Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a
Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da
empresa - Inovação

Genéricos e Similares;

Fitoterápicos;

Cosmecêuticos;

Bioprodutos;

Patentes por expirar (rivastigmina, sildenafil e outros)
Foco em novas composições, polimorfosimo e alguns inovadores!!!
Orientação de trabalho:

Velocidade de registro – Tempo certo para o lançamento;

Qualidade – Robustez, qualidade de excipientes e
embalagens;

Estrutura de Desenvolvimento Galênico;

Reconhecer a necessidade de mudança – Novas linhas,
ninchos e rejuvesnecimento de produtos.
Rotina do setor:
Novas formulações;
Novos ativos a serem estudados;
Patentes de composição;
Ajuste de processo e produto;
Validação de processos;
Novas Formulações:
 Para
cada categoria de produto deve se
observar uma legislação específica referente ao
seu registro na ANVISA;
 O desenvolvimento racional do produto evita
retrabalhos e aumenta rendimentos;
 O mercado ou a a Própria ANVISA pode
determinar novas mudanças;
 Um setor bem estruturado garante o
atendimento dos prazos de lançamento
estabelecidos pela área comercial – 12, 14, 18 ou
20 meses???
1ª etapa: Estudos de pré-formulação
(Ativos problemáticos e moléculas
sob protenção patentária) :
 Idealizar as formulações;
 Identidade do ativo e excipientes;
 Estudos de compatibilidade;
 Estabilidade em stress;
 Avaliação das técnicas de análise
e ROs;
 Características da molécula;
 Características da partícula;
 Características do Bulk.
Os dados aqui obtidos vão subsidiar
os estudos de funcionalidade,
qualificação de fornecedores e
ajustes de processo.
2ª etapa: Escala laboratorial
 Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação;
 Usar equipamentos semelhantes ao
processo final idealizado;
 Estabilidade
e
propriedades
farmacotécnicas de lotes de bancada;
 Desenvolvimento e validação do
método de análise;
 Estabilidade acelerada 40oC/75%
UR; embalagem primária (escolha);
 Estabilidade frente a luz ICHQ1B
padrão de quinina e 1,2 milhões de
lux/h;
 Confeccionar três formulações tidas
como ideais. Estabilidade prévia.
Teste em fábrica com escala
reduzida!!!! Prever no sistema da
qualidade. Validação prospectiva
inicia aqui. DOE.
3ª Etapa: Escala laboratorial-Piloto
 Uso de 50 a 100 Kg; ,100 mil unidades
(FDA)-RDC 01-05;
 Replicação da fórmula original em
equipamentos mais reais (robustez x
equipamento);
 Estudos Clínicos (cães) ou
Bioequivalência-Biodisponibilidade;
 Estabelecer lote econômico;
 Definir o processo; e Definir etapas
críticas;
 Estabelecer limites de controle;
 Estabilidade acelerada 40oC/75% UR;
 Lotes cormecializáveis.
 Instrução normativa Nº 2, de 30 de
março de 2009.
4ª Etapa: Validação da produção
Piloto
 Desafio de processo;
 Continuidade de estudos de
estabilidade – longa duração (mais
adequado que o lote piloto);
 Estudos Clínicos ou
Bioequivalência/Biodisponibilidade
adicionais;
 Avaliar e validar eventuais trocas de
equipamentos.
Uma vez registrado, o produto deve ser
alvo de uma alteração pós-registro
Identificação de polimorfos e estabelecimento
das especificações (preformulação);
Desenvolvimento e validação de metodologias
analíticas; teor, estabilidade (stress), solventes
residuais, dissolução e pureza ótica.
Stress
Tratamento
Observações
Nenhum
Teor inicial no API
Teor impureza 1:
Teor impureza 2:
Teor impureza 3:
Teor do produto de degradação 1:
Teor do produto de degradação 2:
Teor do produto de degradação 3:
Temperatura
Manter o IFA em camadas Teor do produto de degradação 1:
finas a 80º C por
4
Teor do produto de degradação 2:
semanas em uma placa de
Teor do produto de degradação 3:
petri
Umidade
Manter o IFA a 40º C a Teor do produto de degradação 1:
refluxo por 24h em água ou
Teor do produto de degradação 2:
4 semanas a 40º C com
Teor do produto de degradação 3:
100% UR
Oxidativo
Manter o IFA a refluxo por Teor do produto de degradação 1:
24h
em
peróxido
de
Teor do produto de degradação 2:
hidrogênio
ou
borbulhamento de oxigênio Teor do produto de degradação 3:
por 24 h
Perfil Quantitativo de Solubilidade pH dependente a 37ºC
pH do tampão
Solubilidade mg/mL
Especificação (se couber)
1,2
4,5
6,8
8,0
Ingredientes
Teste 1
g
IFA
Excipiente 1
Excipiente 2
Excipiente 3
Excipiente 4
Excipiente 5
Excipiente 6
Excipiente 7
Excipiente 8
Excipiente 9
Excipiente 10
Dissolução
Dureza
Teor ou
homogeneidade
%
Teste 2
Teste 3
g
g
%
Teste 4
%
g
%
Tempo
0
5
15
30
60
90
% dissolvido
% dissolvido
pH 1,2
pH 4,5
% dissolvido %
dissolvido
pH 6,8
pH 7,4
Produto de mercado
Atributo da
qualidade
Dispositivo
Compatibilidade
DSC
Compatibilidade
Literatura
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
S(
)N(
)
Operação unitária
pesagem
granulação
secagem mistura compressão
revestimento
Aparência
Teste de
identidade
Uniformidade
de dose
Uniformidade
de conteúdo
Desintegração
Dissolução
Friabilidade
Umidade
dureza
Prod. De
degradação
Teor
Viscosidade
pH
Microbiologia
densidade
Controle
Monitoramento
Conhecimento prévio
embalagem
PARÂMETROS PARA ANÁLISE DE RISCO DO PROCESSO DE
DESENVOLVIMENTO
Insumo Farmacêutico Ativo:
Racemização ou degradação do ativo em estocagem - S ( x ) N ( ).
Polimorfismo - S ( x ) N ( ).
Higroscopia S- ( x ) N ( ).
Impurezas muatgênicas - S ( x ) N ( ).
Degradação ou hidrólise (25ºC/60%RH; 30ºC/60%RH por 6 meses) –
S ( x ) N ( ).
Produto Acabado
Disponibilidade dos excipientes escolhidos e sua análise - S ( x ) N ( ).
Dispositivos de embalagem especiais. Uso de dessecantes - S ( x ) N ( ).
Higroscopia - S ( x ) N ( ).
Cuidados especiais de manipulação - S ( x ) N ( ).
Metodologia de análise envolvendo determinação de excesso
enanciomérico ou técnicas de análises especiais - S ( x ) N ( ).
Disponibilidade de todos os tipos de padrão - S ( x ) N ( ).
Disponibilidade dos produtos de degradação - S ( x ) N ( ).
Importação dos insumos - S ( x ) N ( ).
Necessidades de testes prévios de biodisponibilidade em cães –
S ( x ) N ( ).
Disponibilidade para estudos de equivalência e bioequivalência –
S ( x ) N ( ).
Cada Tipo de Formulação possui
sua peculiaridade categoria de registro:
Líquidos orais ;
Líquidos estéreis;
Sólidos orais;
Semi-sólidos.
Alterações pós registro: avaliar a
classificação proposta pela RDC nº 48, de
06 de outubro de 2009.
FORMULAÇÕES SÓLIDAS
Diferentes alternativas – comprimidos e
cápsulas as de maior relevância com 90%
do total
DISSOLUÇÃO E
BIODISPONIBILIDADE;
COMPACTAÇÃO;
FLUXO E MISTURA
Estabilidade???
Microbiologia???
Deve se considerar a melhor alternativa de
trabalho:
 Material Cristalino;
 Material amorfo;
 Material anidro;
 Material hidratado. Determinar caso a
caso .
Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra.
60% dissolvida –tri-hidrato;
 Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra.
1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato.
 Novobiocina: Amorfo x Cristalina.
 Imatinibe alfa x beta (patente).
 Clopidogrel forma II x forma I.

Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a
biodisponibilidade adequada; maior hidratação,
maior reprodutibilidade. O método de dissolução
pode ser restritivo ou permissivo.
Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado,
triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao
cristal, não ao seu Habito.
Polimorfos da clorpropamida:
A – 14 moles em 20 min;
B- 10 moles em 20 min;
C- 6 moles em 20 min;
Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em
fármacos classe II e IV
Classificação biofarmacêutica internacional
Classe I: Alta solubilidade (AS) e Alta
permeabilidade (AP);
Classe II: Baixa solubilidade (BS) e alta
permeabilidade (AP):
Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixa
permeabilidade (BP);
Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixa
permeabilidade (BP).
Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em
250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0.
Alta permeabilidade: Biodisponibilidade absoluta
maior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido
cítrico , tampões e Carbonato de cálcio no ensaio de
dissolução em água; pode tornar o similar com dissolução
maior que o referência em água o que não ocorre nos outros
pH; efeito da base ou ácido.
Imatinibe Mesilato: Presença de polimorfismo
Apresentação: comprimidos de 100 e 400 mg.
Dissolução: Ácido clorídrico 0,1N – 900 mL e água.
Aparato II-50 RPM. Tempo: 5, 10, 15 30, 45 e
90min.
Detector: UV 254 nm.
Digoxina – crítico em termos de solubilidade;
Zidovudina – dissolução variável;
Albendazol – dissolução baixa mesmo com 2,0% p/p de
LSS.
Aciclovir – dissolução x tamanho de partícula.
Antever este comportamento com dissolução intrínseca
ou por dispersão!!!
Aciclovir.....................................200,00 mg
Lactose malha 200.....................200,00 mg
PVP K25.....................................11,50 mg
AcDiSol.........................................5,00 mg
Aerosil............................................6,00 mg
AcDiSol.......................................20,00 mg
Lactose Super-Tab.......................55,00 mg
Estearato de Magnésio..................2,50 mg
Imatinibe como mesilato
119,50 mg
Klucel LF
7,50mg
Celulose Microcristalina Avicel ph 101 150,00mg
Croscarmelose Sódica
7,50 mg
Estearato de Magnésio
2,50 mg
Aerosil
1,25 mg
Peso Médio 288,25mg











Aciclovir sódico – Injetáveis/ cremes;
intensa oxidação.
Outros casos de polimorfismo:
Digoxina;
Atorvastatina Cálcica;
Espironolactona;
Clorpropamida;
Estradiol;
Pantetonato de cálcio;
Palmitato de cloranfenicol;
Patoprazol;
Efavirenz;
Rivastigmina tartarato;
Cetoconazol.
Produtos de baixa qualidade; mudança de fábrica e
qualidade; hot melt; co-micronização; tensoativos;
promotores de dissolução; quebra de cristalinidade
com polímeros na granulação; spray-dryer;
liofilização.
Existe Polimorfismo em excipientes:
-manitol, Lactose, Amido pré-gelatinizado *e bases
graxas.
Clorpropamida 250 mg.
Microcel MC 101....................................... 11.40 Kg
Amido..........................................................12,60 Kg
Sódio amido glicolato.....................................0,80 Kg
Lauril sulfato de sódio..................................0,20 Kg
PVP K30.......................................................1,50 Kg
Talco..............................................................0,20 Kg
Estearato de magnésio...................................0,20 Kg
Clorpropamida base.....................................50,00 Kg
Desintegrantes:
 Sódio amido glicolato; Kolidon CL;
AcDiSol.
 Eficácia, dureza, segregação.
Aglutinantes:
 Lactose - fornecedor.
 Derivados de açúcares – higroscopia e
dureza.
 Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 %
Aumento ou diminuição de dureza com o
tempo- 24-48 h. Lubrificantes;
 Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.
 Resíduo de óxido de magnésio e
alcalinidade. Estearato de magnésio
Na fase externa apenas se adiciona os
lubrificantes, o desagregante e o molhante.*
Fármaco classe II de problemático em termos
de dissolução. Quais alternativas ?????
Fase interna, ou fase extrena?
Dissolvido ou em pó?
Matéria-prima
Fase Interna
Fase Externa
Granulação com PVP K30
3,0%
Massa (mg)
Tartarato de rivastigmina
23,16
Celulose Microcristalina M 102
78,50
Dióxido de silício coloidal
0,51
HPMC 3 cps
0,51
Celulose Microcristalina M 102
24,09
Dióxido de silício coloidal
0,27
Estearato de magnésio
0,84
Peso Médio
127,88
COMPONENTES
Efavirenz
0,6000g
Fase Interna
0,996kg
Hidroxiproprilcelulose
0,0384g
0,064kg
Celulose Microcristalina PH101
0,2280g
0,378kg
Croscarmelose Sódica
0,0720g
0,120kg
Lactose Alfa Spray Dryer
0,2376g
0,394kg
Lauril Sulfato de Sódio
0,0120g
0,020kg
Estearato de Magnésio
0,0120g
0,020kg
1,2000g
1,992kg
Total






Geometria da partícula:
Direta influência no fluxo;
Partículas esferóides melhor fluxo;
Mistura x segregação;
Cristais x amorfos;
Divisão do material;
Processo de fabricação.
O que se visualiza é o Habito
passível de ser modulado
Habito cristalino de Lamivudina
( decorrente do polimorfismo)
Outro fator relevante e que influencia significativamente
a formulação preparada seria a distribuição de
tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os
fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação;
influencia ainda na uniformidade do processo de
Enchimento Volumétrico (Sólidos orais).
Métodos de avaliação:
 Counter: aglomeração em suspensão;
 Nanosizer: laser – medida indireta e caro
(suspensões);
 Peneiras classificadoras (sólidos orais).
Crítico na dissolução do efavirenz!!!
Na segregação, a maior dificuldade se relaciona em
avaliar a uniformidade de conteúdo de misturas.
Segregação no misturador. Amoxilina redispersívelsegregação do benzoato de sódio e ácido cítrico;
Biperideno e amitriptilina- reprova o granel e aprova o
produto final.
Tipos de celulose e derivados:
FMC corporation: Avicel:
PH101- 50 micra/60 -200 mesh
PH102- 100 micra/60-200 mesh
PH105- 20 micra/400 mesh
PH112- 50 micra/60-200 mesh
PH200 – 180 micra/60-100 mesh
Vivapur;
Microcel – Blanver :
Cellactose- Meegle
Uso de pré-mix de vitamina C
(celulose/estearato de magnéiso) AAs
(idem) , Acetaminofem (10% PVP )
Densidade aparente: Se relaciona ao ar
interpolado no granulado (bulK). Enquanto
no caso da densidade real se avalia a partícula
Em Menor escala, na aparente se avalia
Grânulos Ou aglomerados formados.
Ainda se avalia:




Higroscopia;
Estabilidade;
Microbiologia.
Compressibilidade. Materiais pré granulados ou compactados;
paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e
AAS na mesma composição; problemas de dissolução e
complicações no reprocesso.
Teor de umidade: 0.55% a 3,0%
Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada
higroscopia (sai de 8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não
comprime acima deste valor produz adesão aos punções.
Matéria-prima com no máximo 0,3% de umidade.
incrementa o processo de consolidação. Não gera
resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos
problemáticos:
 Atenolol – matéria-prima com no máximo 0,1 a 0,3 % de
umidade;
 Extratos secos vegetais;
 Ácido ascórbico;
 Ranitidina;















Compressão direta x granulação;
Solubilidade x apresentação do ativo;
Estabilidade;
Dosagem;
Biodisponibilidade;
Maquinário disponível;
Qualidade do estudo de pré-formulação;
Muito próximos os dois processos em termos de
vantagens – desvantagens industriais ;
Análise de risco e DOE;
Confiabilidade nos fornecedores. PRÉ – MIXER E
PELETES
Avicel PH 101, 301, 102, 302 e Vivapur. Celulose
microcristalina;
Lactose-monoidrato FlowLac;
Ludipress – Mistura de lactose monoidrato,
Kolidon 30 e Kolidon CL;
Emcompress, A-tab, Di-tab Tri-Tab – Fosfatos de
cálcio;
Comprimil;
Isomalt DC.
Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg
FlowLac 100........................................10.00mg
VivaPur................................................10.00mg
Kolidon Cl..............................................0.90mg
Aerosil....................................................0.15mg
Estearato de magnésio...........................0.30mg
Polissorbato 20......................................0.15mg
Diclofenaco de sódio............................50,00mg
Lactose supertab................................. 56,60mg
Avicel ph 102.......................................58.00mg
AcDiSol.................................................5,00mg
Aerosil...................................................1,70mg
Estearato de magnésio..........................2.47mg
Cloreto de betamecol..........................25,0 mg
FlowLac 100...................................31.68 mg
Avicel ph 102...................................47.62 mg
Aerosil................................................0,95mg
Estearato de magnésio.......................0,95mg
AcDiSol............................................2,10 mg
Laca amarela.....................................0,04 mg
Para formular 5,0 e 10,0 mg se ajusta a
quantidade de lactose supertab.
Albendazol: Problemas de baixa reprodutibilidade
em termos de dissolução. Baixa molhabilidade do
produto. Densidade baixa; lembra o aerosil.
Abendazol ...................................... 20 ,00Kg
Lactose malha 200..........................28,00 Kg
PVP K30............................................1,0 Kg
Lauril sulfato de sódio.......................0,1 – 3,0%
Estearato de magnésio......................0,30 Kg
Explosol...........................................4,00 Kg
Celulose micricristalina....................5,00 Kg
200 mg; 100.000 comprimidos; via úmida
USO DO PRUV?????
Problemas de oxidação:
Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito
e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de
Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a
metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de
silicatos e tensoativos.






Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura
em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética;
granular em separado. Tenofovir, lamivudina e efavirenz.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.
Sulfato Ferroso;
Vitamina C ;
Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e
alumínio. Papel no filme de alumínio
Kraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnésio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol
ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.
Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg
em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e
amolece.
Fitoterápicos: Independente do tipo de formulação
que de deseja obter, o desafio maior é desenvolver um
extrato seco ou mole com as características adequadas para o
produto.
 Cápsulas: A base de lactose ou Amido 200% e Aerosil 2 a
4%;
 Comprimidos: 70% lactose, 30% celulose microcrsitalina e
4,0% de sílica; ou 50/50% amido celulose. 100% celulose
– custo ; separação, higroscopia e não compressão!! Não é
todo extrato que pode ser convertido. PVP aquoso x
pasta de amido
 Líquidos: Base 200% de Isomalt, maltose, Maltitose e
similares;
 Semi-sólidos: Extrato mole ou seco.
 Tradicionais: Tinturas, extratos fluidos e pó de planta.





Teor de marcadores mais preciso;
Menos impurezas;
Maior reprodutibilidade;
Qualificável;
Estabilidade e registro mais fácil.
Extrato de alcachofra.........................230,0 mg
Talco.....................................................6,03 mg
Aerosil..................................................3,31 mg
Estearato de magnésio..........................2,55 mg
AcDiSol....................................................6,90g
Hypericum e Ginkgo - OK
Cápsulas gelatinosas duras: Sua fácil manufatura e
curto período de desenvolvimento a torna uma
alternativa atraente. Cuidado com ativos em baixa
dosagem!!
Cápsulas mais usuais:
0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior.
Segue os mesmos preceitos de racionalização
utilizados na formulação de comprimidos.






Compressão na formação do plug;
Pré-compactação;
Compatibilidade excipientes e fármacos;
Lubrificação e Fluxo;
Homogeneidade da mistura;
Precisão de dose na formação do plug.
Formulação:
 Escolha de excipientes – características do
ativo. Estabilidade, fluxo e BCS;
 Medida de tapped density;
 Processamento adicional – características do
equipamento;
 Características da cápsula – gastro resistente,
cor, e etc ... ;
 Embalagem primária.Blister ou envelope:
Alu-Alu; Aclar; PVDC/PVC; PVC; Poliéster e
papel Kraft.
Granulação (isopropanol):
Ampicilina anidra..................................22,75 Kg
Lactose...................................................2,575 Kg
Isopropanol............................................12,00 Kg
Estearato de magnésio...........................0,130 Kg
250 mg – 100 000 cápuslas. Strip de 10 cápsulas.
Enchimento :
Cefalexina monoidrato.........................53,00 Kg
Talco.......................................................2,00 Kg
Estearato de magnésio............................1,00 Kg
Cápsulas 00
Mistura por 20 min e condições de UR e
temperatura.
Omeprazol. Se os pellets não enchem toda a cápsula,
completar o volume com neutros.
Glibenclamida.............................................5,0 mg
Manitol ...................................................25,0 mg
Lauril sulfato de sódio...............................0,6 mg
Lactose super tab.....................................74,0 mg
Aerosil........................................................0,6 mg
Estearato de magnésio...............................1,2 mg
AcDiSol.................................................... 3,6 mg
PEG 8000.............................................. 10,0 mg
Pantoprazol sódico..................................22,6 mg
Avicel ph 101........................................131,0 mg
Aerosil.......................................................1,0 mg
Maltose...................................................30,0 mg
PVP K30................................................10,0 mg
Kolidon CL...............................................3,0 mg
Estearato de magnésio............................. 2,0 mg
Soluções orais;
Uso
externo;
Injetáveis;
Dispersões;
Emulsões.
Desafios /problemas mais usuais:
Solubilidade/Estabilidade;
Contaminação microbiológica;
Produtividade.
Tecnologia de Fabricação muito simplória:
Maquinário, processo, validação, registro
e treinamento simples. Monitoramento
ambiental e sistema de água são pontos
chaves.
Desenvolvimento:
Escolha da matéria-prima;
Propriedades organolépticas;
Solubilidade;
Estabilidade.
Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar
o insucesso do produto:
Vitamina C;
Oxitetraciclina;
Metabissulfito;
Clorexidina;
Hidróxido de magnésio;
Dipirona;
Paracetamol (sabor).
Tecnologia de formulações
Principais edulcorantes:
•Sacarina sódica: 0,1 a 0,6% em soluções orais e
0,04 a 0,25% em xaropes. Associação com o
ciclamato sódico e o aspartame;
•Ciclamato sódico: acima de 0.5% desagradável;
ideal 0.17%. Solúvel em propilenoglicol.
•Aspartame : 0.1 a 0.2 %; Insolúvel em água e
solúvel em etanol. 0.5 a 1.0% - pastilhas e
suspensões. Sabor menos pronunciado.
•Acessulfame de potássio : Possui sinergismo com o
Aspartame. Características similares.
Principais veículos:
Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina 6470% - edulitos;
Xarope simples;
Xarope + sorbitol edulcorado;
Açúcar líquido;
Glicerina e propilenoglicol;
PEGs;
Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido –
preparação de pasta);
Açúcar líquido 62% (certificação BPF).
Álcool e elixires;
2-pirrolidona;
Polímeros como estabilizantes de soluções
(HPMC e PEG);
Ciclodextrinas.
Comum em produtos injetáveis o aparecimento de
partículas em suspensão; , maior incidência de
desvios de qualidade na ANVISA.
Razões prováveis:
 Ativo em concentração próxima ao seu limite
de solubilidade; diclofenaco, oxitetraciclina e
glicerofosfato de cálcio.
 Variações de pH;
 Sujeira de mangueira e pistão e seu desgaste;
 Vidro com limpeza inadequada;
 Carbonização;
 Vidro ou
embalagem incompatível.;
Norfloxacina, Dexametasona fosfato. Não só
embalagem final como balão (uso de dorna).
Hidrólise do ativo:
Cloranfenicol ................................................. 0,55 Kg
Ácido Bórico.................................................. 1,50 Kg
Borato de sódio.............................................0,400 Kg
Cloreto de benzalcônio....................................0,02 Kg
WFI....qsp.......................................................100 L
Cloranfenicol .................................................0,51 Kg
Propilenoglicol................................................20,00 L
Hexa metafosfato de sódio............................0,190 Kg
WFI....qsp.........................................................100 L
Borbulhar nitrogênio todo processo!! Vidro!
Hidrólise do sal:
Dexametasona fosfato .........................................1,0g
Etanol.................................................................50mL
Propileno glicol................................................ 100mL
Nipagim ...............................................................0,5g
Metabissulfito.....................................................0,25g
Creatinina...........................................................10,0g
WFI qsp......................................................... 500mL
Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina
Excipientes mais comuns:
Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato
de potássio, metabissulfito de sódio, BHT,
BHA, EDTA, citratos, fumaratos,
suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool
benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre
outros.
Oxidação do ativo:
Shampoo de Cetoconazol:
Cetoconazol.............................................. 2,0 g
BHT....................................................... 0,05 g
Etanol.................................................... 5,00 g
Texapon.................................................... 25 g
Comperlan KD ....................................... 3,0 g
Cloreto de sódio....................................... 0,8 g
Nipagim................................................ 0,12 g
Água purificada..................................... 100 g
Solúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase sólida.

Problemas usuais de estabilidade:








Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ;
Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ;
Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise ácida; sensível
à metais;
Dipirona; amoxilina;
Vitamina C e paracetamol;
Sulfato ferroso e Vitamina C .
Água oxigenada e peróxido de carbaminda
Nafazolina e oxametazolina.
IMPORATÂNCIA DOS ESTUDOS DE PRODUTOS DE
DEGRADAÇÃO E ESTABILIDADE EM STRESS.
Standard Title and reference
ICH
Stability Testing of New Drug
Q1A(R2) Substances and Products (the
parent guideline)
ICH Q1B Photostability Testing of New
Drug Substances and
Products
ICH Q2B Validation of Analytical
Procedures: Methodology
ICH
Q3A(R)
Impurities in New Drug
Substances
ICH
Q3B(R)
Impurities in New Drug
Products
Dispersões farmacêuticas:
Registro: Bioequivalência e equivalência
(dissolução –biodisponibilidade)
Boa alternativa para cápsulas gelatinosas moles
observar a possibilidade de interação da
gelatina com o ativo (pidolato de magnésio).
Observar:
1- Velocidade de sedimentação; Dispersante; pó
micronizado; co-solvente e tensoativo para
flotação. Gelificação pós muito pequenos.
2Crescimento de cristais; variações de
temperatura e soulubilidade do material.
3- Re-dispersibilidade: potencial zeta e tipo de
aglomeração.
4- Contaminação microbiológica; tipo de
conservante.
V= 1/ 18n . d 2 . (d2-d1) . g
Amoxicilina suspensão:
Pó micronizado x Fluxo
Amoxicilina.............................3,8 Kg
Aerosil...................................0,45 Kg
Benzoato de sódio.................0,27 Kg
Açúcar em pó.......................54,00 Kg
Essência de abacaxí..............0,60 Kg
Tween 20..............................0,72 Kg
Isopropanol...............................3,2 L
Se for micronizado terá fluxo? E a
homogeneidade? E a estabilidade na resuspensão? E a variação de volume na
preparação da dose?
Tecnologia de formulações
D 0,5 14.18 micra – 125 mg
Tecnologia de formulações
D 0,5 23.38 micra – 500 mg
Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e
Contaminação – separação (hidróxido de
magnésio puro – diâmetro médio muito
reduzido)
Gel de hidróxido de alumínio
a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875 Kg
Magma de Magnésia.......................71.325Kg
Benzoato de sódio.............................22.50Kg
Ácido benzóico....................................2.50Kg
Glicerina USP................................156.15Kg
Sacarina sódica..................................0.50Kg
Essência de hortelã..........................0.180Kg
Oxitezaina base micronizada..........10.00Kg
Etanol...............................................5.00Kg
Sorbitol a 70%................................64.50Kg
NH4OH / NaOCl.............................40 ppm
Monocloramina = 40 ppm de cloro
Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito
Eritromicina Etilsuccinato..............45.45Kg
Citrato de sódio................................16.00Kg
Glicerina...........................................50.00Kg
Nipagim..............................................1.50Kg
Metabissulfito de sódio......................0.10Kg
Benzoato de sódio..............................1.00Kg
Sacarina Sódica..................................2.00Kg
Ciclamato de sódio.............................0.50Kg
Aerosil 200.........................................6.00Kg
Flavor de Banana..............................3.00Kg
Sorbitol a 70%............................QSP 1000 L
pH = 6.0 a 7.0
Filtrar em mesh 100
Sabor desagradável
Problemas de espuma ; Simeticona ? Vácuo Retirada de oxigênio???
Influência do tipo de simeticona no produto
Engenharia reversa do processo de
desenvolvimento e produção de líquidos e
semi-sólidos:
 Avaliar a permeação e liberação além
das demais propriedades
farmacotécnicas.
Novos sistemas líquidos:
•Microemulsões;
•Aerossóis líquidos – espumas;
•Colírios e soluções oftálmicas
mucoadesivas;
•Veiculação de produtos biotecnológicos.
•Suplementos?
•Cosmecêuticos?
•Produtos veterinários?
•Produtos para saúde?
•Saneantes?
BASES DERMATOLÓGICAS SÃO BASICAMENTE
HIDROFÓBICAS
Hidrocarbonetos diversos e vaselina
BASES PARA ABSORÇÃO
Cremes A/O, Cold Cream, Lanolina
BASES REMOVÍVEIS PELA ÁGUA
Cremes O/A
GEIS E ORGANOGÉIS
DERIVADOS DE METACRILATOS / CELULOSE /
POLIETILENO / PALMITATO DE ISOPROPILA +
LECITINA EM POLOXAMER
BASES HIDROFÍLICAS
Pomadas de POLIETILENOGLICOL
ETAPAS DE MANIPULAÇÃO
POMADAS – Método da FUSÃO
CREMES – Emulsificação; normalmente
se verte a fase descontínua sobre a
contínua; o inverso nos dá a chamada
inversão de fases
Homogenização é imprescindível
Variação de peso no envase;
Precipitação;
Contaminação microbiana;
Hidrólise e oxidação;
Incompatibilidades; carbopol e outros
Polímeros ( clorexidina e peróxido de
carbamida);
Embalagens – estanho, alumínio, PVC, PE e
PP;
Excipiente
BHA
Metilparab
eno
PEG 6000
PEG-15
cocopoliami
na
Hidroxietilc
elulose
Função / Teor
na Formulação
(%)
Características
Anti-oxidante/ Solúvel em meio
0,05
aquoso e compatível
com os fármacos.
Conservante/ 0,1 Solúvel em meio
aquoso e compatível
com os fármacos.
Espessante/ 2,0 Solúvel em meio
aquoso e compatível
com os fármacos.
Mucoadesivo/ Solúvel em meio
2,0
aquoso e compatível
com os fármacos.
Gelificante/ 4,0 Forma gel em meio
aquoso
e
é
compatível com os
fármacos.
Sistemas de Liberação prolongada: Definição: São
sistemas terapêuticos utilizados para se obter a
liberação prolongada e contínua de um fármaco,
conseguindo-se com uma única dose unitária o perfil
terapêutico ideal obtido com um esquema posológico
multidoses.
Ordem zero: F=Fo-Kt
Ordem um: ln (100 - %F) = a – b . t
Higuchi: %F = a3 – b3 . t
RRSBW: ln[ 100/ (100 - %F) = a + b .ln t
Modelo exponencial:
Eq 14: Mt = K.tn
M
Sobreposição de curvas e cinética nos primeiros 60%
dissolvidos,
Testes “in vitro”e “in vivo”:
¨ Dissolução – Aparato 1 , 2 e 4;
¨ Verificação de fluidos biológicos HPLC;;
¨ Correlação “in vivo “in vitro”.
Exemplo 1: Pellets de Lactose-sacarose:
1- colocar neutros na turbina;
2- aplicar xarope a 62%;
3- aplicar teofilina micronisada;
4- secar os neutros parcialmente;
5- selar com goma laca;
6- secar os neutros
7- revestir com eudragite RL e RS 30D;
Exemplo 2: microgrânulos :
1- granular com dynasan 114 e diclofenaco 100 mg e
100 mg com CMC Na 0,2%;
2- secar em leito fluidizado a 55o C;;
3- separar o pó maior que 200 micra;
4- levar à turbina;
5- água por 20 minutos;
6- aplicar o pó de 3;
6- secar na turbina;
7- revestir com eudragite RL e RS 30D;
8- completar com neutros para completar a cápsula.
Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela
cinética de dissolução.
 Matriz de óleo de mamona hidrogendao;
 HPMC ;
 Revestimento contendo fenilefrina e matriz com
loratidina
Diclofenaco dietil amônio........................................1,16%
Propilenoglicol.........................................................5,00%
Chemiynol................................................................0,50%
(Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e butiparabeno)
EDTA 2. Na............................................................0,10%
Óleo mineral.............................................................1,50%
Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5%
(Viscosidade e absorção de água)
Sepigel 305.................................................................5,5%
(Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7)
PW.........................................................................84,74%
Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de prata;
polietileno ou revestimento interno siliconado.
Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!
Outros tópicos a observar:








Pseudo efedrina no revestimento e
loratadina no núcleo.
Adesivos transdérmicos;
Amlodipina – degradação.
Enalapril – absorve umidade e
estoura o comprimido. Libera gas
no blister;
Metiformina 0,3% de umidade MP;
Atenolol – 0,2%
MAA na dipirona gts máximo
0,1%
Difosfato de primaquina _ pré-mix
com celulose para higroscopia.