Infecção congênita pelo citomegalovirus
– uma causa comum de surdez de
etiologia desconhecida
Congenital cytomegalovirus infection – a common cause
of hearing loss of unknown aetiology
Acta Paediatr. 2012 Aug;101(8):e357-62
Eva Karltorp, Sten Hellström, Ilona Lewensohn-Fuchs,
Eva Carlsson-Hansén, Per-Inge Carlsson, Mona-Lisa
Engman
Stockholm, Sweden
Apresentação: Fabiana de Lucas dos Santos
Coordenação: Joseleide G de Castro, Paulo R. Margotto
Maceió, 3 de janeiro de 2013
www.paulomargotto.com.br
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
Introdução
• 3% dos recém nascidos (RN) tem algum tipo de
perda auditiva neurossensorial, com severidade e
etiologia variáveis;
• Apesar das novas tecnologias, a etiologia muitas
vezes é incerta;
• Neste artigo, as 2 principais causas de perda
auditiva permanente na infância: infecção congênita
pelo citomegalovírus (CMV) e conexina 26 serão
discutidas.
Infecção pelo citomegalovírus
• É a principal causa de infecção intrauterina
▫ Prevalência: 0,2- 1,2% dos nascimentos nos países
industrializados.
• Mais de 90% dos RN infectados serão
assintomáticos ao nascimento;
• Muitas crianças sofrem com sequelas a longo
prazo como retardo mental, problemas oculares
e defeitos auditivos.
Infecção pelo citomegalovírus
• A maioria das crianças sem sintomas no período
neonatal vão desenvolver quase normalmente
▫ 10-15% destes podem ter sequelas a longo prazo,
sendo o déficit auditivo neurossensorial o mais
comum;
▫ Varia de moderado a severo, unilateral ou bilateral
▫ > 50% são de início tardio (pode não ser detectada
pelo screening neonatal);
▫ A perda auditiva pode ser progressiva
Infecção pelo citomegalovírus
• O diagnóstico da infecção congênita deve ser
realizado nas primeiras 2-3 semanas de vida para
diferenciar da infecção pós-natal;
• A possibilidade de usar a gota de sangue seco (papel
filtro) para determinar a presença do DNA do CMV,
que é coletada na primeira semana de vida de todo
RN abriu novas possibilidades para a detecção de
infecção congênita pelo CMV (ICCMV) em crianças
maiores de 2-3 semanas.
Infecção pelo citomegalovírus
• A habilidade em identificar o CMV depende de
quanto tempo os cartões são armazenados;
• Carga viral alta
▫ Parece se correlacionar com doença mais severa
mas há discordância na literatura;
• Carga viral baixa
▫ Prediz bom desfecho auditivo.
Conexina 26 (Cx26)
• No grupo de crianças com déficit auditivo
neurosensorial de origem genética, mutações
no gene GJB2 (que codifica a proteína
Cx26) são a causa mais comum de déficit
auditivo.
• Cx26
▫ Proteína de membrana essencial para a reciclagem
de íons de K+ de volta para a endolinfa
Conexina 26 (Cx26)
• Mutações no gene GJB2 são encontradas em mais
de 50% das crianças com perda auditiva
neurossensorial autossômica, recessiva, não
sindrômica;
• Mutações heterozigóticas são mais
frequentes em pacientes com ICCVM e perda
auditiva;
• Este achado evoca a possibilidade de interação entre
ICCMV, mutações Cx26 e déficits auditivos.
Objetivo
• Investigar o papel da ICCMV como causa de
vários tipos de perda auditiva neurossensorial
(PANS) em um grupo de crianças não
sindrômicas, com perda auditiva de etiologia
desconhecida.
• Será examinada a ocorrência de infecção e
mutações Cx26.
Materiais e métodos
• 2 estudos independentes foram conduzidos em
diferentes coortes de pacientes com déficit
auditivo;
Coorte 1
• Crianças nascidas em Estocolmo entre 1983 e
1997 com PANS de etiologia desconhecida, que
foram referidas ao departamento de audiologia
da Karolinska University Hospital.
• Análise do papel filtro ocorreu em 2000.
Coorte 1
• Critérios de inclusão:
▫ Perda auditiva neurossensorial bilateral ou
unilateral, definitiva. Gravidade variável.
• Critérios de exclusão:
▫ Etiologia conhecida;
• 100 crianças
• 45 consentiram participar do estudo
Coorte 1
• Sangue foi testado para CMV-IgG
▫ Se positivo, o papel filtro era examinado para a
presença de DNA do CMV (PCR);
• Como na primeira parte do estudo foi observada
elevada prevalência do CMV em pacientes com
déficit auditivo severo, foi adicionada nova
coorte que representava o espectro de severo a
profundo déficit auditivo.
Coorte 2
Birgittaskolan- Escola
Especial em Örebo.
2002
-Déficit auditivo
bilateral
-Severo a profundo
-Papel filtro disponível
Audiometria
• Limiares tonais foram obtidos na frequência
padrão de 250- 8000 Hz utilizando o método
audiométrico mais adequado para a idade e
desenvolvimento mental de cada criança.
• Investigação IgG
▫ Positivo= > ou = a 0,2 a uma diluição de 1/100.
• Papel filtro
▫ Foram utilizados 2 discos para a extração do DNA
do CMV
• Análise da conexina 26
▫ 1 disco – pesquisa de alterações genéticas
Resultados- coorte 1
• 45 crianças
▫ 28= IgG CMV +
 9 (20%) DNA CMV +
Resultados – coorte 2
• 46 crianças
▫ 9 (20%)- DNA CMV positivo
 3 destas tinham mutações Cx26
Discussão
• ICCMV é uma causa comum de PANS em
crianças nas quais a etiologia era previamente
desconhecida.
• O grau do déficit auditivo é variável.
• O grupo estudado era composto por pacientes
com déficit auditivo desconhecido, o que
impossibilita a extrapolação para a prevalência
de déficit auditivo causado pela ICCMV.
Discussão
• Como se trata de estudo retrospectivo, podem
ocorrer falsos positivos e falsos negativos;
• DNA CMV foi visto em crianças com moderado
déficit auditivo em coorte 1 mas isto pode ser
coincidência devido a coorte pequena.
• Foram vistos todos os graus de déficit auditivo, o
que destaca a importância de incluir todos os grupos
quando se estuda a ICCMV como causa de perda
auditiva.
Discussão
• Mostrou-se que mutação homozigótica Cx26 e
ICCMV podem ocorrer no mesmo indivíduo.
• Estes achados indicam a complexa interação
entre infecções congênitas e genes, que deve ser
confirmada em estudos prospectivos futuros.
Discussão
• Screening neonatal para ICCMV pode ser útil na
detecção precoce de sequelas a longo prazo e
déficit auditivo, possibilitando a implementação
de programa de seguimento para lactentes de
risco.
• Intervenções envolvendo o desenvolvimento da
linguagem falada e escrita nas crianças afetadas
devem ser realizadas precocemente.
Discussão
• Mais estudos devem ser realizados para definir
se a carga viral alta pode ser utilizada como fator
preditivo para déficit auditivo.
RESUMO
• Objetivo: O objetivo deste estudo foi investigar o papel da infecção pelo
citomegalovírus (CMV), como uma causa de vários tipos de perda de
audição neurossensorial (PANS) em um grupo de crianças não sindrômicas
com perda auditiva de etiologia desconhecida. Além disso, foi investigada a
ocorrência de infecção congênita por CMV e mutações na conexina 26
(Cx26).
• Métodos: Sangue no papel de filtro de 45 crianças com vários graus de
• déficits auditivos e 46 crianças com grave / profunda perda auditiva foram
testados para CMV-DNA polimerase com a técnica de reação em cadeia
(PCR). Os cartões das 46 crianças com perda auditiva severa e / ou
profunda também foram analisados para mutações na Cx26.
• Resultados: das 45 crianças com diversos graus de perda auditiva, nove
positivos foram para CMV- DNA (20%). Nove crianças apresentaram
severa e / ou profunda, leve e unilateral perda auditiva. Das 46 crianças
com perda auditiva severa e / ou profunda, nove dos 46 (20%) foram
positivas para o CMV-DNA. Além disso, três das crianças DNA-CMV
positivas foram portadores de mutações de Cx26.
• Conclusão: infecção congênita por CMV é um fator de alto risco em
deficiência auditiva entre as crianças.
Referências
Consultem também
(estudando juntos!)
Dr.Paulo R. Margotto
[Audiologic and molecular screening for hearing loss by 35delG mutation in
connexin 26 gene and congenital cytomegalovirus infection].
Streitenberger ER, Suárez AI, Masciovecchio MV, Laurnagaray D, Alda E.Arch
Argent Pediatr. 2011 Dec;109(6):479-84. Artigo Integral (em Espanhol)
Perda auditiva e os avanços da medicina
molecular*
• Certamente, a perda auditiva é um dos problemas sensoriais mais prevalentes e
detecção precoce representa um desafio constante. Suas origens estão nos fatores
ambientais e genéticos, cujo reconhecimento tem aumentado significativamente
com técnicas moleculares. Tal é a importância deste aspecto que atualmente 50%
das perdas de audição são atribuídas a fatores genéticos, enquanto fatores
ambientais compreendem os 50% restantes. Entre estas últimas, a infecção fetal
pelo citomegalovírus (CMV) é a causa mais comum de perda auditiva congênita,
mas os sintomas geralmente aparecem meses após o nascimento. As causas
genéticas que não são parte de um síndrome, e apenas se manifesta pelo
aparecimento de surdez (o que não é detectada no nascimento pela triagem auditiva
normal) são as mais frequentes . Nesta edição, Streitenberger et al. realizaram um
estudo muito interessante para avaliar a presença de mutações genéticas e
infecção por CMV em mais de 1000 bebês. As mutações no gene para a proteína
Cx26 (conexina 26) são responsáveis ​por 30-80% dos casos de surdez profunda
não sindrômica. A variante 35delG é prevalente na população caucasiana.Usando
métodos de medicina molecular podeMOS detectar precocemente crianças com
deficiência auditiva, com a vantagem notável que significa. Sem dúvida, estas
técnicas são muito promissores abrindo um caminho que levará a um melhor
prognóstico para crianças afetadas. É desejável e necessário que eles sejam
facilmente acessíveis a todos
Extraction of DNA from dried blood in the diagnosis of congenital CMV
infection.
de Vries JJ, Barbi M, Binda S, Claas EC.
Methods Mol Biol. 2012;903:169-75.
Triagem para infecção congênita pelo citomegalovirus!
• Uso da gota de sangue seco (papel filtro) para determinar a
presença do DNA do CMV (dried blood spots-DBS), a infecção
viral congênita mais comum no mundo
• Permite o diagnóstico da CMV congênita, quando o sintoma
mais comum, que é a perda auditiva, se manifesta mais tarde.
• A especificidade da extração do DNA no diagnóstico de
infecção congênita pelo CMV varia entre 99,3 a 100%
• Os autores descrevem dois métodos de EFICIENTE extração
do DNA do papel de filtro, usado para a detecção da infecção
congênita pelo CMV
Citomegalovirose congênita e perinatal
Autor(es): Liu Campello Porto. Capítulo do Livro Assistência ao RN de
Risco, FEPECS/ESCS/SES/DF, 3ª Edição, 3013
Surdez
• Surdez neurossensorial é, provavelmente, a seqüela mais
comum nas crianças congenitamente infectadas, tanto
na doença clínica quanto na doença sub-clínica. A
freqüência e a severidade são maiores na doença
manifesta. Além da surdez neurossensorial, multiplica-se
em diferentes estruturas do ouvido interno. O CMV é
hoje considerado um dos maiores responsáveis pela
surdez na infância (58% dos pacientes sofrem de
diferentes graus de acometimento auditivo).
Infecção Congênita por Citomegalovírus (CMV) como causa de perda
auditiva permanente bilateral:
Avaliação quantitativa
Autor(es): Scott D. Grosse et al. Apresentação:Fernanda M. Oliveira, Mauro
Bacas
• A infecção congênita por CMV é uma causa freqüente de perda
auditiva bilateral permanente(30 a 40% das crianças sintomáticas
ao nascimento e 5 a 10% das crianças assintomáticas)
• Infecção congênita por CMV causa apenas perda auditiva
neurossensorial (dano no ouvido interno [cóclea] ou no nervo
auditivo) e é permanente. quanto mais alta a carga viral , maior a
chance de perda auditiva.
• Na maioria das pesquisas de levantamento populacional e de
impacto econômico utiliza-se um limiar de 40dB de perda auditiva
no melhor ouvido para definir perda auditiva bilateral.
A triagem neonatal para CMV congênito poderia ser um
complemento importante na detecção precoce e manejo da
perda auditiva
• Baseado na prevalência, é estimado que talvez 3,5 de cada 10.000
crianças nascidas/ ano em países de alta renda desenvolvam perda
auditiva neurossensorialmoderada a profunda como resultado da
infecção pelo CMV.
Triagem auditiva neonatal e detecção da infecção congênita pelo
citomegalovirus
Autor(es): Elizabethe K. Stehel et al. Apresentação:Savita Fageria Mehla,
Mauro P. Bacas
• Problemas auditivos ocorrem em 1 a 3 por 1000 nascidos vivos nos USA.
• Cada ano é estimado que 40.00 crianças nascem com infecção congênita por
CMV, a maioria das crianças infectadas não têm sinais clínicos da infecção, mas 15%
tem perda auditiva.
• Estudos sugerem que a detecção do DNA do CMV no sangue das crianças ou no
cordão umbilical em estudo de PCR são melhores que cultura de urina ou saliva, e
pode auxiliar a identificar crianças com perdas auditivas tardias, auxiliando a
melhora da fala
75% dos neonatos infectados com CMV (12 de 16 crianças) com perda
auditiva foram diagnosticadas como tendo infecção congênita devido
screening auditivo.
• O screening auditivo foi conduzido usando os sistemas ALGO 2e Color e
ALGO 3 AABR(Natus Medical, San Carlos , CA), que dão os resultados
“pass” ou “refer”. A sensibilidade de ALGO 2e color e ALGO 3 é > 99% e a
especificidade é 96%
Universal Screening auditivo para infecção de CMV deveria ser feita
para todos recém-nascidos
OBRIGADA!
Dra. Fabiana
Staffs e Médicos Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB