEC e PCR + em líquido amniótico
-Relação entre NEC e colonização por Ureaplasma
urealyticum
-Relação entre NEC e aumento de interleucinas (IL
8,IL 6) no sangue do cordão umbilical
Várias dessas variáveis permaneceram significativas
após análises. Porém outros estudos tem sido
incapazes de detectar associações entre: gravidade
corioamnionite, vasculites fetais, colonização por
Ureaplasma urealyticum ou níveis de IL-6 no cordão
umbilical
Tabela III-Associação de indicadores de inflamação pré-natais além da
corioamnionite com enterocolite necrosante
Estudos adicionais
 Interpretação de resultados em estudos adicionais
pequenos é complexo pois faltam controles normais
 Um dos estudos relatou não haver diferença de
incidência de NEC entre crianças com funisite
necrosante X funisite aguda(22% X 7%)
 Um segundo estudo falhou em mostrar a diferença
estatística entre incidência de corioamnionite nos
casos de recém-nascidos pré-termos com NEC X
recém-nascidos a termos com NEC (17% X 6%)
DISCUSSÃO
 HC c/ envolvimento fetal: aumento de 3x do risco de
Enterocolite Necrosante.
 Corioamnionite Clínica: modesto aumento desse risco.
 NEC e HC não foi significativo
 NEC x Outros Marcadores Inflamatórios: vários
estudos tem evidenciado associação entre NEC e outros
marcadores inflamatórios pré-natais
 Análise dos aspectos metodológicos:
 -Corioamnionite e NEC x Idade Gestacional: Relação
de causa ou consequência?
 -Outro fator confusional: baixa taxa de amamentação
em mães com corioamnionite .
 -Há diferenças consideráveis da incidência de NEC e
corioamnionite entre os estudos (diferenças entre
critérios de exclusão, diferentes padrões de cuidados
entre os Centros, critérios diagnósticos).
 -Muitos estudos por procura manual (podem ter
deixados artigos importantes de fora da análise).
• Outros marcadores de atividade inflamatória (não
relacionados a corioamnionite ) estão sendo associados
a NEC (presença microbiana na interface maternofetal, e marcadores inflamatórios no sangue do cordão
umbilical)
• Foi observada relação entre corioamnionite e outros
distúrbio do trato gastrintestinal como perfuração
intestinal espontânea em pré-termos (referência 40).
• Aumento intestinal de neutrófilos e IL-6 mostram
estado pró-inflamatório do intestino nos pré-termos
expostos a corioamnionite (referência 41).
• Presença de microorganismos no intestino (reflexo do líquido
amniótico quando a corioamnionite está presente - referência 42)+
disfunção de barreira: pode aumentar susceptibilidade do intestino a
processos secundários como sepse e choque, com aumento da incidência
de NEC.
• Cori0mnionite x Displasia broncopulmonar ( a CA sozinha pode ser fator
protetor; no entanto adicional inflamação pós-natal causada pela
ventilação mecânica e sepse aumenta significativamente o risco de
displasia broncopulmonar nos RN expostos a corioamnionite(referencias 43-45).
• Como a Displasia broncopulmonar, a patogênese da NEC é complexa e
multifatorial com a inflamação desempenhando papel central (Neu Jreferência 4). Parece haver também interações com fatores de risco
adicionais e a associação entre NEC e corioamnionite.Dada a baixa
incidência de NEC, um grande estudo de coorte multicêntrico torna-se
necessário para a análise destas interações.
• Em ratas grávidas: injeções de lipopolissácarídeos
intraperitoneal ocasionou adelgaçamento da mucosa
ileal, aumento da permeabilidade da mucosa e indução
da expressão da sintetase do óxido nítrico na prole.
Este efeito poderia ser parcialmente reduzido com
aminoguadine.
• Em ovinos: exposição intra-amniótica de
lipopolissacarídeo ou Ureaplasma (o mais isolado em
em corioamnionite) também resultou em inflamação
do intestino fetal, mediada pela IL-1 e resultando em
lesão da mucosa intestinal e prejuízo do seu
desenvolvimento.
 Concluindo:
 A corioamnionite (CA) é associada ao aumento do
risco de NEC.
 Necessita-se de mais estudos para definir o real papel
da CA na natureza multifatorial da NEC.
 Existem outros fatores pró-inflamatórios que
necessitam de mais estudo possivelmente relacionados
à NEC.
 A associação NEC x CA, mostra que é importante
estudar os efeitos deletérios de alterações uterinas
visando identificar intervenções para reduzir o
comprometimento intestinal pós-natal.
ABSTRACT
REFERÊNCIAS














.
1. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and
preterm delivery. N Engl J Med 2000;342:1500-7.
2. Been JV, Zimmermann LJ. Histological chorioamnionitis and respiratory
outcome in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2009;94:F218-25.
3. Gantert M, Been JV, Gavilanes AW, Garnier Y, Zimmermann LJ,
Kramer BW. Chorioamnionitis: a multiorgan disease of the fetus? J Perinatol
2010;30(Suppl):S21-30.
4. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med 2011;364:
255-64.
5. Been JV, Rours IG, Kornelisse RF, Lima Passos V, Kramer BW,
Schneider TA, et al. Histologic chorioamnionitis, fetal involvement,
and antenatal steroids: effects on neonatal outcome in preterm infants.
Am J Obstet Gynecol 2009;201:587e1-e8.
 6. Elimian A, Verma U, Beneck D, Cipriano R, Visintainer P, Tejani N.
















Histologic
chorioamnionitis, antenatal steroids, and perinatal outcomes.
Obstet Gynecol 2000;96:333-6.
7. Lau J, Magee F, Qiu Z, Hoube J, Von Dadelszen P, Lee SK. Chorioamnionitis
with a fetal inflammatory response is associated with higher neonatal
mortality, morbidity, and resource use than chorioamnionitis
displaying a maternal inflammatory response only. Am J Obstet Gynecol
2005;193:708-13.
8. Dempsey E, Chen MF, Kokottis T, Vallerand D, Usher R. Outcome of
neonates less than 30 weeks gestation with histologic chorioamnionitis.
Am J Perinatol 2005;22:155-9.
9. Fung G, Bawden K, Chow P, Yu V. Chorioamnionitis and outcome in
extremely preterm infants. Ann Acad Med Singapore 2003;32:305-10.
10. Goldenberg RL, Andrews WW, Faye-Petersen OM, Cliver SP,
Goepfert AR, Hauth JC. The Alabama Preterm Birth study: corticosteroids
and neonatal outcomes in 23- to 32-week newborns with various
markers of intrauterine infection.Am J Obstet Gynecol 2006;195:1020-4.


















11. Holcroft CJ, Askin FB, Patra A, AllenMC, Blakemore KJ, GrahamEM. Are
histopathologic chorioamnionitis and funisitis associated with metabolic
acidosis in the preterm fetus? Am J Obstet Gynecol 2004;191:2010-5.
12. Ogunyemi D, Murillo M, Jackson U, Hunter N, Alperson B. The relationship
between placental histopathology findings and perinatal outcome
in preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med 2003;13:102-9.
13. Perrone S, Toti P, Toti MS, Badii S, Becucci E, Gatti MG, et al. Perinatal
outcome and placental histological characteristics: a single-center study.
J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25(Suppl 1):110-3.
14. Sato M, Nishimaki S, Yokota S, Seki K, Horiguchi H, An H, et al. Severity
of chorioamnionitis and neonatal outcome. J Obstet Gynaecol Res 2011;
37:1313-9.
15. Soraisham AS, Singhal N, McMillan DD, Sauve RS, Lee SK. A multicenter
study on the clinical outcome of chorioamnionitis in preterm infants.
Am J Obstet Gynecol 2009;200:372e1-e6.
16. Thompson A, Bizzarro M, Yu S, Diefenbach K, Simpson BJ, Moss RL.
Risk factors for necrotizing enterocolitis totalis: a case-control study. J
Perinatol 2011;31:730-8.



















17. Yee WH, Soraisham AS, Shah VS, Aziz K, Yoon W, Lee SK. Incidence
and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants.
Pediatrics 2012;129:e298-304.
18. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D,
et al., Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology
(MOOSE) Group. Meta-analysis of observational studies in epidemiology:
a proposal for reporting. JAMA 2000;283:2008-12.
19. Chau V, Poskitt KJ, McFadden DE, Bowen-Roberts T, Synnes A, Brant R,
et al. Effect of chorioamnionitis on brain development and injury in premature
newborns. Ann Neurol 2009;66:155-64.
20. MuSC, LinCH, Chen YL, MaHJ, Lee JS, Lin MI, et al. Impact on neonatal
outcome and anthropometric growth in very low birth weight infants with
histological chorioamnionitis. J Formos Med Assoc 2008;107:304-10.
21. Okogbule-Wonodi AC, Gross GW, Sun CC, Agthe AG, Xiao L,
Waites KB, et al. Necrotizing enterocolitis is associated with ureaplasma
colonization in preterm infants. Pediatr Res 2011;69:442-7.
22. Aziz N, Cheng YW, Caughey AB. Neonatal outcomes in the setting of
preterm premature rupture of membranes complicated by chorioamnionitis.
J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:780-4.





















23. Desfrere L, de Oliveira I, Goffinet F, El Ayoubi M, Firtion G, Bavoux F,
et al. Increased incidence of necrotizing enterocolitis in premature infants
born to HIV-positive mothers. AIDS 2005;19:1487-93.
24. Gray PH, Hurley TM, Rogers YM, O’Callaghan MJ, Tudehope DI,
Burns YR, et al. Survival and neonatal and neurodevelopmental outcome
of 24-29 week gestation infants according to primary cause of preterm
delivery. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1997;37:161-8.
25. Martinez-Tallo E, Claure N, Bancalari E. Necrotizing enterocolitis in
full-term or near-term infants: risk factors. Biol Neonate 1997;71:292-8.
26. Osmanagaoglu MA, Unal S, Bozkaya H. Chorioamnionitis risk and neonatal
outcome in preterm premature rupture of membranes. Arch Gynecol
Obstet 2005;271:33-9.
27. Andrews WW, Goldenberg RL, Faye-Petersen O, Cliver S, Goepfert AR,
Hauth JC. The Alabama Preterm Birth study: polymorphonuclear and
mononuclear cell placental infiltrations, other markers of inflammation,
and outcomes in 23- to 32-week preterm newborn infants. Am J Obstet
Gynecol 2006;195:803-8.
28. DiGiulio DB, Romero R, Kusanovic JP, Gomez R, Kim CJ, Seok KS, et al.
Prevalence and diversity of microbes in the amniotic fluid, the fetal inflammatory
response, and pregnancy outcome in women with preterm
pre-labor rupture of membranes. Am J Reprod Immunol 2010;64:38-57.




















29. Hitti J, Tarczy-Hornoch P, Murphy J, Hillier SL, Aura J, Eschenbach DA.
Amniotic fluid infection, cytokines, and adverse outcome among infants
at 34 weeks’ gestation or less. Obstet Gynecol 2001;98:1080-8.
30. Ozdemir R, Erdeve O, Yurttutan S, Dilmen U. Letter to the editor Re:
Okogbule-Wonodi et al. Pediatr Res 69:442-447. Pediatr Res 2011;70:423-4.
31. Goepfert AR, Andrews WW, Carlo W, Ramsey PS, Cliver SP,
Goldenberg RL, et al. Umbilical cord plasma interleukin-6 concentrations
in preterm infants and risk of neonatal morbidity. Am J Obstet Gynecol
2004;191:1375-81.
32. Satar M, Turhan E, Yapicioglu H, Narli N, Ozgunen FT, Cetiner S. Cord
blood cytokine levels in neonates born to mothers with prolonged premature
rupture of membranes and its relationship with morbidity and
mortality. Eur Cytokine Netw 2008;19:37-41.
33. Ohyama M, Itani Y, Yamanaka M, Goto A, Kato K, Ijiri R, et al. Reevaluation
of chorioamnionitis and funisitis with a special reference to subacute
chorioamnionitis. Hum Pathol 2002;33:183-90.
34. Kasper DC, Mechtler TP, Bohm J, Petricevic L, Gleiss A, Spergser J, et al.
In utero exposure to Ureaplasma spp. is associated with increased rate of
bronchopulmonary dysplasia and intraventricular hemorrhage in preterm
infants. J Perinat Med 2011;39:331-6




















35. Perzigian RW, Adams JT, Weiner GM, Dipietro MA, Blythe LK,
Pierson CL, et al. Ureaplasma urealyticum and chronic lung disease in
very low birth weight infants during the exogenous surfactant era. Pediatr
Infect Dis J 1998;17:620-5.
36. Gomez R,RomeroR, Ghezzi F,YoonBH,MazorM,Berry SM. The fetal
inflammatory
response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998;179:194-202.
37. Craver RD, Baldwin VJ. Necrotizing funisitis. Obstet Gynecol 1992;79:
64-70.
38. Ruangtrakool R, Laohapensang M, Sathornkich C, Talalak P. Necrotizing
enterocolitis: a comparison between full-term and pre-term neonates.
J Med Assoc Thai 2001;84:323-31.
39. Lahra MM, Jeffery HE. A fetal response to chorioamnionitis is associated
with early survival after preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2004;190:
147-51.
40. Ragouilliaux CJ, Keeney SE, Hawkins HK, Rowen JL. Maternal factors in
extremely low birth weight infants who develop spontaneous intestinal
perforation. Pediatrics 2007;120:e1458-64.
41. Arnon S, Grigg J, Silverman M. Association between pulmonary and gastric
inflammatory cells on the first day of life in preterm infants. Pediatr
Pulmonol 1993;16:59-61.



























42. Miralles R, Hodge R, McParland PC, Field DJ, Bell SC, Taylor DJ, et al.
Relationship between antenatal inflammation and antenatal infection
identified by detection of microbial genes by polymerase chain reaction.
Pediatr Res 2005;57:570-7.
43. Been JV, Rours IG, Kornelisse RF, Jonkers F, de Krijger RR,
Zimmermann LJ. Chorioamnionitis alters the response to surfactant in
preterm infants. J Pediatr 2010;156:10-5.
44. Van Marter LJ, Dammann O, Allred EN, Leviton A, Pagano M,
Moore M, et al. Chorioamnionitis, mechanical ventilation, and postnatal
sepsis as modulators of chronic lung disease in preterm infants. J Pediatr
2002;140:171-6.
45. Lahra MM, Beeby PJ, Jeffery HE. Intrauterine inflammation, neonatal
sepsis, and chronic lung disease: a 13-year hospital cohort study. Pediatrics
2009;123:1314-9.
46. Giannone PJ, Schanbacher BL, Bauer JA, Reber KM. Effects of prenatal
lipopolysaccharide exposure on epithelial development and function in
newborn rat intestine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:284-90.
47. Giannone PJ, Nankervis CA, Richter JM, Schanbacher BL, Reber KM.
Prenatal lipopolysaccharide increases postnatal intestinal injury in
a rat model of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2009;48:276-82.
48. Wolfs TG, Buurman WA, Zoer B, Moonen RM, Derikx JP, Thuijls G,
et al. Endotoxin-induced chorioamnionitis prevents intestinal development
during gestation in fetal sheep. PLoS ONE 2009;4:e5837.
49. Wolfs TG, Kallapur SG, Polglase GR, Pillow JJ, Nitsos I, Newnham JP,
et al. IL-1a–mediated chorioamnionitis induces depletion of FoxP3+ cells
and ileal inflammation in the ovine fetal gut. PLoS ONE 2011;6:e18355
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Dr. Paulo R. Margotto
ESTUDANDO JUNTOS!
Corioamnionite e perfuração intestinal espontânea (PIE) em RN de extremo
baixo peso (<1000g)
 Ragouilliaux C (2007): 15 casos de PIE (média de 9,5±3,5 dias4-14 dias)) X 33 controles
Artigo Integral
Achados placentários
PIE:15(%)
Controles:33 (%)
Corioamnionite e perfuração intestinal espontânea (PIE) em RN de extremo
baixo peso (<1000g)
Dados de doença infecciosa
Corioamnionite candidal
PIE:16(%)
Controles:33 (%)
Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção
de linterleucina 1-ß pela corioamnionite
translocação de Candida e
Staphylococcus para circulação sistêmica
FATORES AFETANDO O DESMAME DO CPAP NASAL EM PRÉ-TERMOS
Factors Affecting the Weaning from Nasal CPAP in Preterm Neonates.
Rastogi S, Rajasekhar H, Gupta A, Bhutada A, Rastogi D, Wung JT.
Int J Pediatr. 2012;2012:416073
Artigo Integral
Efeitos de fatores pré-natais na idade gestacional para o sucesso do desmame do
CPAP nasal
 Nos recém-nascidos não intubados, a corioamnionite materna foi
associada a um aumento do tempo de duração em CPAP nasal, o que
pode ser devido ao dano causado por mediadores inflamatórios para os
pulmões imaturos, predispondo-os a desenvolver doença pulmonar crônica
Corioamnionite e lesão pulmonar nos recém-nascidos pré-termos
Chorioamnionitis and lung injury in preterm newborns.
Rocha G.
Artigo Integral
Crit Care Res Pract. 2013;2013:890987
 Estudos recentes em geral parecem confirmar o
efeito da incidência de corioamnionite na Síndrome
do Desconforto Respiratório (SDR), enquanto
nenhum efeito sobre displasia broncopulmonar
(DBP) tem sido visto. Dados recentes sugerem maior
suscetibilidade para a asma subsequente no
seguimento (média de 2,2 ). Pesquisa adicional sobre
este campo é necessário. Susceptibilidade genética
para DBP é uma envolvente área de pesquisa e
vários estudos tem relacionado diretamente o risco
de DBP a variantes genômicas.
Corioamnionite, Síndrome do desconforto respiratório
(SDR)) e Displasia broncopulmonar (DBP) em recémnascidos de extremo baixo peso
Autor(es): Hyun Ju Lee, Ee-Kyung Kim, Han-Suk Kim, Chang
Won Choi, Beyong II Kim, and Jung-Hwan Choi.
Apresentação:Wilson Sandoval Junior ,Thayse S. F. Sandoval,
Paulo R. Margotto
A exposição a citocinas pró-inflamatórias ou a infecção intraútero pode predispor o
pulmão fetal a uma inflamação não controlada após a exposição a mínimo evento pósnatal que afeta a alveolarização normal, assim como o desenvolvimento vascular
pulmonar.
 O conceito de diminuição da eficácia do surfactante em um ambiente pré-natal
inflamatório pode explicar a maior incidência de DISPLASIA BRONCOPULMONAR.
 No presente estudo a incidência de SDR diminuiu nos grupos expostos a
corioamnionite quando se controlou a idade gestacional
 No entanto, a diminuição da eficácia do surfactante foi maior nos grupos CH+F+
(corioamnionite com envolvimento fetal) versus CH+F- (corioamnionite sem
envolvimento fetal) ou CH-F- (sem corioamnionite e sem envolvimento fetal),
sugerindo diminuição da eficácia do surfactante (dados não mostrados). Parece que o
aumento dos mediadores inflamatórios ou a infecção intraútero estão
relacionados com a deficiência ou inativação do surfactante

Corioamnionite altera a resposta ao surfactante em lactentes
pré-termos (chorioamnionitis alters the response to surfactant
in preterm infants)
Autor(es): Jasper V. Been, Ingrid G. Rours, Rene´F. Kornelisse, Femke Jonkers,
Ronald R. de Krijger, and Luc J. Zimmermann. Apresentação: Eveline Rodrigues,
Adriana De Paula, Valéria Di Ferreira, Kelle Regina Ribeiro, Paulo R. Margotto
 Neste estudo foi evidenciado que a exposição pré-natal à inflamação
alterou a resposta à administração de surfactante pós-natal.
 A corioamnionite histopatológica com envolvimento fetal foi associada
com maior exigência de FiO2 após surfactante (um padrão semelhante
nas crianças que morreram ou desenvolveram DBP)
 O risco de extubação nas primeiras 48 horas pós surfactante diminuiu
com o ↑ da gravidade da corioamnionite (o que pode ser explicado
parcialmente pela menor idade gestacional nestas crianças).
Dados do estudo sugerem que uma resposta alterada ao
surfactante exógeno possa aumentar a necessidade de
ventilação mecânica.
Abordagens alternativas podem aumentar a
eficácia do surfactante em RN com
corioamnionite histológica com envolvimento
fetal

administração de maiores doses de surfactante;

métodos de administração de surfactante em recém-nascidos não
intubados (evita-se assim a ventilação mecânica, importante
modulador do prognóstico ruim pulmonar após a corioamnionite!)

enriquecimento do surfactante com aditivos com capacidade
de reduzir a sua inativação (inibidores de fator nuclear kB) mostrou
melhor função do surfactante nos pulmões expostos a
corioamnionite
Displasia broncopulmonar: o papel das citocinas
pró-inflamatórias
Autor(es): Paulo R. Margotto
As citocinas pró-inflamatórias promovem o amadurecimento pulmonar
por um efeito direto no trato respiratório em desenvolvimento, atuando
como sinalizadoras durante o desenvolvimento pulmonar. A
corioamnionite modifica o perfil da resposta do pulmão do pré-termo
quando este receber um segundo estímulo, principalmente a ventilação
mecânica, O2 e sepse pós-natal. Estas respostas são acompanhadas de
um aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8,
IL-1-beta) O pulmão inflamado pode liberar mediadores inflamatórios
para a circulação sistêmica. A infecção pré-natal ou a inflamação reduz
o risco de displasia broncopulmonar, mas somente se o recém-nascido
não for ventilado por vários dias ou não apresentar sepse. O
conhecimento dos eventos pré-natais é importante para que se possa
minimizar a agressão pulmonar na fase inicial da vida destes recémnascidos pré-termos extremos, evitando assim a ocorrência da displasia
broncopulmonar.
INFECÇÃO MATERNA NA GENESE DA LEUCOMALÁCIA
PERIVENTRICULAR
Autor(es): Endla Anday
 Estudos epidemiológicos mostram que infecções perinatais, corioamnionite e
sepse precoce são associadas com um aumento de risco de leucomalácia
periventricular (LPV): este estudo provê evidências que as reações infecciosas e
inflamatórias desempenham papel na patogênese da LPV. Nelson e cl
demonstraram altos níveis de citocinas neonatais, principalmente o TNF-, a
IL-1 e IL-6 no sangue de crianças que desenvolveram paralisa cerebral
espástica.
 A administração de corticosteróide pré-natal, um potente inibidor
da síntese de citocinas pró-inflamatórias, associa-se com a
diminuição do risco de LPV.
 Comparando os cérebros com LPV e cérebro com anoxia sem LPV os autores
relataram maior síntese de TNF- e IL-1 nos cérebros com LPV, sugerindo a
presença de fatores adicionais (infecção) na patogênese da LPV, além da anoxia.
Nos cérebros com LPV, os níveis de citocinas foram significativamente maiores
no subgrupo com infecções bacterianas em relação aos RN sem infecção. Nós
preocupamos muito quando sabemos que os métodos que usamos para
diagnosticar infecção não nos permitem excluir infecções sutis, especialmente
no contexto da evolução rápida para a morte.
Infecção materna e o risco de paralisia cerebral nos
recém-nascidos a termo e pré-termos
Autor(es): Michael D Neufeld e cl
 O risco de desenvolver PC é três vezes maior na
presença de qualquer infecção materna (OR 3,1
(95% CI: 2.3 a 4.2)
Termo – OR 1.8 (95% CI: 1.1 a 2.8 )
(neste grupo de RN, a corioamnionite ou infecção urinária
materna foram associadas com o aumento de PC, no entanto,
não significativo

Prematuro – OR 2.3, 95% CI: 1.3 a 4.2)
(neste grupo a corioamnionite e a infecção urinária materna
foram associadas significativamente com o aumento da PC)

Corioamnionite histológica e o risco de hemorragia
intraventricular precoce em neonatos com 28 semanas ou
menos
Autor(es): Sarkar S, Kaplan C, et al. Apresentação: Carina Lassance,
Eline R.Ferreira Barbosa, Débora Fernandes Oliveira, Paulo R.
Margotto
 Os autores do presente estudo não evidenciaram
associação de corioamnionite e hemorragia
intraventricular, provavelmente devido ao fato de
que 90% das pacientes receberam esteróide
pré-natal. O corticosteróide pré-natal é um
potente inibidor da síntese de citocinas
 pró-inflamatórias.

Morbidade neonatal e patologia placentária
Autor(es): Mehta R, Nanjundaswamy S, Shen-Schwarz S
and Petrova A. Apresentação: Fernando Bisinoto Maluf,
Marco Antônio Rios Lima, Paulo R. Margotto
 A relação de Edema Vilositário e Vasculite Coriônica com o
desenvolvimento de afecções neurológicas no RN, observada
no estudo, já havia sido previamente descrita em outros
trabalhos.
 Certamente
citocinas pró-inflamatórias que vão para
circulação fetal em resposta à infecção in utero, têm a
capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica e
causar dano cerebral ao RN.
Edema vilositário e vasculite coriônica são fatores de
risco significativos para o desenvolvimento de
Hemorragia Intraventricular em RN com Idade
Gestacional < 34 semanas.
ALTERAÇÕES PLACENTÁRIAS COMO FATOR DE RISCO PARA
LESÃO CEREBRAL EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS COM
PESO DE NASCIMENTO ABAIXO DE 1500g
Autor(es): Lídia de Souza Galvão/Paulo R. Margotto
 A corioamnionite e hemorragia ventricular : OR=5,63 (95%
IC 1,25-27,44). Em estudo de De Felice et al. (2001), o mesmo
encontrou resultados fortemente preditivos para hemorragia
peri/intraventricular grau maior ou igual a III (OR=3,5 IC 95%: 2,44,52).
 The Development Epidemiology Network Investigators relataram um
risco 3 vezes maior de hemorragia peri/intraventricular nos
RN <1500g cujas placentas exibiam pelo menos um
componente de inflamação do saco amniótico. O estudo de
Elimian e cl (2000), evidenciou que nos RN cujas placentas
apresentavam corioamnionite histológica, houve redução significativa
da doença da membrana hialina, da hemorragia peri/intraventricular e
leucomalácia periventricular, além de menor mortalidade neonatal
quando as mães destes RN foram expostas a corticoterapia pré-natal em
relação aos RN com corioamnionite histológica cujas mães não foram
expostas a corticoterapia pré-natal.
 O esteróide pré-natal protege o RN da lesão cerebral (é um
importante inibidor da síntese de citocinas próinflamatórias).
INFLAMAÇÃO, CITOCINAS E INJÚRIA CEREBRAL PERINATAL
Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon,
C. Andres
 Os autores mostraram que níveis elevados de citocinas (TNF-
alfa, IL-1 e IL-6) no soro e Líquido céfaloraquidiano (LCR)
estavam associadas com severa corioamnionite e vasculite
fetal (p=0,023;0,034; 0,0037 no soro e p=0,01; 0,036 e 0,045
no LCR). Os níveis de citocinas no RN e não na mãe estava
correlacionado com a presença e a severidade da
corioamnionite e a vasculite umbilical, reforçando a hipótese
de que a citocina que leva a inflamação fetal é de
origem fetal. Doze RN (3,8%) tiveram Leucomalácia
Periventricular (O R= 3,58. IC a 95%: 1,55-8,29). INF-Y e
IL-1 estiveram significativamente aumentado n LCR dos bebes
com leucomalácia periventricular (p= 0,037; p= 0,02,
respectivamente).
INTERLEUCINAS E LEUCOMALÁCIA
PERIVENTRICULAR
Autor(es): Michael O´Shea (EUA)
 A infecção materna leva a produção do TNF-alfa, altera a síntese de
prostaglandinas, permitindo que o canal arterial fique aberto. A
infecção intrauterina pode levar a produção de endotoxinas,
principalmente por organismos gram-negativos; o TNF-alfa tem um
efeito direto no cérebro, causando lesão na substância branca. É um
dos modelos mais antigos, ligando a infecção materna e lesão na
substância branca, via citocinas
 Como vimos, as citocinas podem estar envolvidas de alguma forma. Como
então prevenir as lesões cerebrais? Há associação entre hipotiroxinemia
neonatal(T4 baixo nas primeiras semanas de vida) e lesão cerebral ? O T4
estimula a diferenciação de oligodendrócitos para as a formas oligodendrogliais
mais diferenciadas e assim, são mais resistentes à lesão pelas citocinas e a
estímulos excitatórios. Os esteróides produzidos endogenamente ou
administrados a mãe podem ser protetores. O uso da betametasona como
esteróide pré-natal está associado com menor risco de lesão na substância
branca (o esteróide aumenta o desenvolvimento de oligodendrócitos, assim
como o hormônio tireoidiano e inibe as citocina inflamatótrias).
CITOCINAS INFLAMATÓRIAS NA PATOGÊNESE DA LEUCOMALÁCIA
PERIVENTRICULAR (LPV)
Autor(es): Kadhim H, Tabarki B, Verellen G, De Prez C, Rona AM, Selure G
Realizado por Paulo R. Margotto
 O envolvimento das citocinas na patogênese da LPV implica,
no futuro, em prevenção desta lesão através do uso de drogas
mais especificamente anti-inflamatórias ou outras moléculas
imunomoduladoras tais como anticorpos monoclonais. O uso
deve ser bem precoce e estender-se até a estágio adiantado da
lesão, que é o estágio de formação de cistos, uma vez que os
autores detectaram a expressão de citocinas neste estágio
avançado da doença. Portanto, um processo inflamatório
imune-mediado pode desempenhar papel na LPV. O TNF-, o
fator mielotóxico, pode ser o maior mediador.
Corioamnionite e lesão cerebral no pré-termo
Chorioamnionitis and brain damage in the preterm newborn.
Rocha G, Proença E, Quintas C, Rodrigues T, Guimarães H.
J Matern Fetal Neonatal Med. 2007 Oct;20(10):745-9
 O estudo incluiu 452 recém-nascidos (235 masculinos/217 femininos,
peso ao nascer 1440 (515-2620) gramas, idade gestacional 31 (23-33)
semanas), 125 de mães cujas placenta mostraram sinais de
corioamnionite e 327 de mães sem a condição.
 A associação, ajustada ao peso de nascimento e a
idade gestacional, entre corioamnionite e: (1)
hemorragia intraventricular graus III e IV foi OR 0,94 (IC
95% 0,39-2,28), (2) ;a leucomalácia periventricular
cística foi OR 1,94 (IC 95% 1,03 -4,61).
 Este estudo confirma a associação entre
corioamnionite histológica leucomalácia
periventricular cística
E agora?
O corticosteróide pré-natal protege?
E agora? Corticosteróide pré-natal protege?
:: Avaliação do Impacto da Corticoterapia
Pré-Natal em Maternidade-Escola de
Referência
Autor(es): Paulo R. Margotto, Marta D.R. Moura,
Juliana T.M. Alves, Roberta T. Tallarico e Danielli
F. Pereira
Brasília Med 2011;48(2):148-157
Avaliação do Impacto da Corticoterapia Pré-Natal em MaternidadeEscola de Referência (20 perguntas ao Autor, Dr. Paulo R. Margotto))
Autor(es): Paulo R. Margotto, Marta D.R. Moura, Juliana T.M. Alves, Roberta T.
Tallarico e Danielli F. Pereira
(clicar aqui!)
RESULTADOS
Com o corticosteróide pré-natal houve aumento da enterocolite necrosante, porém
sem significação estatística
OBRIGADO!
Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Túlio, David, Karoline e Amanda
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Corioamnionite como fator de risco para enterocolite necrosante