FARMACOLOGIA E
TOXICOLOGIA DE
PRODUTOS NATURAIS
Leonor Monteiro do Nascimento
Relação risco/benefício
A
avaliação da relação risco/benefício
é
a
finalidade
dos
estudos
farmacodinâmicos e toxicológicos
pré-clinicos e clínicos de medicamentos.
Conceitos bioéticos
 No
Brasil quatro conceitos bioéticos
básicos: autonomia, não maleficência,
beneficência e justiça.
Estudo de Novos Medicamentos
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

1ª Etapa: Botânica – relacionada à identificação do material de
estudo.
2ª Etapa: Farmacêutica – relacionada ao preparo da forma
farmacêutica para administração, com a garantia da qualidade e
uniformidade da amostra, assim como sua estabilidade durante
os testes pré-clinicos e clínicos.
3ª Etapa: Ensaios biológicos pré-clinicos e clínicos – relacionada
aos ensaios farmacodinâmicos, farmacocineticos e toxicológicos
em animais de laboratório.
4ª Etapa: Clinica – realizada na espécie humana, esta dividida em
quatro fases seqüenciais realizadas apenas se existirem indicações
seguras de que os benefícios do uso medicinal do novo produto
suplantam os riscos de uma possível ação tóxica.
Objetivo

O objetivo principal da etapa pré-clinica e
o determinar experimentalmente o grau de
segurança para os testes em seres humanos.
A primeira preocupação e a de mostrar a
eficácia do material. Comprovada a
efetividade, quantificado o efeito principal
e eventualmente as ações colaterais, os
testes de toxicidade são justificados.
Toxicidade

1- Toxicidade – tem o objetivo de detectar reações
inesperadas produzidas pelo uso continuado do
produto, tanto as desencadeadas pela administração
acidental de doses excessivas, como as conseqüentes do
acumulo, causado por um desbalanceamento entre a
administração e a eliminação do fármaco no organismo.
Os estudos toxicológicos devem ser realizados em
espécies com processos metabólicos e farmacocineticos
do medicamento, de forma a serem avaliadas,
cientificamente, a absorção, a distribuição, a
metabolizacao e a eliminação do fármaco.
Estudos pré-clinico de novos medicamentos
1 – Etapa botânica – Seleção do material de estudo
E essencial garantir a uniformidade e a estabilidade.
Os efeitos biológicos dependem de fatores do ecossistema:
iluminação, calor, constituição do solo, umidade.
2- Etapa farmacêutica – Formulação, produção e controle de
qualidade.
A opção mais segura seria identificar e determinar a
concentração das substancia(s) ativa(s), o que nem sempre e
possível frente ao grande numero de componentes presentes no
extrato.
A utilização de substancias marcadoras, relacionado, p.ex., a
concentração das substancias mais abundantes, ou a dos grupos
químicos com a atividade biológica, e alternativa a ser validada.
O trabalho inicial de validação deve ser realizado com
material obtido de uma só coleta.
- Etapa de Ensaios biológicos pré-clinicos

1- Estudos farmacodinâmicos
Tem por objetivo comprovar o efeito que motivou o estudo do novo medicamento e
o perfil dos seus efeitos colaterais, relacionando esses efeitos as doses e a um possível
mecanismo de ação em varias espécies de laboratório.
Os protocolos experimentais in vivo devem ser realizados em animais anestesiados
ou não, e, sempre que possível, nas mesmas condições do uso popular.
Devem ser considerados as espécies animais mais sensíveis, as vias de administração,
a relação dose-efeito, a latência do efeito, a duração e o espectro das ações, se induzidas
diretamente ou se desencadeadas pela estimulação de reflexos.
As espécies mais utilizadas são: ratos, camundongos, cobaias, coelhos, cães, às vezes
macacos e porcos.
As especificidades das ações detectadas em todos os testes devem ser comprovadas
frente à agonistas e antagonistas bem conhecidos, de forma a permitir a interpretação dos
resultados com base nos conhecimentos científicos atuais. Dessa analise resultara a
formulação de um mecanismo de ação hipotético, a ser comprovado com novas
experiências.
O conhecimento do mecanismo de ação permitira a previsão das ações mais
prováveis em outros sistemas vitais, o aparecimento de reações adversas e a forma de tratála.
2- Estudos Toxicológicos
Os testes de toxicidade geral devem guardar
relação dose-efeito satisfatória e permitir
estabelecer relação causa-efeito. A experiência da
equipe executora, as condições dos laboratórios,
a qualidade dos animais e a definição clara dos
objetivos são condições mais importantes do
que o cumprimento automático das normas dos
protocolos oficiais.
Estudos Toxicológicos
No Brasil a resol 196/96 do CNS regulamenta a pesquisa
em seres humanos. Essas normas estipulam que os testes de
toxicidade para avaliação do risco de um novo medicamento
sejam realizados e três espécies de mamíferos, uma delas não
roedora. O numero de animais em cada teste deve ser suficiente
para garantir a analise estatística dos resultados.
Grupos experimentais: 10 a 20 ratos/camundongos ♂ e ♀
6 a 8 cães ou porcos
Ambos os grupos são tratados simultaneamente com o
veiculo ou com 3-4 doses do produto.
Um ultimo grupo controle e deixado sem tratamento
(controle negativo).
As doses devem ser escolhidas a partir dos testes
farmacodinâmicos e espaçadas geometricamente.
Testes crônicos

Nos testes crônicos, deve ser
considerada como maior dose aquela que
produzir sinais evidentes de toxicidade,
mas sem matar mais que 10% dos animais,
e a dose mais baixa deve ser próxima da
efetiva, mas sem produzir toxicidade.
Testes agudos

No estudo de toxicidade aguda os animais
são tratados uma unica vez com o produto
em teste. A avaliação dos resultados
imediatamente após esse período, permitira
conhecer a espécie mais sensível e o índice
de letalidade.

A manutenção de alguns desses animais tratados
agudamente por 7 a 14 dias, permitira também
verificar os efeitos tardios do tratamento e se a
recuperação da ação tóxica ocorre durante este
período. Esse teste agudo e obrigatório para
todos os tipos de materiais em teste,
independente do tempo de uso proposto para a
espécie humana, pois evidencia o risco de
intoxicações agudas, inadvertidas ou não, e a
forma de preveni-las. Os resultados obtidos dão
suporte a escolha das doses para os demais
testes de toxicidade.

Nos estudos de toxicidade com doses repetidas,
também chamados estudos a longo prazo ou estudos de
toxicidade crônica, o produto e administrado a
intervalos regulares durante períodos variáveis de 1 a 2
anos. A finalidade deste teste com múltiplas doses seria
descobrir ações qualitativa ou quantitativamente
diferentes produzidas pelo maior tempo de exposição
ao produto, permitindo também medir a latência para
instalação dos efeitos tóxicos e o acumulo da droga no
organismo. Uma vez comprovada a relação entre doses
e efeitos tóxicos, e possível determinar a maior dose
que não produz efeito tóxico detectável, parâmetro
importante na avaliação da margem de segurança do
fármaco e no qual se baseia o calculo da dose inicial a
ser empregada nos teste clínicos.
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A duração dos testes de toxicidade crônica guarda
relação direta com a intenção de uso na espécie
humana:
Dose única ou dividida em 24h – 14 dias
Tratamento 7 dias – 30 dias
Tratamento 30 dias ou mais – 90 dias
Subagudos ou de doses repetidas – menos de 30 dias de
tratamento
Sub-cronicos – mínimo de 30 dias
Crônicos – mínimo de 90 dias
Estudos Farmacocineticos Pré-clinicos
A velocidade e a intensidade de
absorção, a distribuição no organismo, a
afinidade pelos sítios de ligação, as formas
de metabolizacao, a velocidade, e os órgãos
responsáveis por sua excreção do
organismo
são
todos
parâmetros
importantes para os estudos de eficácia e
toxicidade.
Os estudos pré-clinicos devem permitir responder
as seguintes questões:
As ações são: definidas e desejáveis?
constantes e reprodutíveis?
as mesmas em diferentes espécies?
A relação dose-efeito foi determinada?
O mecanismo responsável pelas ações e desejável?
As ações são resultantes de interações múltiplas no
animal e uma delas e indesejável.
Qual o índice terapêutico?
As ações colaterais do fármaco são importantes e
severas?
Qual a margem de segurança do novo fármaco?
Etapa Clinica ou Etapa de ensaios na
Espécie Humana
Tem a finalidade de comprovar o
potencial terapêutico do medicamento
na espécie humana. Esses estudos
devem ser realizados em quatro fases
sucessivas.

Fase I – N° reduzido de voluntários sadios para a
obtenção de dados relativos a farmacodinâmica,
farmacocinetica, alterações no local da aplicação,
biodisponibilidade (na administração oral) e posologia.
E possível confirmar a toxicidade prevista nos
testes pré-clinicos, relacionada ou não, ao efeito
principal desejado.
Estes estudos em geral são realizados em Clinicas
Universitárias e/ou Centros Médicos credenciados pelo
CNS envolvendo equipe de médicos, farmacologistas,
enfermeiros, farmacêuticos, estatísticos e eventualmente
outros profissionais que o estudo exija.

Fase II – N° reduzido de pacientes (10 a 15), em
tratamento de curta duração, para testar a
efetividade do medicamento na patologia para o
qual ele e proposto.
Esses estudos permitem avaliar também a
efetividade e a toxicidade do novo medicamento
com relação às alterações introduzidas pela
doença, ou eventualmente originadas da
interação com outros medicamentos de uso
simultâneo.

Fase III – N° maior de pacientes e tratamentos
mais prolongados, visando à comprovação da
segurança e da efetividade do tratamento, a
determinação da menor dose eficaz e a utilidade
do medicamento comparativamente a um
placebo e a uma substancia de referencia com
atividade semelhante.
As conclusões devem ser baseadas em
comparações estatísticas.

Fase IV – N° grande de pacientes para
comprovação
clinica
da
indicação
terapêutica do novo fármaco e das doses
definidas anteriormente.
Esses estudos devem ser realizados
simultaneamente com um grupo placebo e
um grupo tratado com substancia de
referencia (controle positivo). Pelo numero
de pacientes, sua execução e cara e difícil.

Os ensaios devem ser realizados
por especialistas médicos, em estudos
cruzados e duplo-cegos, comparando
o medicamento em teste, o placebo e o
controle positivo. Esses testes
permitem a identificação de reações
idiossincráticas de baixa ocorrência.
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Os testes clínicos devem permitir respostas as seguintes perguntas:
Os princípios éticos e os direitos dos pacientes foram respeitados? O
protocolo experimental foi submetido e aprovado por uma Comissão de Ética
independente? O consentimento, após informação dos pacientes, foi obtido
por escrito? A liberdade de participar, ou não participar, foi garantida durante
todo o ensaio?
Os objetivos definidos no protocolo inicial do estudo foram alcançados?
A seleção, o numero e a amostragem dos pacientes estudados permite
conclusões generalizadas ou elas devem ser particularizadas?
Os métodos de analise foram apropriados para obtenção dos resultados? Os
dados foram obtidos com técnicas de duplo-cego em ensaios cruzados?
A descrição dos dados foi abrangente? Qual o nível de aderência ao
tratamento? Qual o nível de desistência durante o estudo? Os resultados
foram comparados estatisticamente a um placebo e a um padrão positivo?
A conclusão e compatível com os resultados?
O novo tratamento e vantajoso comparativamente a outros existentes?

No Brasil a Resolução 196/96 do
Conselho Nacional de Saúde e a
Portaria 116/96 da Secretaria de
Vigilância
Sanitária
do
MS
regulamentam esses estudos.
Referencia Bibliográfica

Lapa AJ, Souccar C, Lima-Landman MT, Lima
TCM. Farmacologia e Toxicologia de Produtos
Naturais. P. 181- 196. Farmacognosia: da planta
al medicamento. Simões et al. Porto
Alegre/Florianópolis
:
Ed.
Universidade?UFRGS/ Ed. Da UFSC, 1999.