Highlights
SBH
Monotemático de
Métodos não
Invasivos
Sociedade
Brasileira
de
Hepatologia
para
Avaliação
desde
1967
de Fibrose
e cara nova!
Sumário
Highlights do Monotemático de
Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Considerações básicas: Classificação e limitações no uso dos métodos
de avaliação da fibrose hepática..........................................................................................................................................................................................4
Edison Roberto Parise
Marcadores bioquímicos de fibrose na hepatite C crônica.............................................................................................................5
Ana Cláudia de Oliveira
Métodos mecânicos: Elastometria hepática transitória (FIBROSCAN®).................................................................................7
Ruy Tato Marinho
Arfi, Shear Wave (Supersonic) e elastografia por ressonância magnética...................................................................8
Edison Roberto Parise e Mônica Salum Valverde Borsoi Viana
Combinação de testes não invasivos para detecção de fibrose hepática........................................................10
Paulo Roberto Abrão Ferreira
Análise crítica dos algoritmos não invasivos..........................................................................................................................................................12
Christian Trepo
O uso do FIBROSCAN® na hepatite B...............................................................................................................................................................................13
Ana Carolina Ferreira Neto Cardoso
Doença hepática gordurosa não alcoólica: Diagnóstico clínico e histológico................................................... 15
Helma Pinchemel Cotrim
Métodos de imagem e testes não invasivos na avaliação da esteatose................................................................. 16
Virginia N. Santos
Marcadores não invasivos na doença hepática gordurosa não alcoólica.............................................................17
Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira
Avaliação da fibrose na doença hepática gordurosa não alcoólica............................................................................. 19
Helena Cortez-Pinto
Marcadores de fibrose e inflamação na doença hepática alcoólica........................................................................20
Helena Cortez-Pinto
Métodos não invasivos para avaliação de fibrose nas doenças hepáticas metabólicas................22
João Galizzi Filho
Elastografia hepática transitória nas complicações da cirrose...............................................................................................25
Mônica Salum Valverde Borsoi Viana
Elastrografia hepática no transplante hepático..............................................................................................................................................27
Hoel Sette Junior
3
Considerações básicas: classificação e
limitações no uso dos métodos de
avaliação da fibrose hepática
Edison Roberto Parise
Professor Associado e Chefe do Grupo de Fígado da Disciplina de Gastroenterologia da
Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
O diagnóstico da fibrose hepática é, antes de tudo, morfológico e estabelecido pela análise histológica da biopsia do fígado. A biópsia hepática é considerada o “padrão ouro” no estudo desses pacientes, revelando dados sobre as atividades
inflamatórias e o grau de fibrose, demonstrando a presença de doenças concomitantes e processos metabólicos associados,
além de ter valor prognóstico e no monitoramento terapêutico. A despeito dessas vantagens, a biópsia apresenta também
várias desvantagens, como o fato de ser um método invasivo e, por isso, apresenta riscos de morbidade e mortalidade
(o risco de complicações severas é de 1/4.000 a 1/10.000). Além disso, apresenta algumas limitações, como erros de amostragem, concordância entre observadores e fragmento não representativo (menor que 1,5 cm de extensão com menos de
dez espaços-porta na biópsia).
Os testes não invasivos utilizados no estadiamento da doença hepática têm demonstrado boa acurácia e apresentam como
vantagem, além do fato de não serem invasivos, a possibilidade de repetições mais frequentes e o menor custo para sua
realização. No entanto, não são testes específicos para o fígado, uma vez que seus parâmetros podem refletir alterações em
outros órgãos ou mesmo em reações sistêmicas. (tabela 1)
Tabela 1. Comparação entre as vantagens e as desvantagens dos métodos.
A favor
Contra
Biópsia
Biomarcadores
Mecânicos
Método de estadiamento conhecido e
com valor prognóstico.
Não invasivos, sem contraindicação.
Não invasivos, sem contraindicação,
fácil de repetir, realizados em paciente
ambulatorial, resultado imediato.
Condições associadas.
Fácil de repetir, realizados em paciente
ambulatorial.
Reprodutível.
Avalia fibrose e suas repercussões.
Reprodutível.
Específico para tecido hepático.
Diagnóstico diferencial.
Em uso combinado entre si ou com
elastografia é de maior acurácia.
Morbimortalidade.
Incapaz de discriminar estágios
intermediários da fibrose.
Incapaz de discriminar estágios
intermediários da fibrose.
Requer hospitalização.
Não organoespecíficos.
Falha técnica (5%) e resultados não
confiáveis (15%).
Contraindicações.
Interferências, condições sistêmicas.
Custo elevado.
Amostragem.
Reprodutibilidade.
4
Falso positivo
(flares, ICC, colestase extra-hepática).
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Marcadores não invasivos de fibrose hepática
O marcador ideal de fibrose deveria ser específico do órgão, de fácil execução, barato e reprodutível, acurado o suficiente para
discriminar diferentes graus de fibrose e capaz de predizer evolução clínica, incluindo insuficiência hepática e mortalidade.
Na atualidade, são definidos dois tipos de marcadores, os marcadores bioquímicos (também denominados biomarcadores)
e os marcadores mecânicos. Os marcadores bioquímicos podem ser de três tipos:
1. Biomarcadores séricos classe I ou diretos: marcadores envolvidos no turnover da MEC. Nessa classe estão os colágenos:
tipos I, IV e pró-colágeno tipo III (Piiinp), as glicoproteínas laminina e fibronectina, os glicosaminoglicanos, representados
principalmente pelo ácido hialurônico e os marcadores de fibrólise como o Timps (fator tecidual inibidor das metaloproteinases) e as metaloproteinases. Seu melhor exemplo é o ELF (Enhanced Liver Fibrosis Score), que associa Timp-1 ao
propéptide do colágeno tipo III (Piiinp) e ao ácido hialurônico.
2. Biomarcadores indiretos ou classe II: incluindo dosagens bioquímicas das enzimas hepáticas (AST, ALT, relação AST/
ALT, GGT), bilirrubinas, níveis de albumina, protrombina, contagem de plaquetas, colesterol, triglicérides, índice de
resistência insulínica, IMC, entre outros.
3. Biomarcadores mistos: combinam marcadores diretos e indiretos, como o Hepascore (idade, alfa-2macroglobulina, ácido
hialurônico, bilirrubinas e GGT).
4. Marcadores mecânicos: estão incluídos aqui os métodos que avaliam a elasticidade do parênquima hepático como tradutor do grau de fibrose hepática. A elastometria do tecido hepático pode ser medida pelo Fibroscan®, Arfi, ShearWave
elastometria e através da ressonância magnética.
Referências recomendadas
1. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis
from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hepat. 2012 Jan; 19
(Suppl 1):18-32.
2. Bhogal H, Sterling RK. Staging of Liver Disease: which option is right
for my patient? Infect Dis Clin North. 2012 Dec; 26(4):849-61.
3. Gonzalez HC, Jafri SM, Gordon SC. Role of liver biopsy in the era of
direct-acting antivirals. Curr Gastroenterol Rep. 2013 Feb; 15(2):307.
4. Colloredo, G. et al. Impact of liver biopsy size on histological evaluation
of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease.
J Hepatol 2003. 2003 Aug; 39(2):239-44.
5. Bedossa P, Dargère D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in
chronic hepatitis C. Hepatology. 2003 Dec; 38(6):1449-57.
Marcadores bioquímicos de fibrose
na hepatite C crônica
Ana Cláudia de Oliveira
Professora Adjunto do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Carlos.
Médica Assistente da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp.
O crescente número de estudos tem avaliado o emprego de marcadores bioquímicos não invasivos na avaliação da fibrose
hepática, na infecção crônica pelo vírus C. Inúmeros testes têm sido estudados, mas, sem dúvida, os biomarcadores mais
bem validados e empregados nesta avaliação são os não comerciais APRI (AST e plaquetas) e FIB-4 (idade, AST, ALT e
plaquetas), e entre os comerciais - FibroTest® (GGT, bilirrubinas, haptoglobina, alfa-2macroglobulina, apolipoproteína A1,
idade e gênero) e Fibrometer® (alfa-2macroglobulina, plaquetas, tempo de protrombina, AST com ou sem ácido hialurônico).
O APRI é um teste simples, de fácil obtenção e aplicação prática. Em sua descrição original, o APRI apresentou acurácia
diagnóstica demonstrada pela área sob a curva (ASC) de 0,80 e 0,89 na identificação de fibrose significativa e 0,88 e 0,94
para cirrose. Em estudo realizado em nosso meio encontramos resultados semelhantes aos descritos anteriormente, mas duas
metanálises tiveram resultados menos robustos, com acurácia de 77% para predição de fibrose significativa e de 84% para
cirrose. Em trabalho encaminhado à publicação, um valor de APRI maior que 1,5 fez o diagnóstico de fibrose significativa
(F2-F4) em mais de 90% dos casos.
O FIB-4 foi aplicado tanto em pacientes monoinfectados e coinfectados com HIV com especial indicação em avaliar fibrose
avançada. Em grande coorte de pacientes nos EUA o FIB-4 apresentou ASC de 0,83 na identificação de fibrose avançada (F3-4).
5
FibroTest® é, sem dúvida, o teste mais validado e empregado no estudo do portador de hepatite C; no trabalho original ele
apresentou ASC superior a 80% na identificação de fibrose, sendo capaz de evitar 46% das biópsias que seriam normalmente
empregadas, entretanto, mostrou-se limitado na identificação de estágios intermediários de fibrose. Posteriormente, outros
estudos independentes avaliaram o teste na hepatite C. Em geral, o teste apresenta uma acurácia diagnóstica entre 74%
e 87% para fibrose significativa e 71% e 87% para cirrose. Em estudos comparativos, FibroTest® apresentou desempenho
significativo e concordância com APRI e FIB-4 em mais de 70% das vezes.
Em metanálise comparando os diferentes biomarcadores, Fibrometer® foi o que obteve a melhor acurácia diagnóstica, tanto
para fibrose significativa quanto para cirrose (ASC 0,86 e 0,91, respectivamente), mas as diferenças com os demais testes
não parecem ser muito significativas na prática.
Recentemente a Organização Mundial de Saúde, em seu guideline para hepatite C, aconselha, para países com reduzidos
recursos financeiros, o emprego de APRI e FIB-4 na avaliação da fibrose. A estratégia proposta é utilizar os valores de corte
inferiores desses testes para excluir e os valores de corte mais elevados para confirmar determinado grau de fibrose (por
exemplo, maior ou igual a F2 ou F4). A despeito de boa acurácia para a classificação dos pacientes, um significativo número
de casos não estará compreendido entre os valores de corte e não poderão ser avaliados.
Tentando aumentar o valor destes biomarcadores na atualidade eles têm sido aplicados de forma combinada, constituindo
os chamados painéis de marcadores, ou índices, ou algoritmos. Na maioria das vezes esses painéis combinam marcadores
diretos (componentes relacionados à matriz extracelular) e marcadores indiretos (relacionados ao funcionamento hepático).
Mais recentemente, estudos têm procurado avaliar a aplicação concomitante ou sequencial dos diferentes marcadores bioquímicos na forma de algoritmos, na tentativa de melhorar a acurácia dos mesmos quando aplicados isoladamente. Dentre
os algoritmos que utilizam apenas biomarcadores séricos mais bem validados na hepatite C, podemos citar o SAFE biopsy
(aplicação sequencial de APRI e FibroTest®), Fibropaca (FibroTest®+APRI/Forns) e Leroy (FibroTest®+APRI). A diferença
básica entre esses testes é a aplicação em forma sequencial ou associada e que o teste de Leroy, diferentemente dos demais,
se aplica para a detecção de fibrose significante, mas não para cirrose. Estudo comparativo entre esses métodos está apresentado na tabela 1. A análise de custo-benefício confirma a semelhante aplicabilidade desses algoritmos.
Tabela 1. Estudos comparativos.
Acurácia
No Bx evitadas
Acurácia
Fibrose significativa (F≥2)
No Bx evitadas
Cirrose (F4)
SAFE biopsy
90%
44%
87%
79%
FIBROPACA
88%
52%
85%
76%
LEROY
94%
29%
-
-
Conclusão
• A utilização de biomarcadores simples (APRI e FIB4) no estadiamento não invasivo da hepatite C se justifica em países
menos desenvolvidos, mas há significativo número de casos não classificados por esses métodos;
• Testes comerciais (Fibrometer® e FibroTest®) apresentam melhor acurácia que os anteriores, mas, além do custo, ainda
não cobrem todo espectro da doença;
• A associação de biomarcadores, como APRI+FT, melhora a acurácia diagnóstica e reduz a necessidade de biópsia
nesses pacientes.
Referências recomendadas
1. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can
predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003 Aug;38(2):518-26.
2. Parise ER, Oliveira AC, Figueredo-Mendes C, el al. Noninvasive sérum
markers in the diagnosis of strustural liver damage in chronic hepatites C
vírus infection. Liver Int. 2006 Nov;26(9):1095-9.
3. Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, Wang Q, Jiang XJ, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology. 2011 Mar;53(3):726-36.
4. Shaheen AAM, Myers R. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related
fibrosis: a systematic review. Hepatology. 2007 Sep;46(3):912-21.
5. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection: Comparison with liver biopsy
and fibrotest. Hepatology. 2007 Jul;46(1):32-6.
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6. Holberg SD, Rupp LB, Lu Mei, et al. Noninvasive serum fibrosis marker
for screening and staging chronic hepatites C virus patients in a large US
cohort. Clin Infect Dis. 2013 Jul;57(2):240-6.
7. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Laurence Pieroni L, et al. MULTIVIRC Group:
Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus
infection: a prospective study. Lancet. 2001 Apr 7;357(9262):1069-75.
8. Leroy V, Hilleret MN, Sturm N, et al. Prospective comparison of six noninvasive scores for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. J
Hepatol J Hepatol. 2007 May;46(5):775-82.
9. WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with
hepatitis C infection; 2014. Disponível em: http://www.who.int/hiv/pub/
hepatitis/hepatitis-c-guidelines/en/
10. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Comparison of three algorithms of
non-invasive markers of fibrosis in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol
Ther. 2012 Jan;35(1):92-104. Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Métodos mecânicos: elastometria hepática
transitória (FibroScan®)
Ruy Tato Marinho
Médico do Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia do Hospital Santa Maria de Lisboa.
O FibroScan® (Echosens, FSC) é uma nova técnica não invasiva que usa um sistema de ultrassons, utilizada para quantificar
a fibrose hepática. É indolor, reprodutível, não dependente do operador, sem contraindicações. É suscetível de repetição, não
necessitando da intervenção de outras especialidades como a imagiologia e a anatomia patológica para a avaliação hepática. O
resultado é imediato, apresentado numa variável numérica, sendo o tempo necessário para a sua execução cerca de cinco minutos.
O FSC é composto por uma sonda, um sistema eletrônico e uma unidade de controle. A sonda contém um vibrador de baixa
frequência que no seu eixo tem um transdutor de ultrassons com frequência superior a das ecografias correntes, sendo de
3,5 MHz. O dispositivo é baseado na elastografia transitória unidimensional (1-D), uma técnica que utiliza ondas elásticas
(50 Hz) e de ultrassons de baixa frequência (5 MHz), medindo a elasticidade hepática. A velocidade de propagação está
diretamente relacionada com a elasticidade. Quanto maior for a velocidade, maior será a rigidez, medida em kilopascal
(kPa), e mais elevada é a fibrose. No caso da sonda não se localizar na área hepática ou se a pressão do transdutor na pele
for demasiada elevada ou reduzida, o aparelho rejeita de forma automática a medição.
O FSC tem excelente correlação com o estadio de fibrose, avaliada através da escala Metavir. O método foi inicialmente
validado para a determinação da fibrose na hepatite C crônica, mas tem sido recentemente estendido a outras entidades,
como a hepatite B crônica e doenças colestáticas. É um exame muito bem-aceito pelos doentes, mesmo aqueles que recusam
a biopsia, não necessitando de internamento.
Para aumentar a acurácia do exame tem sido sugerido um jejum de duas a três horas. Só foram validados exames com dez
medições válidas, com taxa de sucesso superior a 60% (número de medições válidas/número total de medições).
O FSC está contraindicado nos doentes com obesidade mórbida, ascite ou com espaços intercostais estreitos, devido à
reduzida eficácia.
No contexto do estadiamento da hepatite C crônica a determinação do estádio de fibrose é muito importante para a decisão
do início da terapêutica, designadamente naqueles cujas aminotransferases se situam dentro dos valores normais. Nesses
doentes um estadio de fibrose significativo pode justificar e indicar a terapêutica.
A determinação de alguns marcadores bioquímicos tem sido utilizada para a aferição da fibrose hepática, mas ainda sem
ampla generalização. Além do mais, alguns estudos sugerem que o FSC é superior ao FibroTest® no diagnóstico não invasivo
da fibrose hepática. O FSC é um exame ecográfico entusiasticamente aceito pelos doentes, objetivo e seguro, que pode ser
executado periodicamente sem riscos, à semelhança das ecografias abdominais, com o intuito de medir de forma quantitativa a progressão ou a involução da fibrose. No entanto, tem a vantagem de determinar a rigidez hepática num volume do
parênquima 100 vezes superior à amostra colhida através da biópsia. O FSC foi inicialmente avaliado de forma prospectiva
em duas grandes séries de doentes com hepatite C, mostrando estes estudos boa correlação com a classificação Metavir,
(principalmente para os estadios de F2 a F4) com as curvas ROC entre 0,79 (F2) e 0,97 (F4). Vários estudos mostraram
correlação positiva significativa entre a EHT e o grau de fibrose hepática avaliado tanto pelo escore de Metavir quanto por
análise morfométrica computadorizada. Castéra et al. compararam o desempenho da EHT, do FibroTest® e da relação AST/
plaquetas (APRI) em 183 pacientes, as áreas sobre a curva do FibroScan®, do FibroTest® e do APRI para o diagnóstico de
fibrose significativa (F maior ou igual a 2) foram de 0,83, 0,85 e 0,78; e, para estimar a presença de cirrose hepática (F4),
foram, respectivamente, 0,95, 0,87 e 0,83. A EHT mostrou desempenho diagnóstico semelhante para predizer o grau de
fibrose quando este foi avaliado através de morfometria computadorizada, com ASC de 0,88 e 0,90 para identificar F maior
ou igual a 2 e F4, respectivamente. A maioria dos trabalhos utiliza pontos de corte similares para discriminar pacientes
com fibrose significativa (7,1 kPa) e cirrose (12,5 kPa). Porém, alguns estudos empregaram pontos de corte um pouco mais
elevados para pacientes com cirrose (14,5 kPa), o que aumentaria o valor preditivo positivo do teste, mas diminuiria sua
sensibilidade diagnóstica. Os pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose em portadores de HCV são mostrados
na figura 1. Em resumo, a EHT possui uma acurácia elevada para predizer a presença de cirrose hepática, com áreas sob a
curva (ASC) variando entre 0,90 e 0,98. Entretanto, existe sobreposição dos valores nos pacientes com estadiamento igual
ou inferior a F2, o que diminui o poder discriminativo da EHT nesse subgrupo.
Em trabalho desenvolvido em nosso serviço, a EHT mostrou ser um teste altamente sensível para separar pacientes cirróticos
de várias etiologias de pacientes com menores graus de fibrose (figura 2). A EHT foi igualmente analisada em populações
especiais de portadores de hepatite crônica C, tais como coinfecção HCV-HIV e hepatite crônica C pós-transplante, com
acurácias equivalentes à dos pacientes habituais.
7
80
1
60
7,1
FOF1
8,7
F1F2
9,5
F2
12,5
F3
14,5
F3F4
40
F4
Figura 1. Pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose
em portadores de hepatite crônica C.
Fibroscan®
kPa
20
119
118
0
N-
59
Sem cirrose
61
Cirrose
Figura 2. Valores obtidos para o FibroScan® em pacientes com e sem cirrose.
Referências recomendadas
1. Rigamonti C, Donato MF, Fraquelli M, et al. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C after liver
transplantation. Gut. 2008 Jun;57(6):821-7.
2. de Lédinghen V, Douvin C, Kettaneh A, et al. Diagnosis of hepatic
fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C
virus-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb
1;41(2):175-9.
3. Marinho R, Serjo F, Velosa J, Carneiro de Moura J. Utilidade da elastografia hepática transitória (Fibroscan®) na cirrose hepática. GE - J Port
Gastrenterol. 2007;14:15-20.
4. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of tran-
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fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005 Feb;128(2):343-50.
5. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver
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aminotransferase. Gut. 2006 Jul;55(7):1055-6.
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to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases. Hepatology. 2005 Oct;42(4):838-45.
Arfi, Shear Wave (Supersonic) e elastografia
por ressonância magnética
Edison Roberto Parise
Professor Associado e Chefe do Grupo de Fígado da Disciplina de Gastroenterologia da
Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Mônica Salum Valverde Borsoi Viana
Coordenadora do Grupo de Fígado e Médica Preceptora do Serviço de Gastroenterologia
do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.
Diversos métodos mecânicos foram desenvolvidos e já estão sendo comercializados, inclusive no Brasil, entre eles destacam-se
a Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI), a Supersonic Shear Wave Elastography (SWE) e a elastografia hepática
por ressonância magnética.
O Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) é um método mais novo que o FibroScan® e que se presta a avaliar a
fibrose não só no parênquima hepático, bem como em outros órgãos, como retina, baço, entre outros. Este método acopla
a elastometria a um aparelho de ultrassonografia e, através dele, pode ser selecionada a profundidade na qual será avaliada
8
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
a elasticidade hepática através de caixa de medida (10 mm de profundidade e 5 mm largura). A medida é realizada no lobo
direito, através do espaço intercostal. O operador solicita do paciente apneia, geralmente durante as medidas, para evitar a
movimentação hepática. São feitas dez medidas válidas e a mediana calculada em m/s. O resultado da medida e a sua profundidade são mostrados no monitor, semelhante à elastografia hepática transitória (FibroScan® ). O Intervalo Interquartil
(IQR) passou a ser usado também recentemente para esse método, visando melhora da acurácia.
A acurácia deste método tem sido descrita como um pouco inferior à da elastografia hepática transitória e superior à dos
demais métodos alternativos como o FibroTest® e APRI Score (AST platelet ratio index), com os pontos de corte de 1,35
para F2, 1,55 para F3 e 1,75 para F4. Os estudos com este método ainda divergem com relação aos pontos de corte que
devem ser adotados. Em um deles, realizado na Europa e na Ásia com 914 pacientes em dez centros de países asiáticos e
europeus, houve boa correlação entre o ARFI e a fibrose encontrada principalmente nos pacientes europeus, mas houve
diferença nos pontos de corte para fibrose significativa e cirrose nos pacientes europeus e asiáticos. A acurácia não foi boa
nos graus mais precoces de fibrose (F0 a F2). Recente metanálise encontrou resultados semelhantes entre a elastometria
avaliada pela ARFI e pelo FibroScan.
A elastografia supersônica por Shear Wave (onda de serrilhamento) é uma técnica de elastometria baseada na ultrassonografia, que tem a capacidade de medir a elasticidade do parênquima hepático. Apresenta elevada reprodutibilidade
(até 98%) com falha em 2% a 3% dos casos relacionados a espaços intercostais estreitos, obesidade mórbida (IMC maior que 32)
e dificuldade em manter a apneia, mas não é afetada pela presença de ascite. A quantificação da elasticidade hepática, a
exemplo da EHT, é feita em kPa. Aparentemente a SWE teria melhor capacidade de discriminar valores intermediários de
fibrose (tabela 1) que a EHT e o ARFI.Uma avaliação comparativa entre os métodos foi feita por Berzigotti e Castera e é
apresentada com algumas modificações nas tabelas 2 e 3.
A elastografia hepática por Ressonância Magnética (RM) é o mais novo de todos os métodos mecânicos e parece ser o mais
promissor com relação à acurácia. O custo é mais elevado, além de ser de baixa aplicabilidade para estudos populacionais.
Em estudo comparativo com 141 pacientes, este método foi comparado à elastografia por ultrassonografia e ao APRI Score
(AST platelet ratio index). A acurácia da elastografia por RM foi superior à dos outros métodos quando tomados isoladamente
ou em associação. Os pontos de corte utilizados foram: 2,4 para F igual ou maior que 1, 2,5 para F igual ou maior que 2, 3,1
para F igual ou maior que 3 e 4,1 para F igual ou maior que 4.
As limitações para este método já conhecidas até o momento são claustrofobia, sobrecarga metabólica de ferro e obesidade
que não permita acomodação do paciente no equipamento de ressonância.
Tabela 1. Estudos comparativos entre SWE e EHT para avaliação da fibrose em portadores de hepatite C.
AUROC1
F≥1
F≥2
F≥3
F=4
SWE
0,89
0,88
0,93
0,93
EHT
0,86
0,84
0,87
0,90
ARFI
0,84
0,81
0,89
0,90
SWE (Supersonic Shear Wave Elastography), EHT (Elastografia Hepáica Transitória) e ArFi (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging) em 349 pacientes submeidos à biópsia hepáica
(Cassinoto et al., 2014).
Tabela 2. Vantagens e desvantagens dos métodos mecânicos.
Elastografia transitória (EHT)
Padrão de referência a ser batido
Fácil utilização (realizada a beira do leito;
rápida, curva aprendizado curta)
Boa reprodutibilidade
Variação ampla de valores (2-75 kPa)
Critérios de qualidade bem definidos
Alta performace para cirrose
(ASC > 0,9) com valor prognóstico
Máquina portátil fácil de transportar,
permite estudos populacionais
(mas sem sonda XL)
Imagem de radiação por força de
radiação acústica (ARFI)
Vantagens
Pode ser implementada em máquinas
comuns de US
ROI menor que TE mais escolhida pelo
operador
Maior aplicação que TE
(ascite e obesidade)
Performace equivalente TE para
fibrose significante e cirrose
Menor custo
Shear Wave Elastography (SWE)
Pode ser implementada em máquinas
comuns de US
ROI pode ser ajustada e tamanho e
localização escolhida pelo operador
Medida da elasticidade hepática
em tempo real
Performance pode ser maior que TE para
fibrose significante
Variação mais ampla de valores
(2-150 kPa)
Boa aplicabilidade
9
Tabela 3. Vantagens e Desvantagens dos métodos mecânicos.
Elastografia transotória (EHT)
Requer aparelho exclusivo
Região de interesse (ROI) não
pode ser escolhido
Dificuldade em discriminar entre estágios
intermediários de fibrose
Baixa aplicabilidade (obesidade, ascite)
limitada pela experiência observador
Falso positivo em hepatite aguda, colestase
extra-hepática e congestão hepática
Alto custo equipamento
(incluindo recalibração regular)
Valor prognóstico na cirrose bem estabelecido
Imagem de radiação por força de
radiação acústica (ARFI)
Desvantagens
Validação em andamento
Shear Wave Elastography (SWE)
Validação necessária
Unidades (m/sec) diferente do TE (kPa)
Dados limitados sobre reprodutibilidade
Dificuldade em discriminar entre estágios
intermediários de fibrose
Estreita margem de valores
(0.5 - 4.4 m/sec)
Dificuldade em discriminar entre estágios
intermediários de fibrose
Critérios de qualidade não bem definidos
Critérios de qualidade?
Influência da inflamação?
Influência da inflamação?
Valor prognóstico na cirrose?
Longa curva aprendizado
Valor prognóstico na cirrose?
Curva aprendizado?
Referências recomendadas
1. Friedrich-Rust M, Wunder K, Kriener S, et al. Liver fibrosis in viral hepatitis: noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging
versus transient elastography. Radiology. 2009 Aug;252(2):595-604.
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versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver
Int. 2013 Sep;33(8):1138-47.
Combinação de testes não invasivos para
detecção de fibrose hepática
Paulo Roberto Abrão Ferreira
Médico do ambulatório de Hepatites Virais e HIV da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal
de São Paulo - Unifesp. Médico do ambulatório de Hepatites Virais e HIV do CRT DST Aids de São Paulo.
Na prática clínica, a determinação de fibrose hepática é fundamental em duas circunstâncias: (I) detectar pacientes com
fibrose clinicamente significativa (maior ou igual a F2), critério para a indicação de tratamento; (II) detectar pacientes com
cirrose. Para a identificação de pacientes com fibrose clinicamente significativa, sensibilidades e especificidades acima
de 85% podem ser consideradas suficientes porque não há consequências clínicas relevantes de falsos positivos ou falsos
negativos. Sabendo-se que a performance da elastografia hepática e a dos biomarcadores demonstram ser equivalentes,
sua utilização depende da disponibilidade local. Estratégias que combinam dois biomarcadores séricos ou elastografia com
marcadores biológicos têm sido propostas para aumentar a precisão diagnóstica em pacientes com hepatite C, particularmente para o diagnóstico de fibrose hepática clinicamente significativa. Há vantagem na combinação de dois métodos
com princípios não relacionados, tais como elastografia (método biofísico) e biomarcadores, em vez de dois métodos com
o mesmo princípio, como dois biomarcadores. A elastografia fornece uma medida mais direta da estrutura do fígado e
10
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
não é afetada por comorbidades que podem alterar os resultados dos biomarcadores. Porém, os biomarcadores não têm
relação com os critérios de validade-qualidade para a aplicabilidade da elastografia (taxa de sucesso e variação interquartil).
Assim, são estratégias complementares. Além disso, a combinação de elastografia e biomarcadores pode ser mais eficaz
do que a combinação de dois biomarcadores para a detecção de fibrose significativa (número significativamente maior
de biópsias hepáticas evitadas) (tabela 1).
No entanto, essa estratégia só foi validada em estudos envolvendo pacientes com hepatite C, é mais cara e pode ser dificultada
pela menor aplicabilidade (ou seja, número de exames válidos ou confiáveis) da elastografia, comparada com a dos biomarcadores.
A identificação dos pacientes com cirrose requer testes com maiores níveis de sensibilidade, porque os pacientes podem
necessitar de terapias específicas e devem ter as complicações clínicas rastreadas. A elastografia parece ser a mais adequada
para a detecção de cirrose, pois tem nível mais elevado de desempenho que os biomarcadores. Para a detecção de cirrose
a combinação de elastografia com biomarcadores não aumenta a precisão diagnóstica, no entanto, a aplicabilidade da elastografia é inferior (80% vs. 95%) em relação aos testes com biomarcadores, e os níveis de desempenho desses diagnósticos
podem não diferir quando se analisa pela intenção de diagnóstico.
O uso de elastografia e biomarcadores, em associação, tem sido recomendado na França pela Haute Autorité de Santé
e pela EASL para avaliação de primeira linha de fibrose hepática em pacientes com hepatite C sem comorbidades e
considerando o genótipo, como prática em saúde pública (figura 1). A relação de custo-efetividade dessa estratégia ainda
aguarda avaliação científica.
Tabela 1. Avaliação de associação de testes não invasivos para detecção de fibrose clinicamente significativa ou cirrose.
F4
Algoritmos
F≥2
Acurácia
Biópsia evitadas
Acurácia
Biópsia evitadas
SAFE
APRI → FT
89-91%
75-79%
90-97%
44-48%
Bordeux
FS + FT
96%
79%
88%
72%
Angers
FS + FT
91%
90,7%
91,6%
80%
HCV
Comorbidades?
Genotipagem
Biomarcador + Elastografia
Discordância
Concordância
Motivos?
Repetir?
Zona cinza
BxH sem
influência na
conduta
FO
F1
Sem BxH seguir
ou TTO (genótipo)
F2
BxH sem
influência na
conduta
F3
F4
Sem BxH
TTO
VEG/CHC
Figura 1. Algoritmo de associação de elastografia e biomarcadores para avaliação de fibrose hepática.
Referências recomendadas
1. Martinez SM, Crespo G, Navasa M, Forns X. Noninvasive assessment of
liver fibrosis. Hepatology. 2011 Jan;53(1):325-35.
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non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis
C. J Hepatol. 2006 Apr;44(4):686-93. Epub 2006 Feb 8.
11
Análise crítica dos algoritmos
não invasivos
Christian Trepo
Liver Unit Hôpital de la Croix Rousse Lyon France
A grande evolução da terapêutica da hepatite C crônica com redução importante dos efeitos colaterais, indicação mais ampla,
menor duração e aumento importante da eficácia, tem tornado a biópsia hepática nos portadores de hepatite C um método
obsoleto para avaliar e decidir quem tratar. Hoje as principais perguntas a serem respondidas são se o paciente tem ou não
cirrose ou se estamos diante de um fígado normal ou com fibrose, e essas informações podem ser obtidas pelos métodos não
invasivos. Na França, em 2007, Casterá já demonstrava importante queda no número de biópsia hepáticas realizadas nesses
pacientes e nos últimos anos esse número tem diminuído progressivamente.
Os diferentes métodos não invasivos, sejam eles biomarcadores ou métodos mecânicos quando comparados entre si de forma
isolada não demonstram muita diferença de acurácia diagnóstica. Degos et al., analisando comparativamente os biomarcadores
entre si em mais de 1.300 pacientes, não encontraram diferença estatística da ASC entre os métodos para o diagnóstico de
fibrose significativa (F maior ou igual a dois) e cirrose.
Nesse mesmo estudo, o FibroScan® apresentou desempenho semelhante ao dos métodos bioquímicos para fibrose significativa e estatisticamente superior para o diagnóstico de cirrose (tabelas 1 e 2).
A associação dos métodos, tanto entre biomarcadores como biomarcadores com elastografia, não tem indicação no paciente
cirrótico uma vez que a área sobre a curva para a elastometria é de 0,94 no diagnóstico de cirrose. Entretanto, é importante
conhecer as limitações dos métodos empregados. A elastometria hepática transitória, por exemplo, apresenta limitações
para o uso, como os níveis das aminotransferases, a experiência do examinador e a obesidade. Embora a sonda XL tenha
melhorado a aplicabilidade do método, ainda assim, uma significativa proporção de casos fornece dados não confiáveis, e os
valores da elastometria podem mudar significativamente no paciente com atividade inflamatória mais acentuada (figura 1).
Tabela 1. Desempenho comparativo / Fibrose significativa ou importante.
FibroScan®
Número de pacientes
Prevalência
Ponto de corte
AUC
1307
57.1
7.1
0.76 (0.74-0.79)
0.48
0.78 (0.75-0.81)
0.41
0.79 (0.76-0.81)
Fibrotest®
P=NS
Fibrometer®
APRI*
1272
57.1
0.5
0.72 (0.69-0.75)
Hepascore
1238
57.1
0.5
0.78 (0.75-0.80)
N=1307 pacientes; F2: 56%. Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21. * APRI = índice de taxa alanina aminotransferase/plaqueta.
Tabela 2. Desempenho comparativo / Cirrose.
FibroScan®
Número de pacientes
Prevalência
Ponto de corte
AUC
1307
13.8
12.5
0.90 (0.87-0.92)
Fibrotest®
P<0.0001
Fibrometer®
1204
13.6
0.442
0.86 (0.83-0.89)
APRI*
1272
13.9
2.0
0.77 (0.73-0.81)
Hepascore
1238
14.0
0.84
0.86 (0.83-0.88)
N=1307 pacientes; F4: 14%. Degos et al. J Hepatol 2010; 53: 1013-21. *APRI = índice de taxa alanina aminotransferase/plaqueta.
12
0.82 (0.79-0.85)
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Conhecer a ALT
Usar operadores
com > 50 exames
Inflamação
O paciente precisa fazer
2-3 horas de jejum antes
Inexperiência
Fatores
de confusão
congestão
Não estar
em jejum
Obesidade
Usar sonda extragrande
no IMC ≥ 30
Examinar insuficiência
cardíaca direita
Tapper, Castera, Afdhal. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; In press.
Figure 1. Fatores de confusão de rigidez do fígado.
Conclusão
Métodos não invasivos são confiáveis, tanto na hepatite C como na B, os biomarcadores séricos apresentam alta aplicabilidade e performance semelhante entre patenteados e não patenteados. A EHT é a mais acurada para diagnóstico de cirrose,
mas os valores de corte precisam ser adaptados de acordo com os níveis de ALT e sua aplicabilidade tem limitações na
obesidade. Havendo diagnóstico de cirrose pelo FS não há necessidade de confirmação por biomarcador e menos ainda
por biópsia hepática. Resultados semelhantes são observados entre os testes sanguíneos validados, como FibroTest®, APRI,
Fib4, Fibrometer® e CirrhoMeter, e não requerem EHT.
Para fibrose significativa, os resultados não são tão robustos, e a associação dos métodos em algoritmos está indicada.
O uso do FibroScan® na hepatite B
Ana Carolina Ferreira Neto Cardoso
Médica do Serviço de Hepatologia do Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
O FibroScan®, ou elastografia hepática transitória, é um exame de boa acurácia para a determinação de fibrose significativa
(F2 do escore de Metavir), Auroc 0,81, e alta acurácia para os diagnósticos de fibrose avançada (F3 do escore de Metavir),
Auroc 0,93, e cirrose (F4 do escore de Metavir), Auroc 0,93 (figura 1). O desempenho diagnóstico do método na avaliação
dos pacientes portadores do vírus da hepatite B é semelhante àquele encontrado nos portadores do vírus da hepatite C.
Para discriminar os diferentes níveis de fibrose na hepatite B crônica foram determinados pontos de corte: 7,2 kPa para
F2, 8,1 kPa para F3 e 11 kPa para F4. A elevação das transaminases pode ser um fator capaz de confundir a avaliação do
grau de fibrose hepática. Apesar de estudos não demonstrarem em caucasianos diferenças necessárias nos pontos de corte
para presença de transaminases elevadas, a maioria dos trabalhos sugere cortes mais elevados nos pacientes com ALT
elevada para discriminar a presença de fibrose, sobretudo em orientais. Chan et al., em estudo publicado em 2009, propôs
um algoritmo para portadores de hepatite crônica B: pacientes com transaminases normais e resultados de elastografia
hepática menores que 6,1 kPa deveriam ser apenas acompanhados, pois a sensibilidade é maior que 93% para exclusão
de fibrose avançada. Já os indivíduos com resultados entre 6,1 e 9 kPa estão na zona cinza e deveriam ser submetidos
a biópsia hepática para classificação histológica. Naqueles com exames de elastografia maior que 9 kPa há necessidade
de tratamento (100% de especificidade para fibrose avançada). Nos portadores do vírus da hepatite B e transaminases
aumentadas acima de 1-5 vezes o limite superior da normalidade, resultados de elastografia hepática menores que
7,4 kPa deveriam ser apenas acompanhados, pois a sensibilidade é maior que 96% para exclusão de fibrose avançada. Já
os indivíduos com resultados entre 7,5 e 12 kPa estão na zona cinza e deveriam ser submetidos a biópsia hepática para
13
classificação histológica. Naqueles com exames de elastografia maior que 12 kPa há indicação de tratamento (98% de
especificidade para fibrose avançada).
Diversos estudos mostram que pacientes em tratamento com análogos, como o Entecavir® ( baraclude), apresentam redução
nos valores da elastografia após o tratamento, e essa queda tende a ser progressiva.
Com relação àqueles indivíduos com cirrose hepática pelo vírus da hepatite B, há maior incidência de complicações em
pacientes com resultados de FibroScan® maior ou igual a 10 kPa (figura 2).
7.2
HBV
FO-F1
8.1
11.0
F2
F3
F4
Marcelin et al., Liver International 2009.
Figura 1. Valores de FS na hepatite crônica B.
ALT normal
≤ 5,0 kPa
91% de
sensibilidade para
excluir fibrose
> 6,0 kPa - 6,0 kPa
90% de sensibilidade
para excluir fibrose
em ponte
> 6,0 kPa – 9,0 kPa
Zona cinza
Apoio
Observação
Biópsia de
fígado
> 12,0 kPa
9,0 kPa - 12,0 kPa
96% de
100% de especificidade
especificidade para
para diagnóstico de
diagnosticar cirrose
fibrose em ponte
Considerar
tratamento
Considerar
tratamento
ALT elevada
(> 1-6 vezes o LSN)
5,0 kPa
92% de
sensibilidade para
excluir fibrose
> 5,0 kPa – 7,5 kPa
96% de sensibilidade
para excluir fibrose
em ponte
> 7,6 kPa – 12,0 kPa
Zona cinza
> 12,0 kPa – 13,4 kPa
98% de especificidade
para diagnosticar
> 13,4 kPa
93% de
especificidade para
diagnosticar cirrose
Apoio
Observação
Biópsia de
fígado
Considerar
tratamento
Considerar
tratamento
Chan HL et al. Viral Hepatol 2009.
Figura 2. Algoritmo clínico recomendado de medida da rigidez do fígado em pacientes com níveis de alanina aminotransferase (ALT) normais e elevados (> 1-5 vezes o limite superior da normalidade).
Referências recomendadas
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chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2011 J Viral Hepat. 2011 Oct;18(10):738-44.
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Doença hepática gordurosa não alcoólica:
diagnóstico clínico e histológico
Helma Pinchemel Cotrim
Professora Associada da Gastroentereologia e Hepatologia da Faculdade de Medicina
da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) abrange a esteatose e esteatoepatite, com potencial de evolução para
fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular.
Para diagnosticar pacientes com DHGNA, o desafio inicial do clínico ou hepatologista é saber se o paciente tem diagnóstico
de esteatose ou esteatoepatite (NASH) associada ou não a fibrose ou cirrose, uma vez que essas fases da doença apresentam
aspectos clínicos, evolutivos e prognóstico diferentes.
A esteatose tem menor potencial de evolução e pode permanecer estável na maioria dos pacientes, se forem controlados
os fatores de risco. Esses pacientes têm uma sobrevida estimada semelhante à da população geral; de 20% a 30% dos casos
podem evoluir para NASH, e de 1% a 2% para cirrose. Pacientes com NASH têm um potencial evolutivo maior, tem uma
sobrevida estimada menor do que a da população geral e apresentam maior índice de mortalidade por doença hepática e
por doença cardiovascular.
A ausência de sinais e sintomas, frequente em pacientes com esteatose e NASH, é também um desafio no diagnóstico da
doença. A grande maioria dos pacientes apresenta sintomas inespecíficos, quando existentes.
Alguns critérios podem colaborar no diagnóstico clínico da DHGNA. Entre eles a presença de fatores de risco ou a identificação da síndrome metabólica, história negativa ou ocasional (menor que 20 g/dia) de ingestão alcoólica, exclusão de outras
doenças de fígado (hepatite crônica pelos vírus B e C, hepatite autoimune e hemocromatose) e presença de esteatose em
métodos de imagem.
Na avaliação do paciente com DHGNA a história clínica deve ser cuidadosa, o exame físico deve ser completo, com atenção
especial para índices antropométricos, pressão arterial e sinais de doença hepática.
A avaliação laboratorial pode contribuir no diagnóstico clínico com a realização do perfil hepático e lipídico, glicemia,
insulina, ferritina e exames para afastar os principais diagnósticos diferenciais de outras doenças crônicas do fígado. Os
métodos de imagem, notadamente a ultrassonografia, colaboram no diagnóstico da esteatose. A tomografia computadorizada
e a ressonância magnética também podem ser utilizadas, mas nenhum desses métodos consegue diferenciar a esteatose da
NASH. Recentemente, a elastografia hepática (FibroScan®) e outros métodos e escores sorológicos têm sido utilizados, para
o diagnóstico da DHGNA, na tentativa de estadiar a doença e substituir a biópsia hepática e a análise histológica. Esses
métodos serão motivo de discussão em outra seção.
Assim, a combinação da avaliação clínica, laboratorial e métodos de imagem podem colaborar no diagnóstico de esteatose
e no diagnóstico de cirrose nas fases mais avançadas de insuficiência hepática. Contudo, somente o diagnóstico histológico pode fornecer informações sobre alterações necroinflamatórias, estabelecer os diversos graus de fibrose ou dar o
diagnóstico de esteatoepatite.
Para o diagnóstico histológico é necessária a realização de biópsia hepática, cuja indicação deve ser sempre criteriosa. Na
prática clínica, essa indicação deve ser discutida com o paciente, que deve ser informado dos benefícios e dos custos do
procedimento, ponderando-se a sua necessidade, para melhor orientação terapêutica e prognóstica.
Esse é um método invasivo e, portanto, de risco. Complicações são raras. As mais significantes, como hemorragias, estão
estimadas entre 1% e 3% dos casos, e a mortalidade, em 0,01%. A biópsia de fígado é também um exame de custo financeiro
elevado na maioria dos centros.
Entre os parâmetros para indicação da biópsia hepática em pacientes com DHGNA estão: aminotransferases elevadas, diagnóstico diferencial de outras doenças hepáticas, associadas ou não com esteatose, presença de síndrome metabólica, cujos
fatores de risco não são controlados com medidas de comportamento, terapêutica com medicamentos considerados específicos para NASH. Recomendações para indicação de biópsia são também sugeridas pelo Guideline Americano de NASH.
O diagnóstico histológico da DHGNA tem sido motivo de discussões e controvérsias, e diversas classificações têm sido
propostas nos últimos anos. Esse diagnóstico fornece informações sobre a presença, a localização e os graus da esteatose,
alterações necroinflamatórias (inflamação e balonização) e da fibrose, facilitando o diagnóstico da esteatoepatite, com e sem
fibrose, e da cirrose. Colabora, assim, no melhor estadiamento da DHGNA e na melhor orientação de condutas clínicas e
do prognóstico dos pacientes.
15
Recentemente, Kleiner e Brunt reviram a classificação histológica da DHGNA e sugeriram essa, que resumiremos a seguir:
• Esteatose: observada em mais de 5% dos hepatócitos. Pode estar presente inflamação lobular e/ou discreto grau de
fibrose de significado incerto.
• Esteatoepatite (NASH): alterações na zona 3 do ácino hepático. Esteatose, inflamação, balonização, presença ou não de
fibrose. Presença ou não de corpúsculos de Mallory-Denk.
– NASH boderline padrão zona 3: comum em adultos, apresentam algumas das alterações descritas acima.
– NASH boderline padrão zona 1: mais comum em crianças. Alterações na zona 1 do ácino hepático. Esteatose, inflamação
portal, balonização e fibrose portal/periportal.
• Fibrose (avançada) ou cirrose: não apresenta mais alterações de NASH. Ausência ou grau leve de esteatose, balonização,
inflamação e Mallory. Nesses casos sugere-se considerar sempre diagnóstico diferencial com outras doenças do fígado.
Em resumo, pela elevada frequência, o amplo espectro e o potencial evolutivo da DHGNA, o diagnóstico dos pacientes
com essa doença deve ser cuidadoso. Embora parâmetros clínicos, sorológicos e de exames de imagem possam colaborar
no diagnóstico, até o momento, o diagnóstico histológico é o único capaz de definir o estágio da doença e, por isso, deve ser
considerada, levando-se em conta os benefícios e os custos.
Referências recomendadas
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to steatohepatitis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Res
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2. Dam-Larsen S, Becker U, Franzmann MB et al. Final results of a
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7. Kleiner DE; Brunt EM. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathologic Patterns
and Biopsy Evaluation in Clinical Research. Semin Liver Dis. 2012 Feb;32(1):3-13.
Métodos de imagem e testes não invasivos
na avaliação da esteatose
Virginia N. Santos
Coordenadora do Ambulatório de Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica
da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp.
Os métodos de imagem são os melhores meios de identificar a esteatose. O ultrassom representa o método mais prático e
simples para esse diagnóstico, especialmente quando a esteatose excede 30%. É caracterizado pela hiperecogenicidade do
parênquima hepático em contraste com rim e baço, atenuação acústica posterior, vasos sanguíneos e diafragma. É operador
dependente e pode ser confundido pela presença de fibrose, edema e tecido adiposo extra-hepático. Apresenta sensibilidade
(60%-94%) e especificidade (66%-97%), que variam de acordo com o grau de esteatose.
Na avaliação mais objetiva da esteatose com o ultrassom pode-se utilizar o US-FLI que leva em conta a hiperecogenicidade
do parênquima hepático em contraste com rim, em escore de 2-8 baseado na intensidade do contraste entre esses órgãos.
A tomografia computadorizada é exame mais específico que a USG, mas tem como limitações a siderose hepática, o edema
do tecido e o aumento do glicogênio hepático. A ressonância magnética com espectroscopia ou a RM de última geração
(dual gradient) são métodos mais sensíveis e considerados “padrão-ouro” entre os métodos não invasivos. Na figura 1 observa-se a acurácia diagnóstica dos diferentes métodos, chamando a atenção a sensibilidade da RM nos casos com menos de 10%
de esteatose e o fato de que a partir de 30% de acometimento dos hepatócitos não existe praticamente nenhuma diferença
entre os métodos, sendo um exame ultrassonográfico suficiente para o diagnóstico.
Um teste comercial que vem sendo empregado é o esteatoteste, que faz parte do pacote de exames chamado Fibromax®,
que envolve o FibroTest®, o NASHteste e o esteatoteste, para avaliação dos portadores de doença hepática gordurosa não
alcoólica. Na descrição do método apresentou acurácia de 79%, valor preditivo negativo de 93% e positivo de 63%.
Outro método que vem sendo utilizado na quantificação da esteatose é o CAP (Coeficiente de Atenuação Controlada) medido pelo aparelho de elastografia hepática transitória, quando se utiliza a sonda M. Embora careça de melhor padronização
quanto aos valores de corte, em estudo comparativo com esteatoteste e FLI Score ao ultrassom, o CAP, nos valores de corte
empregados, apresentou melhor acurácia diagnóstica na identificação da esteatose. (tabela 1)
16
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Em DOR/DCR com IC de 95%
8
7
6
5
US
TC
4
RM
3
1H-MRS
2
1
0
Grupo 1
>0, >2, >5
Grupo 2
>10, >15, >20
Grupo 3
>25, >30, >33
Grupo 4
>50, >60, >68
Grupos com valor de corte combinado (para % de esteatose em biópsia de fígado)
Acurácia diagnóstica por ultrassom (US), tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e espectroscopia
(1H-MRS) na avaliação da esteatose: meta-análise
Figura 1. Marcadores de esteatose hepática.
Tabela 1. Estudo comparativo entre marcadores de esteatose hepática.
AUROC
CAP
Teste de esteatose
Escore FLI
Ponto de corte do CAP
Sensibilidade ≥ 90%
Esteatose ≥ S1
0.84
0.72
0.72
215 dB m(-1)
Esteatose ≥ S2
0.86
0.73
0.71
252 dB m(-1)
Esteatose S3
0.93
0.73
0.75
296 dB m(-1)
FLI = Indicador de fígado gorduroso; CAP = Parâmetro de atenuação controlada. de Lédinghen V et al. Liver Int. 2012;32;11.
Marcadores não invasivos na Doença hepática
gordurosa não alcoólica
Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira
Professora Livre-Docente da Disciplina de Gastroenterologia e responsável pela Pós-Graduação
da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP.
Nos dias atuais sabe-se que a fibrogênese é um processo dinâmico, com possibilidades de progressão e regressão. Parâmetros clínicos, testes bioquímicos e sorológicos, avaliados isoladamente são de pouco valor para a aferição de fibrose. O
exame histopatológico segue sendo o “padrão-ouro” para avaliar o estágio de fibrose. Entretanto, a biópsia hepática é um
procedimento invasivo de custo elevado e tem muitas limitações. Essas dificuldades têm sinalizado a necessidade de se
buscar alternativas por meios não invasivos confiáveis para estimar quantitativamente a fibrose hepática nesses pacientes.
O teste não invasivo ideal para EHNA deveria distinguir entre os indivíduos que têm EHNA daqueles que têm esteatose
simples e medir a gravidade da fibrose naqueles que têm EHNA. Embora haja uma grande quantidade desses testes em
investigação, nenhum teste ideal para substituir a biópsia hepática foi encontrado ainda. Provavelmente, visto que a patogênese é multifatorial, o teste ideal será uma combinação de marcadores, em vez de um único marcador.
Existem marcadores clínicos, bioquímicos e mais específicos relacionados à fisiopatogênese, como marcadores de inflamação, apoptose, de estresse oxidativo e de fibrose propriamente dita. Dentre os marcadores clínicos, a presença de diabetes mellitus (DM),
obesidade, idade avançada e o sexo feminino estão associados com maior risco de desenvolvimento de EHNA e maior grau de fibrose.
17
Dentre os marcadores bioquímicos, vários estudos têm demonstrado uma associação maior em predizer fibrose entre eles:
glicose, albumina, contagem de plaquetas, AST, ALT, AST / ALT maior que 1, GGT, colesterol e triglicerídeos, dos quais a
relação AST / ALT maior que um foi o melhor indicador de fibrose avançada. Embora esses testes possam ajudar os clínicos
a decidir quais indivíduos merecem biópsia do fígado, os mesmos não têm sensibilidade e especificidade suficientes para
substituir a biópsia. Assim, estudos que investigam biomarcadores mais específicos de EHNA, com base na sua fisiopatologia,
têm sido cada vez mais realizados. Um deles é um marcador de inflamação, já que a EHNA é um estado pró-inflamatório,
em que a produção de citoquinas pró-inflamatórias, assim como o aumento do fator de necrose tumoral (TNF) e IL-6 podem
estar aumentados na EHNA e na obesidade. A proteína quimiotática de monócitos (MCP)-1, também chamada de quimiocina CC-ligando 2 (CCL2), é uma citocina inflamatória que está aumentada em pacientes com DHGNA em comparação a
controles e também em pacientes com EHNA, quando comparada com esteatose simples.
Já os marcadores de apoptose dos hepatócitos são outro tipo de biomarcador que tem se mostrado promissor em predizer
EHNA. Fragmentos da citoqueratina-18 (CK-18) no plasma são gerados pelo colapso da CK-18 (uma proteína de filamento
maior intermediário no fígado) por caspase-3, um importante mediador da via de apoptose. Estudos têm demonstrado ser
um marcador útil para distinguir EHNA da esteatose com uma sensibilidade e especificidade de 99,9% e 85,7%. Embora
fragmentos CK-18 parecem distinguir EHNA de esteatose simples, não distinguem graus variados de fibrose.
Os marcadores de estresse oxidativo também têm se mostrado promissores. A concentração sérica de 8-isoprostano-F2a, uma
medida de estresse oxidativo, é elevada em pacientes com EHNA quando comparados aos controles saudáveis ou a pacientes com
esteatose simples. Medidas adicionais de estresse oxidativo podem ser úteis no EHNA, como as medidas de oxidação do ácido graxo
mitocondrial e peroxidação lipídica, tais como β-hidroxibutirato e as concentrações plasmáticas de malondialdeído, respectivamente.
Os marcadores de fibrose propriamente ditos incluem derivados da fibrogênese e fibrinólise ou os mediadores de fibrogênese.
Eles incluem o ácido hialurônico (HA), tipo 7S de colágeno IV, o colágeno tipo VI, metaloproteinase de matriz 2 (MMP-2),
metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), tenascina, peptídeo aminoterminal de procolagênio III (Piiinp), YKL-40, laminina
e tecido inibidor de metaloproteinases (Timp).
Na verdade, a combinação de todos esses marcadores tem tido melhores resultados em predizer a gravidade e a presença de
fibrose na DHGNA. Os índices que têm sido desenvolvidos combinam vários marcadores bioquímicos e/ou clínicos por meio
de algoritmos, para melhorar a sua força preditiva. O FibroTest® (FT) é um desses índices. Ele inclui alfa-2macroglobulina
– (A2M), apolipoproteína A1, haptoglobina, bilirrubina total e GGT. A A2M é sentida como um marcador de resistência
à insulina nesse índice particular. O FibroTest®, que tem sido mostrado para ser altamente preditivo de fibrose na hepatite C
crônica, hepatite B crônica e doença alcoólica do fígado, também tem demonstrado ser altamente preditivo de fibrose avançada
em pacientes DHGNA. Outro índice, chamado SteatoTest (ST), foi desenvolvido para ser um marcador não invasivo para
esteatose. Poynard et al. estudaram esse índice, que combina os cinco componentes bioquímicos de FibroTest® com ALT,
IMC, colesterol, triglicérides e glicose (ajustado para idade e sexo), em uma população que incluiu pacientes com hepatite
crônica C e B, doença hepática alcoólica e esteatose hepática. Usando um ponto de corte de 0,3, ST foi encontrada para
prever esteatose grau 2-4 com uma sensibilidade e especificidade de 90% e 54%. Com um ponto de corte de 0,7, a especificidade foi aumentada para 88%, mas à custa da sensibilidade (46%).
O estudo europeu da fibrose do fígado investigou um painel de marcadores, incluindo fibrose HA, colágeno do tipo IV, colágeno
tipo VI, MMP-2, MMP-9, tenascina, laminina, Timp e Piiinp em um espectro de pacientes com doença hepática crônica, que
incluiu DHGNA. Usando uma pontuação da fibrose de corte maior que 0,375, que foi gerado por um algoritmo de combinação
de todos esses marcadores, fibrose grave (fase 3 ou 4) (tabela 1) pode ser detectada com uma sensibilidade e especificidade de
89% e 96%, e um PPV e NPV de 80 % e 98%. Uma das limitações do estudo foi o pequeno número de pacientes DHGNA.
O fígado gorduroso representa um espetro de progressão, como já foi discutido, e é de grande importância avaliar o ponto
em que o nosso doente se encontra. Já foram discutidos os marcadores que nos permitem determinar o grau de esteatose
ou os marcadores de necroinflamação e, ainda, os marcadores bioquímicos de fibrose.
Tabela 1. Comparação do desempenho diagnóstico dos testes para fibrose avançada (F3/F4).
Teste
Proporção AST/ALT
AUC
0.83 (0.74-0.91)
Ponto de corte
Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
PPV (%)
NPV (%)
0.8
74
78
44
93
1
52
90
55
89
APRI
0.67 (0.54-0.8)
1
27
89
37
84
Escore Bard
0.77 (0.68-0.87)
2
89
44
27
95
Escore Fib-4
0.86 (0.78-0.94)
1.30
85
65
36
95
Escore de fibrose
NAFLD
0.81 (0.71-0.91)
3.25
26
98
75
85
-1.455
78
58
30
92
0.676
33
98
79
86
NPV = Valor preditivo negativo; APRI = Índice de taxa alanina aminotransferase/plaqueta; NAFLD = Fígado gorduroso não alcoólico. McPherson et al, Gut 2010: 59(9) 1265.
18
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Avaliação da fibrose na Doença hepática
gordurosa não alcoólica
Helena Cortez-Pinto
Unidade de Nutrição e Metabolismo, Faculdade de Medicina de Lisboa, Instituto de Medicina Molecular,
Departamento de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Santa Maria, Lisboa, Portugal.
Não existe nenhuma técnica de imagem que permita distinguir a EHNA ou a fibrose na ausência de cirrose. Existem, no
entanto, atualmente, várias técnicas para avaliar a fibrose, nomeadamente a elastografia transitória (FibroScan®), a radiação
acústica (ARFI), a elastografia de ressonância magnética e a elastografia de tempo real. Entre essas técnicas destaca-se o
FibroScan®, que é uma técnica de avaliação da rigidez hepática e a que tem sido mais usada e sobre a qual temos maior
número de estudos.
No entanto, com a sonda clássica, frequentemente não se consegue obter leitura em doentes obesos. Outro problema é que
diversos fatores independentes do grau de fibrose podem falsear os resultados, como a inflamação, a estase hepática associada, por exemplo, à insuficiência cardíaca ou à insuficiência renal. Mas comecemos por ver como se comporta a rigidez
hepática na população normal. Estes são os resultados de um estudo que realizamos no Hospital de Santa Maria durante o
ano passado. Verifica-se que os valores da mediana de rigidez hepática foram de 5, com um intervalo de confiança de 3,1 a
7,7, muito semelhante ao obtido em outros estudos.
No entanto verificou-se que desta população dita normal, 38% apresentavam esteatose, sendo os valores da rigidez hepática significativamente mais elevados nesse grupo, que apresentava ainda uma boa correlação entre os valores de CAP e
da elastografia. Nos primeiros estudos em que foi usado o FibroScan® em doentes com fígado gorduroso, verificou-se uma
boa correlação entre a histologia e o valor da rigidez, sobretudo em relação a F0 e F4. Um segundo estudo de Wong et al.
verificou também essa correlação.
Há um avanço recente e útil que é a possibilidade de usar a sonda XL nos doentes obesos. Já existem vários estudos que
verificam de forma constante uma menor taxa de falência, mas também menor rigidez média. Assim é o estudo de FriederickRust et al e também o de Myers et al., em que se verificou que a taxa de insucesso passou de 16% para 1,1% com o uso da
sonda XL, mas, de novo, com valores médios muito reduzidos.
Outro estudo recente, de Kumar et al., verificou boa correlação entre a biópsia e o FibroScan® no que diz respeito à fibrose,
sobretudo quando comparamos F0 com F4. Nesse estudo, os autores compararam o valor do FibroScan® com outros escores, nomeadamente o NAFLD fibrosis escore, o Bard, o Apro, e o FibroScan® foi o que apresentou melhor capacidade de
diagnóstico, sendo A LSM o único predizente independente de fibrose avançada (odds ratio 1,47). De fato, verifica-se que
a linha da rigidez hepática tem correlação muito melhor.
A tabela mostra os valores das medianas para cada estadio de fibrose, que, como podem ver, são bastante semelhantes (tabela 1).
O FibroScan® foi também avaliado num grupo de 100 doentes planeados para cirurgia bariátrica, verificando-se uma relativa
boa correlação entre os valores de FibroScan® e a fibrose na biopsia. Verificou-se que o FibroScan® tinha uma boa capacidade
para distinguir F menor que 2 de igual ou maior que 2, e o cutoff ótimo era 7,6.
A elastografia transitória (FibroScan® por EchoSens) consiste em uma técnica que envolve a utilização de um transdutor
colocado entre o espaço intercostal, o qual mede a velocidade a que uma onda de cisalhamento transiente elástica viaja
por meio do fígado. Com o aumento da fibrose, o fígado endurece, e o curso das ondas de cisalhamento tem aumento de
velocidade. Vários estudos têm mostrado que o FibroScan® pode prever com segurança o grau de fibrose em populações
com hepatite crônica C, PBC e PSC. Quando comparado com FibroTest® e outros índices não invasivos, o FibroScan® foi,
pelo menos, tão exato e, em um relatório verificou-se ser superior para predizer fibrose grave. Apesar da facilidade do
estudo, que demora cerca de 5 minutos, existem problemas técnicos que podem dificultar o rastreio de alguns indivíduos,
como obesidade mórbida e pequenos espaços intercostais. Foucher et al. descobriram que a obesidade (IMC maior que
28) foi o fator mais associado com a falha do FibroScan®. Uma sonda recém-lançada permite medidas mais precisas em
pacientes com IMC elevado e obesidade de tronco, melhora a precisão diagnóstica em pacientes com DHGNA. Como
alguns estudos têm sugerido, a melhor abordagem pode ser usar o FibroScan® em conjunto com outros índices ou biomarcadores (figura 1).
19
Tabela 1. Medianas da rigidez em cada estadio de fibrose.
F0
F1
F2
F3
F4
Referência
4,8
7,3
9,2
13,3
25,3
Yoneda, Dig Liver Dis, 2008
5,7
6,8
7,8
11,8
25,1
Wong, Hepatology 2010
5,2
6,3
7,6
11,9
22,0
Kumar, Dig Dis Scie, 2013
NAFLD escore de fibrose
Baixa probabilidade de
fibrose avançada
(≤ 1,455)
Probabilidade
intermediária de fibrose
avançada (- 1,455 a 0,676)
Alta probabilidade de
fibrose avançada
(> 0,676)
FibroScan®
Biópsia de fígado a mesmo
que haja evidência
clínica de cirrose
(-) para fibrose avançada
(+) para fibrose avançada
Biópsia de fígado
Fragmentos de CK18
(-) para NASH
(+) para NASH
Acompanhamento
Biópsia de fígado
NAFLD = fígado gorduroso não alcoólico; NASH = esteato-hepatite não-alcoólica.
Figura 1. Algoritmo para avaliação não invasiva de fibrose em NAFLD.
Marcadores de fibrose e inflamação na
doença hepática alcoólica
Helena Cortez-Pinto]
De fato, a doença hepática alcoólica é um espetro de progressão de doença, mas que, na maioria dos casos, se nos apresenta
já numa fase avançada da doença. Sabemos que a maioria dos doentes que bebem excessivamente desenvolvem esteatose.
Alguns podem progredir para graus variáveis de fibrose ou cirrose e, eventualmente, para CHC. Contudo, em qualquer altura
durante esta progressão podem apresentar esteatoepatite, que, habitualmente, apenas é diagnosticada quando corresponde
à forma grave clínica de hepatite alcoólica.
A progressão de esteatose para cirrose pode levar um tempo menor ou maior, sendo habitualmente esta progressão silenciosa
apresentando-se os doentes já na fase de cirrose. E a questão é: em que altura os marcadores são importantes ou quando
será mais vantajoso diagnosticar a doença que avaliar a gravidade?
Possivelmente, tão cedo quanto possível. Contudo, na fase de esteatose, seria importante predizer quem tem o potencial
para ter uma doença progressiva. No que respeita à esteatoepatite, seria de interesse diagnosticar formas assintomáticas de
hepatite alcoólica, de forma a evitar o quadro completo de hepatite alcoólica. Finalmente, seria de interesse diagnosticar
cirrose na fase pré-sintomática. Recentemente avaliamos um grupo de 219 indivíduos portugueses saudáveis, como resultados preliminares de um estudo maior, e encontramos uma diferença significativa no grau de esteatose medida, usando o
20
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
CAP, entre indivíduos que assumiam consumir mais que 20g de álcool por dia. Interessante que não encontramos diferenças
significativas entre os que bebiam entre 20g e 40g ou mais que 40g ao dia.
E como encontrar marcadores de necroinflamação, como sejam apoptose ou necrose? E qual o interesse em termos
esses marcadores?
Interessante foi verificar que esta correlação era ainda melhor para o grau de fibrose.
Vejamos agora quais marcadores de hepatite alcoólica podemos ter começando pela definição, nem sempre fácil e motivo
de confusão entre muitos clínicos, que diz ser uma síndrome clínica, caracterizada pelo início recente de icterícia e/ou
ascite num bebedor excessivo. A causa predominante dessa síndrome é a esteatoepatite alcoólica, que tem uma definição
histológica (esteatose, balonização e infiltração por PMN).
Como predizer sem biópsia? Como avaliar a gravidade?
Um estudo recente de Newcastle, com 58 doentes suspeitos de hepatite alcoólica e function de Maddrey maior que 32,
revelou que em 25% dos casos não se tinha confirmado o diagnóstico. Níveis mais elevados de leucócitos e de plaquetas
prediziam hepatite alcoólica.
Mas vejamos agora os marcadores de fibrose. Temos os marcadores sorológicos de fibrose. Além deles, há a ecografia abdominal
e a medição da rigidez hepática, que pode realizar-se por elastografia transitória (FibroScan®, ARFI ou elastografia de RM).
Diversos estudos avaliaram o hialuronato sérico, verificando uma boa correlação entre os níveis séricos e a gravidade da doença.
Existe, depois, uma série de combinações de marcadores séricos de fibrose, como o Fibrometer®, o FibroTest®, o Hepascore, o ácido
hialurônico e o APRI, mas a Aurocs é melhor para a elastografia do que para qualquer dos sete marcadores séricos mais usados.
A medição da rigidez hepática usando o FibroScan® é bastante sensível para avaliar a fibrose grave e a cirrose, como
demonstrado neste estudo que avaliou 147 doentes com DHA e biopsia hepática no mesmo dia e, as medianas são bastante
diferentes para cada classe de fibrose, com uma boa curva ROC. Reparem no entanto que os valores são significativamente
maiores em cada classe do que no fígado gordo não alcoólico (figura 1).
Contudo, é preciso ter em atenção o efeito da abstinência vs. consumo mantido. Como revelado no estudo de Mueller, a
abstinência induz uma redução na rigidez hepática em paralelo com a redução da inflamação, sendo essa variação mais intensa
em doentes com aminotransferases elevadas e maior evidência de necroinflamação. Outro estudo mais recente que avaliou
37 doentes com medições com intervalos de 32 semanas observou que os doentes abstinentes diminuíam significativamente
a sua rigidez de forma oposta aos recidivantes (figura 2).
Uma das questões importantes é qual é o cutoff para F4 ou cirrose na DHA, e parece ser diferente daquele que tem sido
definido para a doença viral.
Várias considerações devem ser levadas em linha de conta ao interpretarmos os valores do FibroScan® na DHA, nomeadamente
se o doente está ou não em abstinência, se existe evidência de inflamação, sobretudo manifesta pela presença de transaminases
elevadas, se existe doença cardíaca concomitante e, finalmente, reconhecer que os valores de cutoff para a cirrose são mais elevados.
Neste artigo recente de Bensamoun, o FibroScan® revelou diferenças significativas entre todos os estadios intermédios,
enquanto a elastografia por ressonância não conseguiu diferenciar estadios F1S e F2S. Finalmente o Fibrometer® foi bom
em diferenciar F4 dos outros, mas não entre eles.
147 pacientes alcoólatras com biópsia hepática e elastografia simultâneas
Medida da rigidez do fígado (kPa)
40.9
80
60
17.5
40
8.3
5.7
20
0
1
2
3
4
Estadios da fibrose (Brunt et al.)
Nahon et al, J Hepatol, 2008
Figura 1. A elastografia FibroScan permite avaliar fibrose avançada e cirrose em pacientes alcoólatras.
®
21
37 pacientes com intervalo médio de 32 semanas
A
12
Antes
B
EASL
12
Depois
Nguyen
Nahon
8
6
4
2
0
Nguyen
10
Número de pacientes
Número de pacientes
10
EASL
Nahon
8
6
4
2
0
F≤2
F=3
F=4
F≤2
abstinentes
F=3
F=4
Bardou-Jacquet et al., WJG, 2013
Figura 2. Abstinência induz redução da rigidez.
Métodos não invasivos para avaliação de
fibrose nas doenças hepáticas metabólicas
João Galizzi Filho
Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal de Minas Gerais.
Vários métodos não invasivos (MNI) para detecção de fibrose hepática têm sido desenvolvidos nos últimos anos. Entre
eles, a elastografia hepática transitória (EHT) baseada em ultrassom (por FibroScan®), a Acoustic Radiation Force Impulse
(ARFI), alguns métodos que utilizam a ressonância magnética e outros. Da mesma forma, vários escores sorológicos têm
sido testados, sobretudo em pacientes com hepatites crônicas virais, com resultados satisfatórios. No entanto, a acurácia e
os cutoffs dos métodos baseados em ultrassom ou em ressonância magnética e dos biomarcadores de fibrose variam com as
diferentes etiologias, devendo ser determinados separadamente para as várias doenças. Investigações avaliando os vários
MNI de detecção de fibrose nas doenças hepáticas metabólicas, (não incluindo a doença hepática gordurosa não alcoólica,
abordada em outra seção) como a Hemocromatose Hereditária (HH), a doença de Wilson (DW), a deficiência de alfa-1 antitripsina (DA1A), a Fibrose Cística (FC) e outras são bem recentes, sendo necessários, na maioria dos casos, mais estudos
longitudinais e prospectivos, o que é, muitas vezes, difícil, pela necessidade de coortes de pacientes bem representativos.
Hemocromatose hereditária
Crawford et al. avaliaram a utilidade de algoritmos para detecção de cirrose combinados a marcadores séricos de fibrose hepática
em pacientes com HH (figura 1). A dosagem de ácido hialurônico em pacientes com ferritina sérica acima de 1.000 microg/L
revelou-se método não invasivo, acurado e custo-efetivo para o diagnóstico de cirrose hepática em tais pacientes.
Estudos de Adhoute et al. em 2008 utilizaram a EHT por FibroScan® e outros MNI em 57 pacientes com hemocromatose hereditária e 46 controles. Além do FibroScan®, usaram também os biomarcadores FibroTest®, Hepascore, APRI, FIB-4 e escores
de Forns, Lok e Guci. Nos dois grupos estudados observou-se significativa correlação entre FibroScan® e FibrotTest®, escores
de Forns, Hepascore e Guci. A prevalência de valores de FibroScan® acima do cutoff para fibrose significativa de 7,1 kPa foi de
22,8% em pacientes com hemocromatose e 0% no grupo controle (p menor que 0,0001). Concluiu-se que o FibroScan® e os marcadores bioquímicos de fibrose hepática são métodos úteis para detecção de fibrose hepática em pacientes com hemocromatose.
22
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Doença de Wilson
Apenas um estudo mais significativo avaliou a performance de EHT, ARFI e os escores APRI (índice de relação AST/plaquetas),
FIB-4 e Forns no diagnóstico de fibrose hepática na doença de Wilson. Karlas et al. investigaram 50 pacientes com DW, dos quais
41 tinham manifestações hepáticas. Os resultados de EHT foram significativamente elevados na fibrose hepática avançada (7,0 ±
2,2 kPa, p menor que 0,05) e na cirrose hepática (10,1 ± 6,73 kPa, p menor que 0,05) em relação aos pacientes sem manifestações
hepáticas (5,0 ± 1,4 kPa). Os valores obtidos com ARFI em lobo hepático direito (ARFI-LD) foram elevados apenas em pacientes
cirróticos (1,43 ± 0,28 vs. 1,19 ± 0,14 m/s, p menor que 0,05). Os valores de cutoff que melhor discriminaram cirrose hepática foram
6,1 kPa para ET e 1,29 m/s para ARFI-LD. Os autores concluíram que a EHT com FibroScan® obteve valores gradativamente mais
elevados segundo os diferentes estágios das manifestações hepáticas da DW, discriminando cirrose hepática de modo adequado.
O estudo sugeriu que os valores de cutoff para cirrose obtidos por EHT foram mais relevantes clinicamente que os obtidos com
ARFI-LD (figura 2).
Fibrose cística
A doença hepática relacionada à FC ocorre em até 30% dos pacientes com a moléstia, podendo evoluir para insuficiência hepática.
A prevalência de fibrose hepática foi avaliada por Witters et al. usando o FibroScan®. Karlas et al. investigaram 55 pacientes adultos
com EHT, ARFI, APRI e escore de Forns. Os grupos-controles eram constituídos por indivíduos saudáveis e por pacientes com cirrose
alcoólica. Valores obtidos em pacientes com FC e cirrose hepática foram significativamente mais elevados que em pacientes sem cirrose
(ARFI: 1,49 vs. 1,13 m/s, p = 0,031. EHT: 7,95 vs. 4,16 kPa, p = 0,020) e menores que em pacientes com cirrose alcoólica (ARFI: 1,49
vs. 2,99 m/s, p = 0,002). O biomarcador ARFI teve o melhor desempenho em detectar doença hepática na FC. (Auroc 0,815, sensibilidade de 85,7%, especificidade de 70,7%). Houve boa correlação entre os MNI utilizados na detecção de cirrose em pacientes com FC.
Friedrich-Rus et al. avaliaram a prevalência de fibrose hepática em pacientes com FC utilizando EHT, ARFI e testes sorológicos para detecção de fibrose (FibroTest® e FibroTest® corrigido por haptoglobina). A prevalência de fibrose hepática em
recentes guidelines para FC é de 22,6%. As prevalências obtidas em 106 pacientes estudados foram 17% (com EHT), 24%
(com ARFI-LD), 40% (com ARFI-LE), 7% (com Fibrotest) e 16% (com FibroTest® corrigido por haptoglobina). Concluiu-se
que ARFI e EHT seriam promissores MNI para detecção de fibrose hepática em pacientes com FC.
Deficiência de alfa-1 antitripsina
Não há na literatura médica registros de estudos relevantes sobre a eficácia dos MNI de detecção de fibrose hepática em
pacientes portadores de DA1A. Mornex et al. estão conduzindo, em Lyon, na França, investigação a esse respeito, pesquisando a prevalência de alterações hepáticas “infraclínicas” em pacientes portadores de DAA e utilizando a elastografia
hepática por FibroScan® e o FibroTest® para detecção e estadiamento da fibrose hepática. Tal estudo encontra-se ainda em
andamento, sem resultados parciais disponíveis na literatura.
Amiloidose hepática
A inclusão da amiloidose hepática (AL) nesta seção visa analisar outra faceta do uso da EHT por FibroScan® em doenças do
fígado, que não a detecção de fibrose hepática. Como se sabe, aproximadamente 70% dos pacientes com amiloidose sistêmica
AL têm comprometimento hepático, geralmente subclínico. No entanto, pacientes com manifestações clínicas têm geralmente
prognóstico reservado, com sobrevida média espontânea de apenas nove meses. Até então, a biópsia hepática com demonstração
de depósitos intersticiais de substância amiloide tem sido o único recurso diagnóstico definitivo. O FibroScan® mede a rigidez
Concentração de ferritina sérica
<1000 µgL
N=25
Nº com cirrose - 0/25 (0%)
<1000 µgL
N=30
Nº com cirrose - 11/30 (36.6%)
Concentração sérica de ácido hialurônico
<46.5 ng/mL
N=20
Nº com cirrose - 0/19 (0%)
Via de tratamento futuro
Não requer biópsia
do fígado
<46.5 ng/mL
N=11
Nº com cirrose - 11/11 (100%)
Via de tratamento futuro
Biópsia do fígado para
confirmação
Crawford DHG et al. Hepatology 2009;49:418.
Figura 1. Predição de cirrose em homozigotos C282Y (HH) usando concentrações de
ferritina sérica >1000 mcg/L e de ácido hialurônico sérico >46,5 ng/mL.
23
hepática (liver stiffness), não sendo, portanto, específico para detectar fibrose. Loustaud-Ratti et al. investigaram o possível aumento da rigidez hepática pela deposição de amiloide em 41 pacientes com amiloidose sistêmica AL, comparados a 26 controles
negativos, 50 portadores de hepatite C e 18 pacientes com disfunção cardíaca direita e sem AL (controles cardíacos). Os valores
da EHT (liver stiffness) foram significativamente maiores em pacientes com AL com comprometimento hepático [27,4 (10,3-75,0)
kPa] que nos controles negativos [4,8 (2,8-11,9) kPa] (p menor que 0,0001) e nos portadores do HCV [6,8 (2,9-69,1) kPa] (p menor
que 0,001), tendendo a ser mais elevados nos controles cardíacos [11 (4,1-75,0) kPa] (p = 0,08) (figura 3). Foi proposto cutoff de
17,3 kPa, priorizando a especificidade, para o diagnóstico de infiltração amiloide hepática significativa.
EHT
Elastografia transitória
30
Rigidez do fígado (kPa)
ARFI
3.0
25
2.5
20
2.0
15
1.5
10
1.0
5
0.5
0
n=9
(0)
n=9
(1)
n = 10
(2)
n = 13
(3-4)
0.0
Estagio de manifestação hepática
ARFI = Velocidade de deslocamento das ondas de
cisalhamento no lobo direito do fígado
n=9
n = 11
n = 13
n = 17
(0)
(1)
(2)
(3-4)
Estagio de manifestação hepática
Karlas T et al. Scand J Gastroenterol 2012; 47(11)1353-61.
RH em kPa
Figura 2. Doença de Wilson.
AL com acometimento hepático
Cardiopatia do lado direito do coração
Grupo HCV (vírus da hepatite C)
Grupo de controle negativo (GCN)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Loustaud-Ratti VR et al. Amyloid 2011;18(1):19-24.
Figura 3. Valores de liver stiffness (LS) na amiloidose com acometimento hepático.
Referências recomendadas
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Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Elastografia Hepática Transitória nas
complicações da cirrose
Mônica Salum Valverde Borsoi Viana
Coordenadora do Grupo de Fígado e Médica Preceptora do Serviço de Gastroenterologia
do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo.
As novas utilidades da elastografia hepática transitória (EHT) são temas de crescente importância nos dias de hoje. Esse
exame foi inicialmente utilizado e validado nas hepatites virais, principalmente nas hepatites B e C crônicas para avaliação
do estágio de fibrose hepática quando comparado à biópsia hepática (Classificação de Metavir).
Ao longo dos anos de experiência com o uso desse método diagnóstico diversos autores começaram a perceber que acima
do ponto de corte que define o estadio de fibrose 4, ou seja, cirrose hepática, outras informações, como o risco de descompensação da doença e das complicações inerentes à evolução dessa condição clínica poderiam também ser avaliadas através
dessa modalidade diagnóstica.
O ponto de corte que define o estadio 4 varia de acordo com a etiologia da cirrose hepática e essa variação de ponto de corte
também já foi validada anteriormente. É importante que essa variabilidade segundo a etiologia seja levada em consideração,
para manter a confiabilidade e a acurácia do resultado do exame.
Acima do ponto de corte que diagnostica a cirrose hepática existem outros já estabelecidos e validados, que devem chamar
a atenção para o uso de medidas profiláticas e terapêuticas. Entre elas podem ser citadas: indicação de exame de imagem
adicional, como tomografia computadorizada de abdome (TC) ou ressonância magnética (RM), no caso de ponto de corte
que sugere risco aumentado de carcinoma hepatocelular (HCC). (figura 1)
>12 kPa
Hepatite
crônica
Cirrose
>25 kPa
Carcinoma hepatocelular
(com cirrose)
Figura 1. FibroScan® nas complicações da cirrose hepática.
Outra possibilidade seria a suspeição de trombose de veia porta a partir de ponto de corte que se elevou abruptamente, além
de avaliar o risco de descompensação hepática em procedimentos invasivos, como cirurgias, ou mesmo o uso de contrastes
venosos na presença de pontos de corte que sugerem risco aumentado de síndrome hepatorrenal.
Os pontos de corte sugeridos então na hipertensão portal estão na tabela 1:
Tabela 1. Pontos de corte sugeridos na hipertensão portal.
Valor de corte
Diagnóstico
≥ 27,5 kPa
Para suspeição de varizes de esôfago grau II ou III
≥ 37,5 kPa
Para cirrose child pugh B ou C
≥ 49,1 kPa
Para a presença de ascite
≥ 53,7 kPa
Para a presença de carcinoma hepatocelular
25
Existem, reconhecidamente, hoje fatores técnicos inerentes à realização do exame, como: pacientes com espaços intercostais estreitos, em hiperventilação ou dispneia, com obesidade mórbida, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),
uso equivocado de probe M quando a necessidade por conformação física seria de probe XL, e outros fatores que podem
causar superestimação ou subestimação do estádio de fibrose. E esses fatores, se presentes, não devem ser confundidos
com a real presença das complicações da cirrose hepática nesses pacientes. Para isso devemos sempre analisar o resultado
da elastografia transitória hepática em conjunto com os dados clínicos e os exames laboratoriais, em especial a Aspartato
Aminotransferase (AST) e Alanino Aminotransferase (ALT), além de plaquetas, alfa-fetoproteína e, principalmente, exames
adicionais de imagem.
Revisão sistemática e metanálise incluíram 17 estudos prospectivos com acompanhamento superior a seis meses com 7.058
pacientes, nos quais foi realizado o FibroScan® (elastografia hepática transitória ≠ Arfi), e esse foi considerado preditor
independente de prognóstico na cirrose.
Outra metanálise com 18 estudos abrangendo 3.644 pacientes avaliou a acurácia diagnóstica da elastografia hepática para
o diagnóstico de hipertensão portal, obtendo uma área sob a curva (acurácia diagnóstica) de 0,93 para hipertensão portal e
0,84 para a presença de varizes esofágicas com valor preditivo positivo de 81%.
Em outro estudo, 226 cirróticos compensados sem HCC foram avaliados a cada seis e doze meses com elastografia hepática
transitória, endoscopia digestiva alta (EDA), e USG abdominal. Nesse estudo, a acurácia em avaliar a progressão de hipertensão portal foi de 0,744 (VPN 92%) e de 0,638 (VPN 94%) para crescimento/desenvolvimento de varizes, e de 0,929 (VPN
99%) para descompensação da cirrose hepática.
A elastografia hepática transitória também tem sido sugerida como parâmetro na detecção de fibrose na recidiva da hepatite
C crônica após transplante hepático. Metanálise e revisão sistemática recente evidenciou excelente acurácia do método, bem
como no diagnóstico de cirrose e recidiva de HCC com acurácia maior no enxerto que no fígado nativo.
Nova metodologia da avaliação desses pacientes tem sido desenvolvida com a aplicação da elastometria esplênica.
Estudo em que 85 cirróticos CHC compensados, com média de idade de 59 anos, realizaram elastografia hepática (valor
do ponto de corte para descompensação igual a 23 kPa) e esplênica (valor do ponto de corte igual a 56 kPa), além de EDA,
bioquímica, USG Abdominal e medida de gradiente portal a cada seis meses. Dos pacientes avaliados, 26 (32%) apresentaram descompensação da cirrose e 11/80 pacientes (14%) apresentaram outras complicações, como carcinoma hepatocelular,
progressão das varizes e piora do hiperesplenismo. Ainda quanto ao risco de descompensação, o ponto de corte de FS
Esplênico menor que 53,4 kPa apresentou 97% de chance de não descompensação em dois anos. Enquanto FS maior que
53,4 kPa teve 88% de acurácia em predizer descompensação.
No Hospital do Servidor Público (SP) realizamos estudo em 68 pacientes cirróticos com o objetivo de avaliar a possibilidade
de risco de HCC em portadores de doença hepática crônica através do FibroScan®. Em 36 dos 68 pacientes obtivemos
resultado superior a 25 kPa, e foram realizados TC ou RNM. Em 20 destes 36 pacientes (55%) foi diagnosticado HCC por
outro método de imagem, referendando achados da literatura.
Referências recomendadas
1. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis
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by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut
2006; 55: 403–8
8. Adebajo CO, Talwalkar JA, Poterucha JJ, Kim WR, Charlton MR.
Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic
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Amsterdam, The Netherlands. (Abstract 22).
Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose
Elastrografia Hepática no
Transplante Hepático
Hoel Sette Junior
Pró-Fígado Clínica e Cirurgia das Doenças Hepáticas
No pós-operatório de transplante hepático, a recidiva da hepatite C é universal, e a progressão da doença ocorre de forma mais
acelerada do que em pacientes imunocompetentes. Historicamente, as biópsias hepáticas protocolares eram realizadas de forma
seriada (figura 1). Atualmente, a vigilância da progressão da hepatite C vem sendo feita com MNI, entre eles o mais estudado:
elastografia transitória (FibroScan®). Existem trabalhos que demonstraram boa correlação entre o estadiamento de fibrose por
FibroScan® e a medida de gradiente venoso hepático, sugerindo que o FibroScan® pode ser uma ferramenta para o diagnóstico
de hipertensão portal nesses pacientes (figura 1). A comparação dos métodos não invasivos em pacientes transplantados de fígado
demonstra claramente acurácia da EHT frente aos outros métodos (figura 2). Assim, a biópsia hepática passa a ficar reservada
para casos em que os MNI mostram resultados desfavoráveis com relação à progressão da fibrose.
Especificidade
Acurácia no diagnóstico
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0,789 e 0,788
0,82 CHC e 0,848 varizes
de esôfago
0,945 descompensação de
hipertensão portal
0%
10% 20% 30% 40% 60% 70% 80% 90% 100%
Figura 1. Fibroscan na hipertensão portal e CHC.
16,0
13,0
11,8
Liver stiffness (kPa)
14,0
12,0
8,9
10,9
10,0
8,0
7,5
7,0
6,9
6,4
6,0
Rapid fibrosers
Slow fibrosers
4,0
3
6
9
12
Rigamonti, C et al. - Hepatology, Vol. 52, No. 2, 2010.
Rigamonti, C - Gut 2008: 821.
Figura 2. Elastografia transitória na detecção precoce da recidiva da hepatite C após
transplante de fígado (EHT > 7,9kPas).
27
e!
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de Hepatolog
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