Farmacocinética
Disciplina de Farmacologia Básica
Curso de Medicina Veterinária
Universidade Castelo Branco
UCB
Prof. Ms.Marcos Pires
FARMACOCINÉTICA
•
•
•
•
•
Biotransformação:
O fármaco modifica a função orgânica, e o
organismo modifica o fármaco
Desintoxicação X Ativação
Dallemagne e Reuse – biotransformação /
Bousquet- metabolismo
Transformações governadas por enzimas ou
sistemas enzimáticos existentes em vários
órgãos e tecidos (Fígado, rins, pulmões, e
epitélio do TGI)
FARMACOCINÉTICA
•
•
Biotransformação:
Freqüentemente reduz a atividade
embora os fármacos possam continuar
ativos ou inalterados
 Inseticida Paration (inativo) – paraoxon
(ativo)
 Codeína - Morfina
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Geralmente
aumenta
a
hidrossolubilidade
 Mudanças metabólicas no organismo
para transformar as substâncias com
propriedades físico-químicas favoráveis
à sua excreção.
 Pode ocorrer no plasma sanguíneo,
mucosa intestinal, rim e pulmão
DROGA
Fase 1
Oxidação
Redução
Hidrólise
Inativada
Ativa
inalterada
Fase 2
Produtos
conjugados
DROGA
Fase 1
Oxidação
Redução
Hidrólise
Fase 2
Produtos
conjugados
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase I ou Não sintéticas
- funcionalização
•
Fármacos ativados, inalterados ou
inativados
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações da Fase I
 Revelar ou introduzir na molécula do fármaco
grupos polares como – OH (hidroxila), -SH
(sulfidrila) , -COOH (carboxila) e –NH2 (amino)
 grupos funcionais permitem aos compostos
sofrer
conjugação
com
substâncias
endógenas como ácido glicurônico, acetato
(acetilação),
sulfato
e
aminoácidos
( glutation, cisteína e glicina)
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase I ou Não sintéticas
•
•
Enzimas de biotransformação da Fase I
(enzimas microssomais) encontradas no
retículo endoplasmático liso do fígado.
1) oxidação – adição de O2 ou remoção de
hidrogênio da molécula
–
Oxidação microssomal – maioria efetuada pela
família das isoenzimas citocromo P-450
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase I ou Não sintéticas
• 1) oxidação – adição de O2 ou remoção de
hidrogênio da molécula
–



Oxidação não microssomal – poucas substâncias
são metabolizadas por enzimas encontradas no
citosol ou mitocôndrias.
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenaseoxidam etanol e acetaldeído
Monoaminoxidase
(MAO)
oxida
epinefrina,
norepinefrina, dopamina e serotonina
Xantina oxidase
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase I ou Não sintéticas
• 2) Redução – adição de hidrogênio à
molécula
– Enzimas encontradas tanto na fração
microssomal quanto não microssomal.
 Exemplos
de
substâncias
químicas
clorafenicol e naloxona
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase I ou Não sintéticas
• 3) Hidrólise – substâncias químicas com
ligação éster ou amida
– Esterases encontradas no plasma, fígado e
outros tecidos. Acetilcolina, succinilcolina e
procaína
– Amidases enzimas não microssomais
encontradas primariamente no fígado
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase II ou Sintéticas
• Um metabólito da Fase I ou mesmo a droga
original pode sofrer reação de fase II
• Sistemas enzimáticos estão presentes nos
microssomos, citosol e mitocôndrias.
• Os produtos da Fase II tem maior
hidrossolubilidade e são excretados mais
facilmente por via renal
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Reações de Fase II ou Sintéticas
• Acopla o fármaco o seu metabólito a um
substrato endógeno (ác. glicurônico, radicais
sulfatos, acetatos ou aminoácidos)
• Produtos das oxidações oriundos da fase I
podem sofrer reações mais profundas –
INATIVAÇÃO > hidrossolubilidade
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Fase II
Reações de Conjugação
Substrato
glicuronização
Morfina, sulfatiazol e digitoxina
Acetilação
Sulfonamidas e clonazepam
Conjugação com glutationa
Àcido etacrínico
Conjugação com glicina
Ácido salicílico e ácido nicotínico
Conjugação com sulfato
Catecolaminas e acetaminofeno
Metilação
Catecolaminas e histamina
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Diferenças na Biotransformação entre
espécies:
 Podem ocorrer na Fase I e/ou II
 Quantitativas (mesma via metabólica
mas, diferença na velocidade de metab.)
 Qualitativas (diferentes vias metabólicas)
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Fatores que interferem no metabolismo:
• Fatores genéticos
– Espécies diferentes
•
-diferenças quantitativas:
•
•
•
fenilbutazona metabolizada rapidamente nos
animais X homem
procaína rapidamente hidrolizada no homem X
eqüino
meperidina rapidamente no cão X homem
FARMACOCINÉTICA
•
Biotransformação:
Espécie
Conjugação de grupos fenólicos
Glicuronídeo
Sulfato
Rato
25
68
Coelho
46
45
Gato
0
87
Porco
100
0
Homem
23
71
Variações entre espécies e suas respectivas proporções entre conjugação de fenóis com glicuronídeos e sulfatos
Os valores representam a porcentagem excretada em cada tipo de conjugação
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Fatores que interferem no metabolismo:
• Uso simultâneo de fármacos
– Indução enzimática
•
•
Fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona –
aumentam a síntese de enzimas citocromo P450 aumentando a taxa de biotransformação dos
fármacos
Pode explicar alguns tipos de tolerância
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Fatores que interferem no metabolismo:
• Fatores genéticos
–
•
•
•
Espécies diferentes
-diferenças qualitativas:
felinos não formam glicuronídios
anfetamina em ratos (hidroxilação do anel
aromático) em cães e humanos (desaminação
oxidativa)
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Fatores que interferem no metabolismo:
• Fatores genéticos
– Mesma Espécie
•
Ex. hidrolase pseudocolineterase
(succinilcolina) – variante genética 0,2%
dos humanos
FARMACOCINÉTICA
•

•
Biotransformação:
Fatores que interferem no metabolismo:
Fatores Fisiológicos

Idade
deficiência da glicuroniltransferase (enzima de
conjugação)
deficiência na síntese de enzimas (idosos)

Sexo
Hormônios femininos inibe sistema microssomal/
masculino induz

Nutrição
Estado nutricional – síntese das enzimas orgânicas
FARMACOCINÉTICA
• Biotransformação:
 Fatores que interferem no metabolismo:
• Fatores Farmacológicos
– pH urinário
– Ativação enzimática- diminuição quantitativa
da ação e toxicidade
– Inibição enzimática - prostigmina
FARMACOCINÉTICA
•
Excreção:
 Processo pelo qual os fármacos ou seus
metabólitos
são
eliminados
do
organismo
FARMACOCINÉTICA
•

Excreção:
A maior parte das drogas são eliminadas
por uma combinação de processos de
biotransformação e de excreção.
 Após biotransformação ou forma
inalterada.
 Rins, fígado, pulmões e as glândulas
salivares, sudoríparas e mamárias.
FARMACOCINÉTICA
•

1)



Excreção:
Excreção Renal
Filtração glomerular
Fármacos que não estão ligados às
PTNS plasmáticas
Fatores intrínsecos aos fármacos
(caract. Físico-química)
pH pode variar em função da dieta
(carnívoros X herbívoros)
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
 Excreção Renal
2) Secreção em túbulos proximais
 Transporte ativo de fármacos e/ou metabólitos
no túbulo proximal (saturabilidade)
 Mecanismo de transporte ativo para ácidos e
bases
 Recém-nascidos têm o mecanismo secretor
pouco desenvolvido
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
 Excreção Renal
Fármacos secretados ativamente
Ácidos
Bases
Ampicilina
Histamina
Furosemida
Serotonina
Fenilbutazona
Cefalosporinas
Salicilato
Procainamida
Neostigmina
Atropina
Trimetropina
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
 Excreção Renal
3) Reabsorção tubular distal (passiva)
 Concentração tubular se torna maior que no
espaço perivascular
 Somente substâncias lipossolúveis são
reabsorvidas
 Bases ou ácidos o pKa e o pH da urina no
lúmen tubular afetam o grau de ionização
 “armadilha iônica”
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
 Excreção Renal
3) Reabsorção tubular distal (passiva)
 A dieta influencia o pH urinário
 Carnívoros: 5,5 – 7,0
 Herbívoros: 7,0 – 8,0
 “armadilha iônica”
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
 Excreção Biliar
• Tanto
fármaco
original
quanto
seus
metabólitos podem ser eliminados por via biliar
• Fígado - Transporte ativo para secretar drogas
ácidas, básicas ou neutras para a bile.
• Como pode ocorrer reabsorção através da luz
intestinal (menos eficiente do que excreção
renal)
• Polaridade e tamanho da molécula
FARMACOCINÉTICA
•


•
•
Excreção:
Excreção Biliar
Circulação entero-hepática
Metabólitos glicuronizados
ciclo entero-hepático (conjugação com glicuronídios –
hidrólise pela β-glicuronidase bacteriana) - liberando
o fármaco que pode ser reabsorvido retardo na
excreção
•
Parte da substância reabsorvida é eliminada por outra
via a concentração declina lentamente
FARMACOCINÉTICA
• Excreção:
 Excreção pelo leite
• epitélio secretor possui características de uma
membrana lipídica e separa o leite do sangue
• pH levemente inferior ao sangue (6,4-6,8)
• Bases
são
encontradas
em
maiores
concentrações do que ácidos (armadilha
iônica)
• relevância em medicina veterinária!!!
FARMACOCINÉTICA
•

•
•
Excreção:
Excreção salivar
Difusão passiva
Importância em herbívoros – antimicrobianos
parenterais após excreção podem ser
deglutidos e alterar os processos digestivos
ruminais
 Pulmonar
 Glândulas lacrimais e sudoríparas
• Vias menos importantes