Drogas analgésica e adjuvantes na
terapia da dor crônica
PATRICK STUMP / DOR
FISIATRIA
GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSP
REABILITAÇÃO, INSTITUTO LAURO DE SOUZA LIMA
INSTITUTO DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA DO HC FMUSP
Conflito de Interesses
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho
Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da
Agência de Vigilância Sanitária declaro que:
Fui ou sou remunerado por consultoria contratos ou honorários
• Boehringer – Ingelheim Corp
• Eli Lilly and Company
• Pfizer Inc.
• Novartis SA.
• Cristalia
• Orcimed Ltda.
Sensação :
processo pelo qual um estímulo externo
ou interno provoca uma reação
específica, produzindo uma percepção
Percepção :
A interpretação consciente das sensações
Compreensão do significado da sensação
Houaiss
Dor
fisiológica
Estímulo
nociceptivo
Dor
por excesso de
nocicepção
Dor
Neuropática
Lesão
inflamatória
Lesão
nervosa
Dores
« Disfuncionais"
Fibromialgia
SII
Cefaléias
Dor é:
“Experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou
descrita em termos de lesão tecidual“
IASP (1994)
Sintomas concomitantes significativos
Dificuldade para
dormir
Falta de energia
Sonolência
Dificuldades em
concentração
Depressão
Ansiedade
Apetite diminuído
0
10
20
30
40
50
60
% de pacientes com anormalidade moderada ou muito intensa (n= 126)
Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389
70
Coexistência de
Dor nociceptiva e neuropática
Dor nociceptiva
Dor mista
Dor neuropática
Exemplos
Cervicobraquialgia e Lombociatalgia
Radiculopatia cervical, torácica e lombar
Dor oncológica
Neuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)
1918
Tratamento da dor
Remoção das causas
Melhora do sofrimento: físico /mental
Melhora da qualidade de vida: física / mental / social
Profilaxia de complicações:
Bloqueios Anestésicos
NC funcional
Morfínicos, AINEs
Adjuvantes, MF, Pq
Opiáceos - morfínicos potentes
AINES
Adjuvantes, MF, Pq
Opiáceos - morfínicos
fracos
AINEs
Adjuvantes, MF, Pq
AINEs
Adjuvantes
Medicina física (MF)
Psiquiatria (Pq)
Reabilitação bio-psico-social
Dor: qual fármaco escolher?
 Ensaios clínicos controlados
 Baseado no Mecanismo de dor
Sinais e sintomas
Testes farmacológicos
 Empírico
Transtornos psico-comportamentais ?
Depressão
Ansiedade
Outros
Transtornos do sono ?
Comorbidades ?
Medicações em uso
Tratmento da dor
Dor Nociceptiva
Analgésicos , AINEs
Corticosteroides
Opiácios
Psicotropicos
Interupção das vias
Estimulação do SNP e SNC
Dor Neuropática
Anticonvulsivantes
Opiácios
Psicotropicos
Interupção das vias
Estimulação do SNP e SNC
Dor Psicogénica
Psicoterapia
Psicotropicos
Psicocirurgia
Dor nociceptiva
Dor causada pela ativação das
terminações livres dos nervos
periféricos
– Lesão tissular
– Ativação das terminações livres dos nervos
periféricos
– Condução e processamento sinaptico do
impulso
– Dor
IASP (1994)
Analgésicos
- Paracetamol
- Efeitos adversos hepáticos
- Dose teto 4 gr/dia
- (fator limitante nas formulações associado ao Tramadol ou
Codeina)
- Dipirona
- COX-3
- Efeito adverso Aplasia de medula
- Opióides
- Fracos (Codeina, Tramadol)
- Fortes (Morfina, Metadona, Oxicodona, fentanila. )
Fosfolipídios da membrana
Traumatismo
Fosfolipases
Ativação de receptores
por substâncias algiogênicas
ou traumatismo
Ácido araquidônico
Corticosteroides
Ciclooxigenase
NDGA
5 lipooxigenase
5 lipooxigenase
5 lipooxigenase
Endoperóxidos
PGE2 PGI2 PGD2 PGF2a Tx
LTB4
8R 15SDHIETE
Leucotrienos
Prostaglandinas
Cascata do ácido araquidônico
Ácido araquidônico
COX-1
(Constitutiva)
AINEs
COX-2
(Induzivel)
X
X
Estômago
Intestino
Rins
Plaquetas
Doenças – alvo
Atrite
Dor
Câncer de Cólon
D.de Alzeimer
Inibidores
especificos da
COX-2
Ação periférica e central das
prostaglandinas e COX-2
Periféria
Central
Trauma/inflamação
Interleucina -1b
Liberação de acido araquidonico
Expressão da COX-2
COX-2
 Prostaglandinas na periféria
 Prostaglandinas na medula
espinal
 Sensibilidade do nociceptor periférico
(hiperalgesia primaria)
Sensibilização central
Dor
Baba H, et al. J Neurosci. 2001;21:1750-1756.
Ek M, et al. Nature. 2001;410:430-431.
Sensibilidade anormal a dor
A.A.I.N.E.s
- Anti- inflamatórios tradicionais
- Inibidores da COX-2
Efetivos: nas dores articulares
dores nociceptivas (inflamatórias)
na imobilidade associada a osteoatrite
Potencia analgésica similar
COX-2 com menor risco gástrico que os tradicionais
Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)
A.I.N.E.s contra indicações
Gastrointestinal
- Duplica a cada década acima dos 55 anos
- 2 x maior no sexo masculino
- Histórico de sangramento gástrico /ulcera
- Uso anticoagulantes, corticoides
- Infecção por Helicobacter pylori
Comorbidades
- Cardiovasculares (COX-2)
- Hepáticas
- Insuficiência renal
Uso prolongado
Doses tetos
Fumantes e abuso de álcool
Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)
Dor neuropática
Dor que surge como uma consequência direta de uma lesão ou doença
que afeta o sistema somatosensitivo
IASP NeuPSIG (2011)
- Lesão do sistema nervoso
- Perda da função
- Atividade ectópica dentro
do sistema de nocicepção
Dor
NeuPSIG (2007) management Committee: R Baron, S Bistre, J Dostrovsky, R Dworkin, G Gourlay,
M Haanpää, ASC Rice, GR Strichartz, RD Treede, C Wells
Task force: JN Campbell, G Cruccu, J Dostrovsky, J Griffin, P Hansson, R Hughes, TS Jensen, T Nurmikko, J Serra RD Treede
Objetivos do tratamento
da dor neuropática periférica
Primario:
DOR ZERO ?
Realidade = a 30% a 40% de redução da DOR
Secundários:
Melhora nas capacidades funcionais
Na qualidade de vida
Argoff C.E. et al Mayo Clinic Proceedings april 2006;81(4,suppl):S12-S25
Primeira - linha
Antidepressivos (triciclicos e inibidores duais da recaptação da NA / 5HT)
Ligantes α2-δ dos canais de calcio.
Lidocaina tópica
Segunda - linha
Tramadol
Opioides
Terceira - linha
Antiepileptico, Antidepressivos, Antagonistas de receptores NMDA,
mexiletina , capsaicina, carabinoides.
Robert H Dworkin.. AlecB. O’Connor, Miroslav Backonja,john T. Farrar;,NannaB. Finnerup ,
TroelS. Jensen, Eija A.Kalso, John Loeser, Christine Miaskowski, Turo J Nurmicohae
Russe l K. Portnoy, Andrew S.C.Rice, BrettR.Stacey, Rolf-Detlef Treede, Dennis C, Turk. Mark S Wallace.
Como justificar o uso de antidepressivos na dor
crônica : nociceptiva e neuropática
- Fisiopatologia da Dor
vias descendentes inibitórias
NA
5-HT
NA e 5-HT = inibição central
Figure adapted from: Fields HL and Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD and Melzack R, eds.
Textbook of Pain, 4th ed. Churchill Livingstone: London, UK;1999,310.
Antidepressivos
Triciclicos - inibidores da recaptação da 5-HT e da NA
Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Nortriptilina, Desipramina.
Duais - inibidores da recaptação da 5-HT e da NA.
Duloxetine, Venlafaxin, Desvenlafaxina.
Inibidores Seletivos da recaptação da (5-HT)
Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
Moduladores de serotonina (bloquedor do 5-HT2)
Nefazodone, Trazodone e Mirtazapina
Inibidores da recaptação da Noradrenalina e Dopamina
Bupropiona
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Fármacos de primeira linha
eficácia provada em estudos cegos randomizados
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
Amitriptilina , imipramina, Clomipramina Nortiptilina
Inibidores da recaptação da noradrenalina e/ou serotonina.
Bloqueam canais Na voltagem dependentes.
Ações: analgésica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante,
orexígena e reguladora do sono
Outras indicações : Depressão, transtornos de ansiedade,
fobias, sd. pânico, profilaxia enxaqueca.
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Eventos adversos
dos antidepressivos tricíclicos
Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Nortriptilina
Sedação
+++
++
0/+
+
Efeitos
anticolinérgicos
+++
+++
+
+
Hipotensão
+++
++
+
+
Efeitos Cardíacos
+++
+++
++
++
Crises epilépticas
++
+++
+
+
Ganho de Peso
++
+
+
+
0/+, mínimo; +, leve; ++, moderado; +++, moderadamente grave,
Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis de Therapeutics, 9th edition
Fármacos de primeira linha
eficácia provada em estudos cegos randomizados
Antidepressivos Duais Bloqueadores da Recaptação da
Serotonina e Noradrenalina
efetivos no tratamento das dores neuropáticas independente da
presença de estado depressivo.
Venlafaxina
- Hipertensão
Duloxetina (fibromialgia)
- Nauseas
Desvelafaxina ?
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Fármacos de primeira linha
eficácia provada em estudos cegos randomizados
• α2-δ Ligantes dos canais de calcio
Gabapentina
Pregabalina
Efetivas no tratamento de dores neuropáticas de varias etiologias
Neuralgia pos herpética, Polineuropatia diabética, Neuralgia do trigemio
Não interage com outra medicação.
Eliminação renal
Os efeitos adversos: tonturas, sonolência, desequilíbrio a marcha
edema de extremidades.
Pregabalina: efetiva no tratamento da fibromialgia
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
.
A Gabapentina e a Pregabalina
se une as sub-unidades a2 dos canais Ca2+
+
2
cerebrais modulando a entrada de Ca
Neurônio
Normal
Fink et al. Neuropharmacology 2002;42:229-236
Neurônio
Hiperexcitado
Efeito da Pregabalina no
Neurônio Hiperexcitado
A absorção de Pregabalina é linear e proporcional à dosagem
dentro da faixa de utilização terapêutica (150-600 mg/dia)*
Níveis Plasmáticos estáveis
da Concentração (µg/mL)
10
Pregabalina (n=6)
8
Gabapentina (n=4)
6
4
*Relação entre o ponto médio dos níveis plasmáticos
estáveis (Desv. Est.) das concentrações plasmáticas de
gabapentina e pregabalina e a dose diária (cada 8 horas; 3
vezes por dia).
2
0
0
600
1200
1800
2400
3000
Dose Diária (mg/dia)
Wesche, Bockbrader. Presented at: 24th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society; 2005.
3600
4200
4800
Lidocaina
Emplastros de lidocaina a 5%
Eficas na neuralgia pós Herpética
Efeitos adversos : alergia cutânea
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Fármacos de segunda linha
eficácia provada em estudos cegos randomizados
Codeina
Tramadol
Morfina
Inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina
Um dos seus metabólitos é agonista fraco do receptor morfínico µ.
Efetiva no tratamento da dor de polineuropatias de varias etiologias.
Efeitos adversos náusea, sonolência, constipação, tonturas e
hipotensão ortostática.
Diminui o limiar de convulsão.
Associado à receptadores de serotonina
risco de síndrome serotoninérgica.
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Fármacos de segunda linha
eficácia provada em estudos cegos randomizados
Opióides fortes:
Morfina, Metadona, Oxicodona, Fentanila.
(Mepiridina)
Agonista dos receptores morfínicos  (mu),  (capa), (delta), (sigma)
Efeitos adversos: constipação, náuseas, sedação, confusão e depressão respiratória
Dependência física
Dependência psíquica (história previa de adição)
Titulação : 1 - morfínicos da ação curta, de 4 em 4 hs
2 - morfinicos de longa duração
3 - Morfina de resgate
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Fármacos de terceira linha
fármacos cuja prática clinica do dia a dia, demonstrou a efetividade
Até o momento não há dados na literatura que as comprovam
em estudos cegos randomizados multicêntricos.
Anti convulsivantes de primeira geração (fenitoina e
carbamazepina)
Anti convulsivantes de segunda geração (oxcarbamazepina,
lamotrigina, topiramato).
capsaicina, clonidina, dextrometorfano e o mexiletene
Antidepressivos recaptadores seletivos da serotonina.
R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251
T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24
N.B. Finnerup et al. / PAIN Ò 150 (2010) 573–581
Recomendações da EFNS para o tratamento da
polineuropatia dolorosa
•Medicamentos com eficácia estabelecida que incluem gabapentina, pregabalina, ATCs,
ISRNs, tramadol e opióides fortes
Recomendações:
Terapia de Primeira Linha
ATCs/Duais ou gabapentina/pregabalina
(evidência nível A)
Terapia de Segunda Linha
Opióides e lamotrigina (evidência nível B)
Pouca ou eficácia débil
ISRSs, capsaicina, mexiletino, oxcarbazepina e
topiramato (evidência nível A)
Evidência pouco sólida de eficácia
e preocupação com a segurança
Carbamazepina e valproato
Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological
treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1153-69.
O sistema nervoso e farmacoterapêutica
Vias inibitórias rostrocaudais
(receptores NE/5HT, opióides)
Sensibilização central
Ca2+
NMDA
Agentes adrenérgicos alfa
Opióides
ISRNs
ISRSs
Tramadol
1. Periféricos
ADTsca
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalina
Dextrometorfano
Cetamina
Metadona
Memantina
2. Sensibilização central
3. Vias inibitórias
Mecanismos periféricos
Na+
Carbamazepina
Lamotrigina
Lidocaína
Oxcarbazepina
Topiramato
ADTs
NE: norepinefrina; 5HT: 5-hidroxitriptamina; NMDA: N-Metil D-Aspartato; ISRN: ihibidor seletivo da recaptação de noradrenalina;
ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ADT: antidepresivos tricíclicos
Novas drogas
Efetivo em polineuropatia e neuropatia localizada
Tratamento topico
- Emplastro com alta concentração de capsaicina 8% (NGX-4010)
- Injeções intradérmica de Toxina Botulínica tipo A
(Ranoux et al. 2008; Simpson et al. 2008;Yuan et al. 2009; Backonja et al. 2008,2010).
IASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN | www.neupsig.org
Coexistência de
Dor nociceptiva e neuropática
Dor nociceptiva
Dor mista
Dor neuropática
Exemplos
Cervicobraquialgia e Lombociatalgia
Radiculopatia cervical, torácica e lombar
Dor oncológica
Neuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)
Pregabalina:
Reduz a dor neuropatica na lombalgia crônica
Mean V.A.S. reduction after tratment
Celecoxib + Pregabalin ( LANSS > 12, N=16)
Celecoxib + Pregabalin ( LANSS < 12, N=20)
Celecoxib + Pregabalin ( All the patients, N=36)
Pregabalin + placebo ( LANSS > 12, N=16)
Pregabalin + placebo ( LANSS < 12, N=20)
Pregabalin + placebo ( All the patients, N=36)
Celecoxib + placebo ( LANSS > 12, N=16)
Celecoxib + placebo ( LANSS < 12, N=20)
Celecoxib + placebo ( All the patients, N=36)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
% V.A.S. reduction
* LANSS > 12 suggests neuropathic pain
* LANSS <12 suggests nociceptive pain
Romano C, et al. J Orthopaed Traumatol 2009; 10: 185-191.
45
50
55
Dor– polifarmacia racional
Monoterapia, quando possível
Vantagens potenciais da politerapia?
Ao associar medicações escolher efeitos sinérgicos
Cuidado com as Interações medicamentosas
Acompanhamento clínico e monitorização labotorial
Efeitos colaterais: pesar relação custo x benefício
Dworkin et al,2007
Seleção do tratamento adequado
A seleção da terapia medicamentosa mais apropriada
depende de algumas variáveis:
– Eficácia comprovada por estudos clínicos
– Tolerabilidade
– O paciente – o perfil de efeitos colaterais que podem ser
desencadeados (Ex. idoso)
– Segurança – a possibilidade de interações
medicamentosas para pacientes em politerapia
– Esquema posológico que permita maior adesão
Galler BS. The clinical handbook of neuropathic pain. Educational program syllabus. American Academy
of Neuroloy meeting. San Diego, Califórnia, Abril 29 - Maio 6, 2000
Tratamento farmacológico da dor
Dor
Nociceptiva
Acetaminofeno e AINHs

Tramadol e Opióides

Neuromoduladores
(Antidepressivos e
Antiepilepticos)
Morlion B et al. Current Med Res Opin 2011; 1: 11-33.
Taylor RS, Niv D, Raj R. Pain Pract 2006; 6(1): 10-21.
Belgrade M, Schamber C. J Pain 2006; 7(9): 671-681.
Dor
Neuropática
Dor
Mista





Obrigado
pela atenção
Patrick
[email protected]