Programa de Educação Médica Continuada
Elastografia
hepática transitória
de
Br
a
lei
ra
Soc
da
Hepatolog
ia
de
apoio
si
ie
realização
sociedade brasileira
de hepatologia
FEderação brasileira de
gastroenterologia
Editorial
Henrique Sérgio
Moraes Coelho
Presidente
A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de seus objetivos
primordiais a promoção de Educação Médica Continuada de elevada qualidade
científica. Neste projeto ela se propõe a fazê-lo através de discussão de casos
clínicos, entrevistas e revisões de atualização sobre temas fundamentais em
Hepatologia, abordados por renomados especialistas da área.
A Zambon participa desta iniciativa, levando à classe médica a melhor
mensagem técnico-científica, com a realização da Sociedade Brasileira de
Hepatologia.
Nesta edição o médico terá a oportunidade de atualizar seus conhecimentos
através da informação mais precisa e atual sobre um importante problema:
Elastografia hepática transitória.
Editores científicos
ALBERTO QUEIROZ FARIAS
Professor-Doutor do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de Sao Paulo (USP) Coordenador Clinico
do Programa de Transplante Hepatico do Hospital das Clinicas da USP.
Luciana Lofêgo Gonçalves
Doutora em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (FMUSP). Professora do Departamento de Clínica Médica da Escola
Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM).
realização:
apoio:
sociedade brasileira
de hepatologia
FEderação brasileira de
gastroenterologia
Cortesia:
Atha Comunicação e Editora - Criação e Coordenação editorial
[email protected]
Elastografia hepática transitória
Ana Carolina Cardoso1, Cláudio de Figueiredo-Mendes2, Roberto J. Carvalho-Filho3
1- Serviço de Hepatologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Universidade Federal do Rio de Janeiro
2- Serviço de Hepatologia, Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro
3- Setor de Hepatites, Disciplina de Gastroenterologia, Universidade Federal de São Paulo.
Introdução
Princípios da elastografia hepática transitória
A alta prevalência das hepatopatias, sejam elas de etiologia viral ou
não, torna a adequada avaliação das alterações histopatológicas extremamente importante para a definição da conduta terapêutica dos
pacientes. Em todo o mundo, a biópsia hepática persiste como instrumento primordial no diagnóstico e determinação da gravidade das
doenças hepáticas crônicas1. No contexto das infecções crônicas pelos vírus das hepatites B (HBV) e C (HCV), a avaliação da extensão da
fibrose hepática pode ser considerada como a principal contribuição
da biópsia hepática. No entanto, a biópsia também fornece diversas
outras informações relevantes, tais como a presença e gradação
da atividade necroinflamatória, alterações degenerativas, esteatose
hepática e sobrecarga de ferro. Estes e outros achados permitem
inferir sobre a dinâmica do processo de fibrogênese (lesão antiga
ou de caráter progressivo) e possibilitam a identificação de fatores
associados à doença de base que podem alterar a evolução da doença
ou a resposta ao tratamento antiviral.
Porém, por ser um método invasivo, a biópsia hepática pode se associar com complicações bem documentadas em estudos retrospectivos e prospectivos2-5. Além disso, a análise histopatológica do
tecido hepático é sistematicamente sujeita a variabilidades intra e
interobservador, influenciadas fortemente pela qualidade do fragmento (diâmetro e comprimento; número de espaços-porta) e pela
experiência do patologista6-10.
Devido às limitações da biópsia hepática, diversos marcadores não
invasivos têm sido propostos com o intuito de estimar a extensão
da fibrose em portadores de hepatopatias crônicas, principalmente
nas hepatites crônicas C e B11,12. Basicamente, existem três tipos de
exames não invasivos de fibrose hepática: marcadores séricos diretos
(que refletem modificações na síntese e/ou degradação da matriz
extracelular); marcadores séricos indiretos (que refletem alterações
funcionais e/ou estruturais do fígado); e exames de imagem. Os métodos convencionais de imagem como a ultrassonografia, a tomografia
computadorizada e a ressonância magnética possuem alta especificidade para o diagnóstico de cirrose hepática, mas exibem baixa
sensibilidade para a identificação dos estádios iniciais de fibrose13-15.
A elastografia hepática transitória (EHT) foi proposta para avaliar a
elasticidade tissular em pacientes com doenças hepáticas crônicas
e estimar o grau de fibrose16. O FibroScan® (Echosens, França) foi o
primeiro dispositivo desenvolvido para medir a elasticidade hepática
como alternativa à biópsia. Na França, tanto o FibroScan® quanto o FibroTest® ou a biópsia hepática podem ser usados para avaliação inicial
dos pacientes com hepatite crônica C, com ou sem comorbidades17.
A EHT avaliada pelo FibroScan® é um método não invasivo e indolor
para medir a elasticidade hepática. O dispositivo é baseado na elastografia transitória unidimensional, técnica que utiliza ondas elásticas
(50Hz) e ultrassons de baixa frequência. O aparelho é composto por
uma sonda, um sistema de ultrassom acoplado e uma central eletrônica de processamento de dados. A sonda produz vibrações de leve
amplitude e baixa frequência que são transmitidas pelo transdutor
ao tecido hepático, através do qual elas se propagam. Ao mesmo
tempo, o sistema de ultrassom emite pulsos que permitem acompanhar e medir a velocidade de propagação das ondas no interior
do parênquima. Este transdutor possui frequência superior àquela
utilizada nas ultrassonografias habituais (3,5MHz). O FibroScan® está
calibrado para avaliar o parênquima hepático a 25-65mm da pele,
com um volume de 1 x 2cm. Isto equivale a aproximadamente 1/500
do volume hepático, uma extensão significativamente maior do que
a de um fragmento obtido através da biópsia hepática (1/50.000).
A velocidade de propagação da onda de ultrassom está diretamente
relacionada à elasticidade, ou seja, quanto mais endurecido o tecido,
mais rápida é a propagação das vibrações. Logo, quanto maior o
resultado em quilopascals (kPa), maior o grau de fibrose do parênquima hepático.
As medidas são feitas aproximadamente no mesmo espaço intercostal em que é feita a biópsia hepática. A interseção entre a linha
axilar média e uma linha transversal e paralela aos rebordos costais,
ao nível do apêndice xifoide, serve de ponto de referência. O paciente
deve permanecer em decúbito dorsal, com o braço direito em abdução máxima. Não é necessário jejum ou exames laboratoriais prévios.
O operador, assistido pela imagem ecográfica que surge na tela do
aparelho, localiza uma área de fígado livre de grandes estruturas
vasculares e ósseas. Uma vez definida a área a ser avaliada, inicia-se
a aquisição dos valores. As aquisições incorretas são automaticamente descartadas pelo software, ocorrendo o mesmo se a pressão do
transdutor na pele for demasiadamente intensa.
Os valores do FibroScan® podem variar de 2,5 a 75,0kPa estando os
resultados imediatamente disponíveis para o operador. O valor final é
a mediana das aquisições válidas, que é considerada como representativa da elasticidade hepática. A taxa de sucesso do exame (TdR) é
calculada pelo número de medidas válidas dividido pelo numero total
de aquisições. Em geral, a TdR reflete a dificuldade para a realização
do procedimento. Para um exame de EHT ser considerado válido,
são necessárias 10 aquisições corretas. No serviço de hepatologia
do Hôpital Beaujon (Clichy, França), somente exames com TdR maior
que 60% são considerados adequados, embora este parâmetro não
3
tenha mostrado acurácia para o diagnóstico de fibrose hepática em
estudo de Lucidarme et al.18. Outro parâmetro importante é o intervalo interquartil (IQR), que reflete a variabilidade das medidas, o qual
não deve exceder 20 a 30% do valor final da mediana. Os valores de
IQR inferiores a 21% estão associados à maior acurácia do exame
para o diagnóstico de fibrose, especialmente em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e escore > F3 de METAVIR18.
O resultado da EHT deve ser avaliado por um especialista e deve ser
sempre interpretado em conjunto com aspectos clínicos e laboratoriais de cada paciente.
Valores de referência para a elastografia hepática
transitória
Quatro estudos avaliaram a EHT em indivíduos saudáveis19-22. Ao
todo, 979 indivíduos foram analisados nesses estudos, com média
de EHT variando entre 4,8 e 5,5kPa. A idade não parece influenciar
significativamente a EHT, mas o impacto do gênero e da obesidade
sobre a elasticidade hepática ainda é controverso. Três estudos mostraram valores de EHT mais elevados em homens em comparação
às mulheres, embora a relevância clínica desta diferença seja questionável (em média, 0,6kPa). Com relação à obesidade, os estudos
de Corpechot et al. e Sirli et al. não verificaram influência significativa
do índice de massa corporal (IMC) sobre a EHT19,22. Por outro lado,
Roulot et al., ao analisarem a EHT em 429 sujeitos sem indícios
de doença hepática, observaram médias de 5,44 ± 0,11kPa e de
6,23 ± 0,20kPa em indivíduos com IMC < 25kg/m2 e > 30kg/m2,
respectivamente, após ajustes em função da idade, gênero, níveis de
aminotransferases e ferritinemia20. Contudo, esta correlação não foi
linear, visto que os indivíduos com IMC entre 25 e 30kg/m2 apresentaram média de EHT inferior àqueles com IMC < 25kg/m2. Além
disso, em um modelo de regressão logística incluindo idade, gênero,
IMC e níveis de AST, ALT, GGT e de ferritina, a presença de síndrome
metabólica foi identificada como a única variável independentemente
associada a maiores valores de EHT. De modo semelhante, Colombo et al. observaram associação positiva entre EHT e esteatose ao
exame ultrassonográfico, de forma independente do IMC21. Assim,
estudos adicionais são necessários para definir o impacto real da
síndrome metabólica e da esteatose hepática sobre a medida da EHT.
Limitações, reprodutibilidade e contraindicações
Os índices de insucesso do FibroScan® variam em torno de 5%. Nesses casos, os resultados da EHT não são válidos ou interpretáveis
e não devem ser considerados para avaliação dos pacientes. São
variadas as causas de insucesso do exame, a saber:
1) IQR > 30% (conforme discutido anteriormente).
2) Elastogramas inadequados. O elastograma é a representação
gráfica dos sinais ultrassonográficos obtidos pela sonda. Existem
determinados padrões de elastograma que caracterizam uma propagação errônea das vibrações (ondas A, ondas E e ondas anguladas). Em geral, a presença de tais padrões indica a possibilidade de
superestimação da EHT.
3) Número insuficiente de medidas válidas. Ainda que os motivos não
sejam totalmente conhecidos, este fenômeno ocorre principalmente em pacientes obesos, especialmente naqueles acometidos por
obesidade centrípeta. Todavia, isso também pode ser observado em
indivíduos com espaços intercostais estreitos.
4) Experiência do operador. Castéra et al., em estudo de 2010, ao
avaliarem mais de 13.000 elastografias, verificaram que operadores
com menos de 500 exames apresentaram taxa de insucesso su-
4
perior aos com mais de 500 exames realizados (30,5% vs. 15,6%,
respectivamente)23.
Foucher et al. realizaram 2.114 avaliações de EHT, com insucesso
na aferição da mesma em 96 casos (4,5%)24. Nesse estudo, o insucesso na medida da EHT não foi associado ao operador, ao gênero
do paciente ou ao valor das aminotransferases. Em análise multivariada, a presença de IMC > 28kg/m2 foi o único fator associado
com o insucesso do exame (odds ratio = 10,0; IC95% 5,7-17,9; P =
0,001). Kettaneh et al. confirmaram uma maior taxa de insucesso
em sujeitos com IMC elevado25. Uma nova sonda que permite alcance
mais profundo, entre 35 e 75mm da pele (sonda XL), foi desenvolvida
para melhor avaliação de pacientes com sobrepeso ou obesidade. Em
recente estudo de Myers et al., o uso da sonda XL reduziu as taxas
de insucesso em pacientes obesos, contudo, valores de cutoff mais
baixos serão necessários nesses casos, concluíram os autores26.
Por outro lado, um IMC < 19kg/m2 também pode ser associado
com discordância entre FibroScan® e biópsia hepática em pacientes
com HCV27. Além da influência do IMC, o estudo de Kettaneh et al.
mostrou que a taxa de sucesso do FibroScan® diminui com a idade e
é menor quando o examinador é inexperiente25. Apesar da medida da
elasticidade ser possivelmente mais difícil no idoso, o FibroScan® se
mostra uma ferramenta interessante para o diagnóstico de fibrose
hepática neste grupo28.
O FibroScan® é um exame reprodutível, com elevada concordância
intra e interobservador29. O gênero e a idade do paciente e a etiologia
ou a gravidade da hepatopatia não parecem afetar a reprodutibilidade
do método, cujo coeficiente de concordância interobservador foi estimado em 0,980 (IC95% 0,977-0,987). Porém, a reprodutibilidade
pode ser reduzida na presença de IMC ≥ 25kg/m2, esteatose em ≥
25% dos hepatócitos, estádio de fibrose hepática < 2 (METAVIR) e
em indivíduos com espaços intercostais estreitos29.
No momento, o FibroScan® é contraindicado em gestantes, uma vez
que não existem estudos que comprovem a segurança do exame neste contexto. Além disso, não é recomendável realizar o procedimento
em pacientes com ascite, pois esta prejudica a transmissão da onda
elástica, impossibilitando a realização das medidas.
Aplicações da elastografia hepática transitória na
hepatite crônica C
Embora a EHT tenha sido avaliada em diversas hepatopatias crônicas não virais30-33, tanto em adultos quanto em crianças34, ela foi
inicialmente proposta e posteriormente validada em portadores de
hepatite crônica C16,35-38.
Vários estudos mostraram correlação positiva significativa entre
a EHT e o grau de fibrose hepática avaliado tanto pelo escore de
METAVIR35-37 quanto por análise morfométrica computadorizada38.
Castéra et al. compararam o desempenho da EHT, do FibroTest® e
da relação AST/plaquetas (APRI) em 183 pacientes35 As AUROCs
do FibroScan®, do FibroTest® e do APRI para o diagnóstico de fibrose
significativa (F ≥ 2) foram de 0,83, 0,85 e 0,78; e, para estimar a
presença de cirrose hepática (F4), as AUROCs foram, respectivamente, 0,95, 0,87 e 0,83. Assim, pode-se concluir que o APRI obteve
desempenho discretamente inferior ao do FibroScan® e ao do FibroTest®, não havendo diferença entre estes dois últimos testes. A EHT
mostrou desempenho diagnóstico semelhante para predizer o grau
de fibrose quando este foi avaliado através de morfometria computadorizada, com AUROCs de 0,88 e 0,90 para identificar F ≥ 2 e F4,
respectivamente38. Esses dois estudos utilizaram pontos de corte
similares para discriminar pacientes com fibrose significativa (7,1kPa
para ambos) e cirrose (12,5kPa no primeiro estudo e 11,6kPa no
segundo). Por outro lado, os estudos de Ziol et al.36 e de Arena
et al.37 empregaram pontos de corte um pouco mais elevados para
ambos os grupos (8,7 e 7,8kPa para F ≥ 2 e 14,5 e 14,8kPa para
F4). Os resultados desses estudos são descritos na tabela 1, e os
pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose em portadores
de HCV são mostrados na figura 1. Em resumo, a EHT possui uma
acurácia elevada para predizer a presença de cirrose hepática, com
áreas sob a curva (AUROCs) variando entre 0,90 e 0,98. Entretanto,
existe sobreposição dos valores nos pacientes com estadiamento
igual ou inferior a F2, o que diminui o poder discriminativo da EHT
neste subgrupo (AUROCs 0,79-0,91).
Tabela 1. Desempenho diagnóstico da elastografia hepática transitória na hepatite
crônica C.
n
F
Prev
Cutoff
AUROC
(kPa)
S
E
RV+ RV-
F≥2
Castéra
183
et al., 200535
F4
74%
7,1
0,83
67% 89% 6,09 0,37
25%
12,5
0,95
97% 91% 9,66 0,14
F≥2
65%
8,7
0,79
56% 91% 6,63 0,48
F4
19%
14,5
0,97
86% 96% 23,05 0,14
F≥2
Arena
150
et al., 200837
F4
56%
7,8
0,91
83% 82% 4,58 0,20
19%
14,8
0,98
94% 92% 11,27 0,07
60%
7,1
0,88
81% 80% 4,10 0,24
15%
11,6
0,90
92% 78% 4,20 0,11
Ziol et al.,
200536
251
F≥2
Nitta
165
et al., 200938
F4
F, grau de fibrose hepática pela classificação de METAVIR. Prev, prevalência. AUROC, área
sob a curva ROC. S, sensibilidade. E, especificidade. RV+, razão de verossimilhança para teste
positivo. RV-, razão de verossimilhança para teste negativo.
obtenção de resposta virológica sustentada (RVS)47. Todavia, em
estudo realizado por nosso grupo com 114 pacientes com fibrose
avançada (F3/F4), indivíduos com RVS apresentaram valores de EHT
mais baixos do que os não respondedores durante o seguimento
após tratamento combinado, com um aumento progressivo desta
diferença ao longo do tempo48.
A EHT foi igualmente analisada em populações especiais de portadores de hepatite crônica C, tais como coinfecção HCV-HIV49,50 e
hepatite crônica C pós-transplante45,51-53, com acurácias equivalentes
aos pacientes habituais.
Aplicações da elastografia hepática transitória na
hepatite crônica B
Em contraste com o observado em relação à hepatite crônica C,
existem poucos estudos com metodologia adequada sobre a acurácia da EHT em portadores de hepatite B crônica54-57. Os resultados
destes estudos são mostrados na tabela 2 e os pontos de corte para
a estimativa do grau de fibrose em portadores de HBV são indicados
na figura 2. Em um estudo multicêntrico francês, Marcellin et al.
Avaliaram, prospectivamente, 173 pacientes e observaram AUROCs
de 0,81 (IC95% 0,73-0,86) para F ≥ 2 e de 0,93 (IC95% 0,82-0,98)
para F ≥ 357. Maximizando a soma de sensibilidade e especificidade,
os pontos de corte da EHT para predizer a presença de fibrose significativa (F ≥ 2) e de cirrose (F4) foram 7,2kPa e 11,0kPa, respectivamente. Coco et al.54 utilizaram, para predizer F ≥ 2, 8,3kPa como
ponto de corte, valor próximo ao usado por Marcellin et al 57. Nos
diversos estudos, os pontos de corte para estimar a presença de F4
variam significativamente (entre 9,0kPa e 14,0kPa). Esta divergência
pode ser explicada, pelo menos parcialmente, pela interferência na
medida da EHT exercida por um padrão macronodular de cirrose e
pela flutuação da atividade necroinflamatória hepática (muitas vezes
Tabela 2. Desempenho diagnóstico da elastografia hepática transitória na hepatite
crônica B.
F
Prev
Cutoff
(kPa)
AUROC
F≥2
32%
8,3
0,93
85% 91% 9,16 0,16
F4
20%
14,0
0,96
78% 98% 43,50 0,22
F≥2
-
-
-
F4
51%
10,1
0,84
Chan et al.,
161
200956
F≥2
-
-
-
F4
25%
9,0
0,93
98% 75% 3,92 0,03
Marcellin et
173
al., 200957
F≥2
50%
7,2
0,81
70% 83% 4,10 0,36
F4
8%
11,0
0,93
93% 87% 7,20 0,08
n
Coco et al.,
228
200754
Figura 1. Pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose em portadores de
hepatite crônica C.
Além da estimativa do grau de fibrose hepática, a EHT também é
significativamente associada à existência de hipertensão portal e ao
desenvolvimento de descompensação hepática39,40. Em um estudo
francês, os pontos de corte de 27,5kPa, 37,5kPa, 49,1kPa, 53,7kPa
e 62,7kPa exibiram valor preditivo negativo superior a 90% para a
presença de varizes esofagogástricas graus II e III, escore de Child-Pugh B ou C, episódio prévio de ascite, carcinoma hepatocelular e
hemorragia digestiva, respectivamente39. Especificamente com relação à hipertensão portal, diversos estudos demonstraram correlação
positiva entre a EHT e o gradiente de pressão portal e observaram
associação entre EHT elevada e a presença de varizes esofagogástricas41-46. Apesar destes resultados promissores, a EHT ainda é insuficientemente acurada para substituir o rastreamento endoscópico
de varizes em cirróticos.
O acompanhamento da evolução da fibrose hepática após a terapia
antiviral é outra aplicação potencial do FibroScan®. Vergniol et al.
evidenciaram uma redução significativa da EHT em indivíduos tratados com interferon peguilado e ribavirina, independentemente da
Kim et al.,
200955
130
S
-
E
-
RV+
-
RV-
-
76% 81% 4,00 0,30
-
-
-
-
F, grau de fibrose hepática pela classificação de METAVIR. Prev, prevalência. AUROC, área
sob a curva ROC. S, sensibilidade. E, especificidade. RV+, razão de verossimilhança para teste
positivo. RV-, razão de verossimilhança para teste negativo.
Figura 2. Pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose em portadores de
hepatite crônica B.
5
expressa por exacerbações na atividade das aminotransferases),
características frequentemente encontradas na hepatite B crônica.
Cardoso et al. mostraram, em 565 pacientes, que a performance
da EHT em pacientes com hepatite B e C é similar em portadores
de fibrose significativa, avançada e cirrose. Nesse mesmo estudo,
os valores de cutoff ajustados para o nível de ALT não aumentarem
o desempenho da EHT para estimar a presença de fibrose nos pacientes com hepatite crônica B58.
Aplicações da elastografia hepática transitória na
Esteatose
Recentemente, um programa para detecção e quantificação da
esteatose hepática foi desenvolvido. O CAP (Controlled Attenuation
Parameter) é uma ferramenta baseada no FibroScan®. Poucos estudos foram desenvolvidos até o momento, porém os mesmos têm
mostrado boa acurácia para detecção e quantificação de esteatose.
Esse novo método tem sido capaz de diagnosticar níveis tão baixos
como 5% de esteatose. Percentuais mais elevados de esteatose po-
dem ser determinados a partir de diferentes pontos de corte. Dessa forma, o CAP pode ser utilizado, por exemplo, na avaliação e no
acompanhamento do tratamento de portadores de esteatose59-61.
Conclusões
A avaliação da EHT através do FibroScan® constitui um avanço importante no manejo das hepatopatias crônicas, notadamente nos
portadores de hepatites virais B e C. Nesses indivíduos, a análise da
EHT, juntamente com parâmetros clínicos e laboratoriais, fornece
dados relevantes sobre a gravidade e o prognóstico da doença hepática, além de permitir o acompanhamento não invasivo da evolução
da fibrose hepática antes e após a terapia antiviral. O CAP mostra-se
uma interessante ferramenta para a avaliação da esteatose hepática, porém seu papel na detecção da esteatohepatite deverá ser
avaliado em futuros estudos. Nessas situações, a interpretação dos
resultados dos estudos vindouros deverá ser feita à luz de critérios
mínimos de rigor metodológico, procedimento fundamental para a
extrapolação de suas conclusões para diferentes contextos.
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203095Ursacol/pecsbh3/junho/2012