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Aula
Famílias de Neurotransmissores /Receptores
Integração Sináptica
Profa Mariana S. Silveira
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RECEPTORES

ACh pode agir como NT
inibitório ou excitatório,
dependendo do alvo.
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Monoaminas

Monoaminas:







Epinefrina.
catecolaminas
Norepinefrina.
Dopamina.
indolamina
Serotonina.
Histamina
Liberação por exocitose.
Difusão pela fenda sináptica.
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Síntese das
catecolaminas
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Mecanismo de Ação





Monoaminas não agem
diretamente em canais
iônicos.
Exceção é o receptor 5HT-3
(serotonina).
Agem através de segundos
mensageiros, como cAMP.
cAMP ativa PKA que pode
fosforilar diversos alvos.
Pode levar a abertura de
canais iônicos.
Dopamina- motivação; recompensa- alvo da cocaína e anfetamina: DAT.
Anfetamina é transportada, promovendo efluxo de DA via transportador.
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NOREPINEFRINA E SEUS
RECEPTORES
AÇÃO COMO NEUROMODULADOR
Figura 4.14. Os axônios noradrenérgicos apresentam exemplos de receptores metabotrópicos cujas proteínas efetoras são
canais iônicos diferentes. A mostra a ação da noradrenalina (NA) sobre os receptores do tipo 2, presentes na musculatura lisa
dos vasos sangüíneos. O efeito da sinalização intracelular é a inibição da adenilil-ciclase, provocando assim o fechamento de
canais de K+. Resultado: aumento da duração dos PPSEs. B mostra o exemplo oposto, em que a NA atua sobre receptores  ,
presentes no coração e nas vias respiratórias. A sinalização intracelular causa abertura dos canais de Ca++, resultando no
aumento de amplitude dos PPSEs.
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Monoaminas

Recaptação de
monoaminas na
membrana présináptica.

Degradação enzimática
por MAO (monoamina
oxidase) ou COMT
(catecol-Ometiltransferase).
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Serotonina
• Importante modulador do estado
emocional. Regulador de apetite, humor,
comportamento.
• Neurotransmissão serotoninérgica é
importante alvo de drogas (lícitas e
ilicitas).
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Sistemas Cerebrais de Recompensa a Drogas
O sistema de recompensa para cocaína e anfetamina inclui neurônios
dopaminérgicos situados na área tegmental ventral, conectados ao núcleo
accumbens e outras áreas, tais como o córtex pré-frontal.
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Aminoácidos e derivados



Glutamato e Aspartato:
 Principais neurotransmissores excitatórios no SNC.
Glutamato:
 receptor NMDA envolvido com memória.
Glicina:
 inibitório, produz PPSI.
 Abertura de canais iônicos na membrana pós-sináptica.

Hiperpolarização.
Auxilia no controle de movimentos.
GABA (ácido gamma-aminobutírico):
 NT mais prevalente no cérebro.
 Inibitório.



Funções motoras do cerebelo
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Glutamato
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RECEPTOR NMDA
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GABA
Diversos receptores já
descritos:
GABAA - canal de ClGABAB – metabotrópico
(modula canais de K+)
GABAC – canal de Cl(composto por uma única
subunidade)


Recaptação por
transportadores em
neurônios e glia (na glia
é metabolizado).
GAD- descarboxilase do ácido glutâmico.
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Ansiedade e Benzodiazepínicos
• Ansiedade em excesso pode ser controlada  a neurotransmissão inibitória GABAérgica,
Com o uso de Benzodiazepínicos.
• Entretanto ainda não tinha sido possível identificar que receptores de GABA estariam
mediando a atenuação da ansiedade.
• 4 Tipos de receptores GABAA são sensíveis ao Diazepam (apresentam subunidades 1, 2,
3 ou 5)
ESTRATÉGIA EXPERIMENTAL
• As subunidades  podem se tornar insensíveis aos BZD
substituindo uma HISARG no sítio de interação da
droga. Essa mutação pontual nas linhagens de
camundongos permite decifrar que subunidade é
responsável pela farmacologia gabaérgica.
• Assim, com essa mesma estratégia foi possível
atribuir propriedades SEDATIVAS e AMNÉSICAS aos
BZD as subunidades 1
• A hipótese é que a atividade ansiolítica dos BZD deveria
ser mediada por subunidades 2 ou 3 com base na
expressão neuroanatômica dessas subunidades.
2sistema límbico, córtex cerebral, estriato.
3formação reticular do tronco cerebral
Wisden & Stephens, Nature, 1999
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Polipeptídeos
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O QUE DETERMINA A GRANDE VARIEDADE DE NEUROPEPTÍDEOS
BIOLOGICAMENTE ATIVOS JÁ CARACTERIZADOS?
• HÁ INÚMERAS FAMÍLIAS GÊNICAS QUE CLARAMENTE EVOLUÍRAM DE
UM ANCESTRAL COMUM DANDO ORIGEM A PEPTÍDEOS DISTINTOS;
EX. -endorfina, dinorfina e encefalinas.
• HÁ VÁRIOS PRECURSORES PEPTÍDICOS QUE LEVAM A MÚLTIPLAS
CÓPIAS DE UM PEPTÍDEO OU A MAIS DE DOIS PEPTÍDEOS COM
PAPÉIS SEMELHANTES OU DISTINTOS;
• A VARIABILIDADE É AUMENTADA POR PROCESSAMENTO
ALTERNATIVO DE mRNAs QUE CODIFICAM PRÉ-PROPEPTÍDEOS.
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DIFERENÇAS ENTRE NEUROPEPTÍDEOS E
NEUROTRANSMISSORES CLÁSSICOS:
• Estão presentes no tecido em concentrações mais baixas que os
neurotransmissores clássicos mas a afinidade por seus receptores é
maior.
ACh= 100mM e afinidade: 100mM-1mM
Peptídeos= 3-10mM e afinidade: nM a mM
• São derivados de precursores polipeptídicos inativos de cadeia longa
(múltiplas cópias do peptídeo ou peptídeos distintos são comuns).
• Síntese e processamento no corpo celular na via secretória.
• São estocados em vesículas grandes elétron-densas (LDCV).
• Necessidade de alta frequência de estimulação e aumento geral nos
níveis de Ca2+ para liberação.
• Ativam essencialmente receptores metabotrópicos.
• Não há reutilização de peptídeos
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TAC1
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RECEPTORES DE
NEUROPEPTÍDEOS




Em geral há mais receptores descritos que
neuropeptídeos (mais de um receptor foi
caracterizado para o mesmo peptídeo)
Diversos peptídeos compartilham os mesmos
receptores
Isoformas de receptores com diferentes
afinidades pelo ligante e/ou acoplamento a
diferentes vias de sinalização já foram
descritas.
Localização de receptores não é restrita a
regiões sinápticas
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Holmgreen & Jensen, 2001.
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Polipeptídeos

Plasticidade Sináptica (efeitos
neuromodulatórios):


Neurônios podem liberar NT clássicos e/ou
polipeptídicos.
Substância P:

Principal NT na dor.
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Polipeptídeos

Opióides endógenos:

Beta-endorfina, encefalinas, dinorfina.
Neuropeptídeo Y:
 Neuropeptídeo mais abundante no cérebro
 Inibe a ação do glutamato no hipocampo.
 Poderoso estimulador do apetite.


Importante modulador da dor (compostos tipomorfina).
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ABUSO DE DROGAS
Opióides
Extrato
do ópio
Preparação
da tintura
de ópio
MORFINA
CODEÍNA
Papaverina,
etc
Tintura de
ÓPIO
Sertuner
(1803)
Tintura de ópio
MORFINA
(Morfeu)
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Analgésicos – Receptores Opióides
Morfina
Heroína
Codeína
Fentanil
(+)
m
Pentazocina
Nalorfina (AP)
(-)
(+)

(+)

Naloxona
Naltrexona
Goldstein and Naidu . Mol Pharmacol 36: 265–272, 1989.
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NTs atípicos: Canabinóides
endógenos, CO, NO

Endocanabinóides:




CO:



Ligam-se no mesmo receptor de THC.
Atua como analgésico.
Funciona como NT retrógrado.
Estimula a produção de cGMP.
Promove adaptação ao odor em neurônios olfativos..
NO:



Também estimula produção de cGMP.
Produzido por neurônios entéricos e nervos que geram resposta
erétil.
Efeitos se dão em função da rápida ativação de sua enzima de
síntese (NOS).
Têm em comum o fato de sua liberação não ser vesicular nem por transportador.
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Canabinóides
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DIVERSIDADE DE RESPOSTAS.
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Integração
Sináptica

PPS podem ser somados produzindo PA.

Somação Espacial:


Várias sinapses convergindo para um mesmo
neurônio.
Somação Temporal:

Ondas sucessivas de liberação de NTs.
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SOMAÇÃO ESPACIAL E TEMPORAL DE PPS
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DECAIMENTO ELETROTÔNICO DE CORRENTES SINÁPTICAS
E O CONE DE IMPLANTAÇÃO DO AXÔNIO
Kole, HP et al – Nature Neuroscience 11: 178-186, 2008
NaV
Rho
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EFEITO DE SINAPSES INIBITÓRIAS
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Integração de Sinais
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SINAPSE QUÍMICA: OUTROS CONCEITOS.
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1- GABA, UM NEUROTRANSMISSOR
CLASSICAMENTE DESCRITO COMO INIBITÓRIO,
PODE ATUAR COMO EXCITATÓRIO.
2- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR
ASTRÓCITOS.
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1- GABA, UM NEUROTRANSMISSOR CLASSICAMENTE
DESCRITO COMO INIBITÓRIO, PODE ATUAR COMO
EXCITATÓRIO.
Caracterização
recente desta
família de
transportadores.
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2- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS.
Halassa et al., 2006
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As células da glia são classicamente apresentadas como
Novas Funções
a glia
células
suportepara
no SN.
• Manutenção da estrutura do SN.
• Manutenção do ambiente extracelular do SN.
• Mielinizaçao dos axônios.
• regulação do fluxo sanguíneo local em resposta a atividade
neuronal (Ca2+).
Nos últimos 5 anos uma revolução tem ocorrido nesse
campo:
• As células gliais estão envolvidas com controle ativo da
comunicação sináptica assim como: sinaptogênese, geração de
neurônios e fortalecimento sináptico.
• As células gliais são críticas no processo regenerativo do SN
pois controlam a permissividade do crescimento axonal.
• Células da glia secretam inúmeros fatores tróficos que
controlam a sobrevida, neuritogênese, apoptose e a proliferação
de células.
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3- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS.
RECEPTOR NMDA
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REGULAÇÃO DINÂMICA DAS SINAPSES