O QUE SÃO EXCIPIENTES ?




Constituintes da formulação diferente
do princípio ativo
INERTE  INATIVO
Inativo - desprovido de atividade
farmacológica intrinseca
Jamais - inerte
1
Excipientes Farmacêuticos

Funcões básicas
Otimizar a estabilidade
 Modular ou incrementar a
biodisponibilidade
 Otimizar o processo de manufatura

2
Otimizar a estabilidade






Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT
Agentes quelantes - EDTA
Conservantes - ác. Benzóico, nipagin,
nipazol, cloreto de benzalcônio
Tampões – fosfato, citrato.
Modificadores do pH trietilamina (ajuste de
pH 6 -10 e viscosidade em formulações com
Carbopol)
Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de
celulose, Etilcelulose
3
Modular ou incrementar a
biodisponibilidade
Desintegrantes
 Matrizes de liberação modificada
 Molhantes (lauril sulfato de sódio)
 Bio-adesivos (CMC, carbopol)
 Revestimentos (HPMC,
Acetoftalato de celulose,
Etilcelulose

4
Otimizar o processo de
manufatura







Diluentes
Aglutinantes
Emulsificantes (tensoativos)
Agentes suspensores (argilas,
bentonita, aerosil, goma arábica,
carbopol.
Lubrificantes
Promotores de fluxo
Propelentes (propano, butano)
5
Interesse por estas substâncias?





Globalização da economia
Demanda global
Necessidade de se modular a
biodisponibilidade
Maior produtividade do processo fabril
Custo de novos fármacos – mais
barato se desenvolver novos sistemas
terapêuticos
6
Objetivos a serem alcançados






Via oral
Via transdérmica
Inalatórios
Via intra-ocular
Via intranasal
Parenterais






Biodisp./prop.
organolépticas
Ef. Colaterais
Precisão e acurácia
de dosagem
Desagregação e
dissolução
Liberação prolongada
Absorção
7
Funcionalidade de
excipientes


Avaliação quantitativa das
características do material que
influenciarão nas propriedades finais
da formulação.
USP, EP, JP, ICH
8
Tipos de excipientes mais
utilizados - comprimidos






Diluentes
Molhantes
Corantes
Adsorventes
Aglutinantes
Desintegrantes





Tampões
Edulcorantes
Lubrificantes
moduladores da
dissolução
Promotores de
fluxo
9
Diluentes






Solúveis
lactose, sacarose (oxidação – reação
de maillard), manitol e derivados lactitol, o isomalt
Insolúveis
Amido, a celulose microcristalina
(avicel) e o fosfato de cálcio
Dosagem insuficiente + melhorar
propriedades (compressão direta)
4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)
10
Adsorventes




Fixar produtos voláteis e absorver
água
Protegem fármacos higroscópicos ou
hidrolisáveis
dióxido de silício coloidal, aerosil e
levilite (absorvem 200 vezes)
derivado de silica - muito tênue e de
tamanho extremamente reduzido elevada área superficial.
11
Aglutinantes
agregar substâncias não compressíveis
 utilizados em pó ou em solução
 açúcares como a sacarose, a glicose, a
lactose, ou ainda, PVP, a pasta de
amido e alguns polissacarídeos como a
Acácia e a Goma Arábica.
 Soluções entre 10 a 25%

12
Desintegrantes





aceleram a desagregação do comprimido
em água
Fazem parte da fase externa do granulado
inchar em contato com a água, ou
dissolver-se nesta
Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica
(AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil
amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido
glicolato), derivados de PVP (crospovidona)
derivados de açúcares - o manitol,
isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultrarápida
13
Lubrificantes






uniformidade no enchimento da matriz,
conservam o maquinário/brilho ao cps
Redução da adesão da mistura de pós às
superfícies metálicas do equipamento
estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000,
o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)
Aerosil x Tixosil
fase externa nas concentrações máximas
de 1,5%
0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco
14
Molhantes




Minimizam a repulsão do granulado
com a água
torna o comprimido mais friável e de
dissolução inadequada
Empregam-se para tal, tensoativos
como o lauril sulfato, o docusato de
sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%.
Adição tanto na fase externa/ interna
15
Tampões




estabilizam o pH o princípios ativos
sensíveis
ácido acetil salicílico
Auxiliam no controle da difusão do
fármaco em revestimentos de
liberação prolongada.
Carbonato de magnésio, os fosfatos
alcalinos e carbonatos de cálcio e
sódio.
16
Edulcorantes
corrigem o sabor do comprimido
 Utilizados em comprimidos sublinguais e bucais
 os açúcares, seus derivados
 a sacarina sódica e o aspartame

17
Moduladores da dissolução





Substâncias capazes de retardar ou
acelerar a dissolução do fármaco
matrizes hidrofílicas, lipídicas e
inorgânicas
liberação do fármaco por difusão,
erosão, dissolução
retardo na dissolução - revestimento
com polímeros insolúveis ou erodíveis.
Aceleradores da dissolução,
ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP
e derivados de açúcares como o
manitol, sorbitol e similares.
18
Incompatibilidades

Tetraciclina + fosfato de cálcio

Amina + lactose + estearato metálico

Lactose anidra – (não dá reação de
maillard)
19
Problemas de processamento/
controle de processo






Laminação e descabeçamento
Deformação plástica elevada, ajuste do
aglutinante, uso de punções menos
concâvas
Adesão dos cps: punções da máquina
(picking) ou nas matrizes (sticking)
aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica
coloidal, conc. de lubrificante, diluição de
ativos ou excipientes de baixo ponto de
fusão. Com outras de fusão mais elevado
Uso de maior volume de um excipiente que
absorva água de (lactose)
Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)
20
Problemas de processamento/
controle de processo





Manchas: Corantes adequados
Variação de peso
(+ lubrificante ou promotor de fluxo)
Secagem do granulado com teor
elevado de umidade
Variação de dureza
21
Compressão direta X
Granulação via úmida



Pesagem dos ativos
e tamisação
Mistura com a fase
externa
Compressão







Pesagem dos ativos
e tamisação
Mistura
Granulação
Secagem
Calibração
Mistura com a fase
externa
compressão
22
Misturador e granulador
23
Tipos de celulose e
derivados








FMC corporation: Avicel
PH101 – 50micra/ 60-200mesh
PH102 100micra / 60-200mesh
PH105 – 20micra/ 400 mesh
PH200 – 180micra/ 60-100 mesh
Vivapur
Microcel
Cellactose – Cellulose + lactose
24
Excipientes
compressão direta







entre 100 a 400micra
Emcompress e os fosfatos tri, bi e
mono cálcicos
Avicel (FMC)
Lactose alfa mono hidrato spray dryer
(Flowlac ou Lactose SuperTab)
Lycatab ou amido pré gelatinizado
Derivados de celulose
Derivados de açucares - Spray dryer
25
Excipientes
compressão direta

Flowlac 100
26
Granulação via úmida






fármacos termo-resistentes e de
elevada biodisponibilidade.
Estabilizar fármacos de elevada
higroscopia
acima de 400 mg
solvente ou solução aglutinante
soluções de aglutinantes para preparar
o granulado
Excelentes prop. físico-mecânicas
27
GRANULAÇÃO POR VIA SECA




Produtos termossensíveis ou
facilmente hidrolisáveis
Vitaminas
Alguns hormônios
Efervescentes
28
Compressão direta X granulação









Menos etapas – mais fácil validar
Dispensa secagem
Máquinário mais simples
Excipientes + caros e de substituição complicada
Menor comprometimento de biodisponibilidade
Perda de pó e menor velocidade da mesa
Maior uniformidade do granulado
Maior coesão no granulado
Mais complexa validação
29
Cápsulas gelatinosas duras
 Cápsulas
mais usuais
 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL;
 000 – 10% maior
 Segue os mesmos preceitos
de racionalização utilizados na
formulação de comprimidos

Medida de tapped density
30
Escala laboratorial
Escala laboratorial
Uso de 5 a 10 Kg ou L de
formulação;
Usar equipamentos semelhantes ao
processo final idealizado;
Desenvolvimento e validação do
método de análise;
31
Pantoprazol Sódico









Baixa estabilidade em pH ácido
Pantoprazol Sódico
22,6mg
Carbonato de cálcio
20,0mg
Avicel pH 102
50,4mg
Aerosil (0,5%)
1,0mg
Estearato de Mg (2,0%)
2,0mg
Acdisol (crosc. Sódica)(3%)
6,0mg
Lactose granulada 150micra 98,0mg
Revestimento (Opadry) – sol. 10% em
etanol
32
Digoxina 0,25mg








Dif. de tamanho e uniformidade
Digoxina 500000cps
0,25mg
Lactose malha 200
50,00mg
Avicel pH 105 ou 101
50,00mg
Estearato de magnésio (2%) 2,00mg
Aerosil
(2%) 2,00mg
Pre-mix digoxina e lactose
Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg
33
Atenolol 100mg









Higroscopia
Atenolol (50000cps)
Lactose 50micra
PVP K30 (5%)
Estearato de magnésio (1%)
Aerosil
(1%)
Talco
(0,8%)
Lauril sulfato de sódio (0,4%)
Acdisol
(3,0%)
5,00kg
4,00kg
0,50kg
0,10kg
0,10kg
0,08kg
0,04kg
0,30kg
34
Albendazol 200mg









Baixa dissolução, molhabilidade, e
compactação ruim
Albendazol (100.000cps)
20,00kg
Lactose malha 200
28,00kg
Lauril sulfato de sódio (0,2%)
0,10kg
PVP K25
1,00kg
Lauril sulfato de sódio (0,2%)
0,10kg
Estearato de magnésio
0,30kg
Explosol
4,00kg
AVicel PH102
5,00kg
35