Tempo para o tratamento do canal arterial e
evolução respiratória dos recém-nascidos
prematuros: ensaio randomizado controlado
duplo cego
Timing of Patent Ductus
Arteriosus Treatment and Respiratory Outcome in
Premature Infants: A Double-Blind Randomized
Controlled Trial
J Pediatr 2012;-:---.Publicação online
Ilene R. S. Sosenko, MD, M. Florencia Fajardo, MD, Nelson Claure, MSc, PhD, and
Eduardo Bancalari, MD
Apresentação: Bruno N. César, Bruno Oliveira, Edílson Jr, Eduardo
Carvalho
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 3 de março de 2012
 Canal arterial
Introdução
O canal arterial é importante no feto para o desvio da
circulação pulmonar, mantendo a adequada circulação
sistêmica fetal. No entanto, a persistência do canal arterial
(PCA) após o nascimento pode trazer consequências
clínicas importantes relacionadas ao hiperfluxo pulmonar e
ao comprometimento da circulação sistêmica.
Muitos estudos correlacionam a PCA e risco
aumentado de displasia broncopulmonar, mas nenhum
conseguiu demonstrar a superioridade de alguma
intervenção que melhore o prognóstico do paciente com
PCA.
 Abordagem da PCA
Controversa: Profilaxia com inibidor de prostanglandinas ou
expectante, com uso do inibidor apenas se sinais de
instabilidade hemodinâmica?
Isso ocorre devido a falta de evidências que estabeleçam o
momento ideal de intervenção para diminuir o risco de
complicações imediatas e tardias.
A conduta profilática com ibuprofeno diminui a morbidade de
condições precoces (hipotensão, insuficiência respiratória e
hipoperfusão intestinal) e tardias (como
displasia
broncopulmonar). No entanto, pode estar expondo o recémnascido (RN) desnecessariamente a efeitos colaterais de
inibidores da COX e de cirurgias. Isso poderia ser evitado
permitindo-se a possibilidade de fechamento espontâneo do
canal arterial, sem expor o paciente a intervenções
desnecessárias.
Objetivo
Determinar se, no recém-nascido pré-termo
(RNPT) com PCA, o ibuprofeno precoce melhora o
prognóstico respiratório em comparação com conduta
expectante, que só utiliza ibuprofeno quando a PCA
torna-se hemodinamicamente significante
Metodologia
 Estudo prospectivo duplo-cego randomizado.
 Realizado no hospital Holtz Children’s/University of
Miami/Jackson Memorial Medical Center (Miami,
Florida).
 De Jan 2008 a agosto 2010.
Critério de inclusão
 Nascidos nestes hospitais
 Entre 24h e 14d de vida.
 Idade gestacional (IG) entre 22 e 32 semanas.
 Peso ao nascer (PN) entre 500g e 1250g.
Critérios de exclusão
 Muito pequenos para id. gestacional. (Percentil<3 p/ IG)
 Malformações maiores.
 Hipertensão Pulmonar com Shunt D/E
 oligúria
 Sepse (culturas positivas)
 Creatinina > 1,7mg%
 Patologia abdominal.
 Diátese hemorrágica.
 Doença terminal (Expectativa de vida < 48h)
Amostra
 Amostra necessária foi calculada afim de avaliar diminuição de
20% na necessidade de O2 suplementar em 28 dias de vida.
 Amostra estimada 168 indivíduos.
 Foram selecionados 100 paciente que cumpriam os critérios de
inclusão.
 Eram previstos 3 anos de estudo, mas foi interrompido pois o
NeoProfen foi retirado do mercado nos Estados Unidos
Seleção

Foi obtido consentimento em todos os RN que se encaixavam nos critérios.

Então foram observados para a presença de sintomas precoces de PCA,
especificamente definidos como acidose metabólica-base excess<-7, pressão arterial
media menor que a idade gestacional ou requerendo suporte vasopressor, pulsos
cheios, precórdio hiperativo ou murmúrio sistólico (figura 1). PCA

Se um ou mais destes sintomas estivessem presentes, o paciente era submetido à
Ecodopllercardiografia.

Se PCA fosse diagnosticada:
 Os RN eram estratificados de acordo com o peso (500-800g e 801-1250g) e
randomizados para o grupo tratamento imediato ou controle (expectante).
 Se o ecocárdio fosse normal, um novo foi feito com 14 dias e se alterado para PCA,
os recém-nascidos eram randomizados para um dos grupos
 Toda a Equipe (médicos investigadores e enfermagem) eram cegos quanto ao tipo
de medicação ou placebo (somente os farmacêuticos tinham conhecimento)
Seleção
PCA hemodinamicamente significativo:
 Sinais de PCA. mais a presença de hemorragia pulmonar
(secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal)
isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema
pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes:
hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de
10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra
causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador
Se após 28 dias o canal arterial reabrisse, a criança era tratada com
ibuprofeno em rótulo aberto
Grupos
 Grupo tratamento recebia Ibuprofeno endovenoso(EV
lento) na dose inicial de 10mg/kg seguido de duas
doses de 5mg/kg cada 24 horas
 Grupo expectante recebia dextrose em volume igual
EV lento 2x/dia.
 Se o RN inscrito apresentasse sinais persistentes de
PCA sem significado hemodinâmico, duas adicionais
doses de ibuprofeno ou volume equivalente de placebo
foram administrados
 Se antes de 28 dias qualquer criança ainda
apresentasse PCA com repercussão hemodinâmica
era tratada com ibuprofeno em rótulo aberto e se
necessário fosse, ligação cirúrgica
Desfechos avaliados
 Desfechos Primários:
 N° de dias de O2 suplementar (FiO2 > 21% para SatO2 >
88%)
 N° de dias em ventilação mecânica (VM) nos primeiros
28 dias de vida.
 Morte e alterações respiratórias com Idade gestacional
pós-concePção (IGPc) de 36Sem.
 Necessidade de VM com 28 dias de vida.
Desfechos avaliados
 Desfechos Secundários:











N° total de dias de O2 suplementar .
O2 > 30% com IGPC de 36Sem.
Pneumotórax.
Enfisema Pulmonar.
Enterocolite necrosante com necessidade de cirurgia.
Perfuração intestinal.
Esteróides pós-natais.
Sepse.
Retinopatia do RN.
Leucomalácia periventricular.
Hemorragia intracraniana.
Análise estatística
 P < 0,05: considerado significante
 Variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste T ou
teste de Mann-Whitney quando apropriado
 Variáveis categóricas foram submetidas ao teste do x²
e o teste exato de Fischer.
 Estatística Mantel-Haenszel foi utilizado para testar a
independência entre os tratamentos e os resultados
das variáveis dicotômicas com controle das faixas de
peso (relato da Odds ratio com o intervalo de confiança
a 95%)
 Foi utilizado o SPSS 19.
Resultados
Durante o período do estudo,
houve 370 recém-nascidos, dos quais
179 entraram no estudo
entre 500 e 1250g;destes,
105 foram randomizados, 54 e 51 para cada
grupo de estudo
Resultados
Características da população
 Não houve diferenças demográficas significantes entre os grupo
de tratamento precoce (early) e expectante (expectant) (tabela 1).
 Mais RN de O2 no grupo de terapia precoce x expectante até 24
hs, não sendo observada com 72h.
 Sem diferenças na necessidade de VM com 24 hs e surfactante
Resultados
Resposta da PCA ao tratamento precoce e expectante (tabela II)
 Um significante número de RN do grupo expectante recebeu um segundo
curso em comparação com o grupo de tratamento precoce.
 No grupo expectante, apenas 20% necessitou de ibuprofeno rótulo aberto
para tratar PCA hemodinamicamente significativa durante os primeiros 28
dias (média de idade: aos 11 dias). No grupo precoce, este número caiu
para 13%.
 Não houve diferenca significativa para o tratamento com ibuprofeno rótulo
aberto ou ligação cirúrgica entre os de conduta precoce x expectante.
Resultados
Evolução respiratória até 28 dias, IGPc de 36 sem e alta entre os
dois grupos (tratamento precoce e expectante) (tabela III)
Não houve diferença estatística entre os grupos em
relação às condições respiratórias, com exceção a
uma proporção maior de necessidade de O2 > 30%
entre os de conduta precoce até a idade de 36
semanas.
Embora não citado nos resultados,
observamos leve aumento da mortalidade ou
O2>30% com IGPc de 36 sem
no grupo precoce (PRM)
Resultados
Morte até a alta e e morbilidade entre os dois grupos
(tratamento precoce e expectante) (tabela IV)
 Não houve diferenca estatística entre os grupos em
relação a morbidade ou mortalidade, com exceção do
enfizema pulmonar intersticial (houve mais no grupo
com tratamento precoce)
Discussão

Atualmente faltam evidências sobre a melhor
abordagem clínica da PCA:
1. Tratamento profilático em RN de menor idade
gestacional
2. Tratamento recoce com aparecimento de sintomas
leves
3. Tratamento tardio com surgimento de alterações
hemodinâmicas significantes
Discussão
 Complicações do tratamento: disfunção renal, perfuração intestinal;
disfunção cardiopulmonar, quilotórax, paralisia diafragmática e de
cordas vocais (tratamento cirúrgico).
 Importante: considerável número de PCA fecharão
espontaneamente (aproximadamente 15% nos RN <25 SEMANAS
E APROXIMADAMENTE 75% >29 SEMANAS)
 O objetivo deste estudo foi para clarear este dilema
 O aumento do fluxo sanguíneo em um pulmão imaturo pode resultar
em desenvolvimento anormal dos vasos pulmonares.
 Estudos experimentais (animais) mostram que a persistência do
canal arterial pode atrasar o desenvolvimento alveolar e diminuir a
superfície alveolar. Assim pode ocorrer alterações morfológicas e
funcionais no pulmão, fazendo com que haja uma ligação entre
displasia broncopulmonar (DBP) e PCA..
Discussão
 O risco de DBP permanece em grande parte
epidemiológico, já que a maioria das crianças com PCA
possuem outros fatores de risco p/ DBP (confundidores),
como VM, exposição ao O2, infecção, inflamação)
 No estudo prospectivo de Schmidt et al, o tratamento
profilático da PCA com indometacina não teve efeito
sobre DBP (dependência de O2 com IGPC: 36).
 Clyman conduziu metanálise de pequenos ensaios
comparado tratamento precoce da PCA versus tardio e
mostrou que o grupo precoce teve menos DBP.No
entanto, nenhum destes estudos teve como desfecho
primário a DBP
Discussão
 Recentemente, Van Overmeire et al administraram
indometacina PRECOCE VERSUS TARDIA (dia 3 X dia
7) em grandes prematuros (cerca de 29 sem e 1200g) e
não encontrou diferenças significativas no desfecho
respiratório entre os grupos.
 Neste estudo, os bebês (nascidos antes de 28 semanas)
do grupo de tratamento tardio necessitaram de menor
FiO2 e pressão média em vias aéreas
 Recentemente, Benitz revisou a literatura
contemporânea e concluiu fortemente que não há
evidência definitiva sobre o benefício do tratamento
clínico ou cirúrgico para PCA em prematuros
Discussão
 O presente estudo tinha o poder para detectar 20% de diferença
nos dias de dependência de oxigênio durante os primeiros 28 dias
(indicativo de evolução para DBP) comparado os grupos precoce e
expectante. Assim precisariam de 84 RN em cada grupo, num total
de 168 RN. No entanto, análise estatística adicional e extrapolação
com o efeito do tamanho demonstrado pelo aumento do n para
168, que era o objetivo inicial, não se evidenciaria significância
estatística nos resultados respiratórios.
 Os autores esperavam menor incidência de DBP no grupo com
tratamento precoce da PCA e no entanto, MAIS RN do grupo
precoce APRESENTAVAM DEPENDÊNCIA DE O2>30% com 36
semanas de idade pós-concepção!
 Os RN com PCA hemodinamicamente significativa foram
excluídos. Assim, estes resultados não se aplicam a estes RN
Discussão
 Este estudo foi unicêntrico, com abordagem mais consistente ao
prematuro
 Neste estudo, houve um fechamento espontâneo do canal arterial
em 49% nos RN de muito baixo peso
 Maior fraquesa do presente estudo: encerramento do estudo
antes do tempo programado devido à indisponibilidade de
Ibuprofeno; o uso do ibuprofeno também pode ter sido uma falha,
apesar de semelhantes taxas de fechamento da PCA tanto com
ibuprofeno quanto indometacina, uma recente meta-análise
demonstrou um aumento do risco de DBP em comparação com a
indometacina (Jones LJ, 2011-referência 16)
Discussão
 Os resultados do presente estudo sugerem ausência de
benefício do tratamento precoce da PCA, em
comparação com o atraso do tratamento até o início dos
sinais claros de instabilidade hemodinâmica.
 Com base nesses achados, associado a mais a alta
taxa de fechamento espontâneo do canal, o atraso na
terapia (até que apareçam sinais de instabilidade
hemodinâmica) poderia evitar intervenções tóxicas para
bebês prematuros criticamente doentes com PCA.
ABSTRACT
Consultem também:
O QUE É UMA PCA HEMODINAMICAMENTE SIGNIFICATIVA?
A definição de um ducto arterioso hemodinamicamente significativo
em ensaios randomizados e controlados, uma revisão sistemática
da literatura
Autor(es): Inge Zonnenberg , Koert de Waal. Apresentação: Kamilla
Graciano Dias; Murilo Guiotti; Pedro H. Silva de Almeida; Rodrigo Lopes
Barbosa
O tratamento deveria ser considerado nos casos com repercussão hemodinâmica
causando problemas clínicos importantes, mas falta um consenso sobre a definição desta
Critérios de Avaliação Sugeridos:
-População de risco (IG<30s e/ou peso ao nascer < 1500g)
-Quadro Clínico:
Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de suporte
ventilatório
Hipotensão severa
Sinais de insuficiência cardíaca
Os sinais físicos como murmúrio e ou precórdio hiperdinâmico
provavelmente não deveriam ser usados par iniciar o tratamento
Quando tratar uma PCA?
O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos
agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?
Autor(es): JW Kaempf, YX Wu, AJ Kaempf, L Wang and G.Grunkemeier.
Apresentação: Daniel Landi, Érica Monteiro, Soraya Vasconcelos, Paulo R.
Margotto
 Após observação das duas eras distintas, sugere-se
que a gestão menos agressiva da PCA com redução
do uso de INDO e ligadura, não muda amplamente o
espectro de morbidades individuais na UTIN ou
mortalidade
Controvérsias no tratamento do canal arterial
Autor(es): Augusto Sola (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
Tratamento da persistência do canal arterial (PCA)
em neonatos pré-termo: é hora de aceitar a
hipótese nula?
Autor(es): W E Benitz. Realizado por Paulo R. Margotto
Comentário: Dr. Paulo R. Margotto
 PCA: aceitar a hipótese nula implica que não seja necessário o
fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além
da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das
evidências.
 A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a
evidência com a experiência; não podemos deixar nossas práticas
serem tiranizadas somente com a evidência, pois muitas vezes a
“ausência de evidência não é a evidência da ausência”. Nos RN com
PCA hemodinamicamente significativa, principalmente nos RN
<1000g nos primeiros dias de vida em suporte ventilatório a
opção pelo seu fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode
resultar em diminuição de repercussões adversas
 Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos
com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes
atuar!)
Consultem também:
Ibuprofeno oral versus venoso para o fechamento do canal
arterial:ensaio controlado radomizado em recém-nascidos de
extremo baixo peso
Autor(es): Erdeve O, Yurttutan S et al. Apresentação: Camila
Venturim; Laura Teixeira ; Sarah Ribeiro Issy; Paulo R. Margotto
Eficácia e segurança do ibuprofeno oral versus ibuprofeno
venoso nos recém-nascidos pré-termos de muito baixo peso
com persistência do canal arterial
Autor(es): Tulin Gokmen, Omer Erdeve, Nahide Altug, Serife Suna
Oguz, Nurdan Uras, and Ugur Dilmen. Realizado por Paulo R.
Margotto
OBRIGADO!
Ddo. Bruno Oliveira, Ddo. Edilson, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Bruno Céar e Dr. Eduardo