Após RESPECT, todas as
metanálises e RoPE: para
quais pacientes o neurologista
recomenda a oclusão do FOP?
Alexandre Maulaz
Coordenador Pós Graduação em Neurovascular HMV
Fellowship em Doenças Cerebrovasculares – Université de Lausanne
Exposição de Interesses
•  Honorários de pesquisa: Boehringer Ingelheim
(PI), Astra/ Zeneca (PI), Lundbeck (PI), d-Pharm
(PI), Servier (CI), Sanofi-Aventis (CI), Novartis
(CI), Merck Sharp & Dhome (CI), Pfizer(CI),
Biogen (CI).
•  Speaker: Não
•  Consultoria: Não
•  Funcionário de Indústria Farmacêutica: Não
Prevalência do FOP na população
•  Séries de autópsias mostraram uma prevalência
variando entre 17%- 27%( Seib 1934; Hagen, 1984).
•  Estudos ecocardiográficos reportaram uma
grande variabilidade na prevalência dependendo
do método usado. Um grande estudo
populacional (> 45 anos) com ETE encontrou
FOP em 25.6% dos examinados (Meissner et al, 1999).
1 em cada 4
pessoas
tem FOP!!!
População em geral – 25%
AVCs isq
criptogenéticos – 50% 1
1. Thaler et al. The Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) study: initial description of the completed
database. Int J Stroke. 2013;8:612-619.
Prevalência do FOP qualquer AVCi vs. controles sem
AVC
Overell et al, Meta-analyses of case-controls, Neurology, 2000
< 55 a
> 55 a
Prevalência FOP AVCi criptogenético vs. AVCi
etiologia conhecida
Overell et al, Meta-analyses of case-controls,Neurology, 2000
< 55 a
> 55a
DTC ou ETE ????
•  Qual é a melhor prevenção secundária:
tto. clínico x fechamento percutâneo?
3 ensaios clínicos randomizados
•  CLOSURE
•  PC trial
•  RESPECT
6.8%
5.5%
CONCLUSÃO
Pacientes com AVC isq ou AIT
criptogenético e com FOP, o
fechamento percutâneo não oferece
benefício maior que a terapia
medicamentosa para prevenção de
futuros eventos.
5.2%
3.4%
CONCLUSÃO
Fechamento do FOP para prevenção
de embolia criptogenética não
resultou em redução significativa de
eventos vasculares quando
comparados com terapia
medicamentosa.
1.8%
3.3%
CONCLUSÃO
1%
3.3%
Não houve benefício estatisticamente
significante com fechamento do FOP
em adultos com AVC isq criptogênco.
Entretanto, o fechamento foi superior
à terapia antitrombótica sozinha na
análise per-protocol com menor taxa
de eventos recorrentes.
CLOSURE (STARFLEX®): ↑ eventos trombóticos (3.6-5.7%), ↑ FA (4.5 %)
Pacientes errados???
Dispositivo errado???
Desfecho errado???
Pacientes errados
1) > 25% eventos qualificadores foram AIT
2) < 2/3 RM tinham lesão na DWI
(Furlan, dados apresentados Princeton Conference 2012)
► Doença cerebrovascular????
3) RM: 562 lesões agudas (DWI), 104 eram
lacunares
Dispositivo errado
•  Performance inferior aos dispositivos atuais
•  Sucesso do procedimento foi atingido em
89.4% (> 10% com complicações)
•  Shunt residual após 6 meses 14%
•  Fibrilação atrial no seguimento: 2.4%
(grupo tratado clinicamente: 0.6%)
•  Formação de trombo no dispositivo : 1.1%
(outros dispositivos < 0.8%)
Tempo de desfecho errado
•  Tempo de seguimento de somente 2a
•  Exemplo: p/ demonstrar uma redução de
50% de eventos do tto. endovascular
sobre o tto. clínico p/ população deste
trial, seriam necessários 4 anos de
acompanhamento (levando-se em conta a
taxa de recorrência 2.5%/ano sem as
complicações do procedimento)
Total de pacientes nos 3 estudos: ASIA
CLOSURE
PC
RESPECT
Fecha Controle
mento
TOTAL
447
462
909
168
(37%)
165
(35%)
333
(36%)
204
201
405
47
(23%)
51
(24%)
98
(24%)
499
481
980
180
(36%)
169
(35%)
349
(35%)
2294
780
(34%)
•  Total de pacientes nos 3 estudos:
Shunt intenso
CLOSURE
PC
RESPECT
Fecha Controle
mento
TOTAL
447
462
909
250
(56%)
231
(50%)
481
(52%)
204
201
405
43
(23%)
37
(20%)
80
(21%)
499
481
980
247
(49%)
231
(48%)
478
(48%)
2294
1039
(45%)
•  Talvez o grande problema destes estudos
foi uma seleção “ errada” de pacientes ...
•  A relação
estatística entre
FOP e AVC isq
existe, contudo
NÃO significa
relação causa
→ efeito
Mecanismos de isquemia cerebral
associados ao FOP
-  embolia paradoxal
-  formação primária do trombo dentro do
FOP como resultado de fluxo lento (casos anedóticos).
-  arritmias atriais (Berthet et al, Stroke, 2000).
- infarto enxaquecoso (Lapergue et al, Neurology, 2006)
Outras causas de AVC criptogenético:
• 
• 
• 
• 
• 
FA paroxística
Estados de hipercoagubilidade
Doença ateroslcerótica da aorta torácica
Doença de pequenos vasos
Embolias
Escore
•  Exemplos: CHA2DS2VASc e HAS-BLED
•  E criar um escore para predizer risco
de isquemia cerebral em pacientes
com FOP ???
Banco de dados de AVC criptog: n = 1925 com FOP e 1749 sem FOP
Média seguimento: 2.2 anos
1. Qual a chance de um paciente c/ isquemia
cerebral criptogenética ter ao FOP????
2. Qual a chance de uma isquemia cerebral
criptogenética estar relacionada ao FOP????
•  ↑ RoPE escore:
maior probabilidade
de ter uma FOP
patogênico
•  ↓RoPE: maior
probabilidade de ter
uma FOP incidental
- Características ecocardio/paciente/neuroimagem/tto.
- Risco de recorrência foi dicotomizado em escore alto ( > 6) ou baixo (≤ 6)
•  Únicas variáveis no grupo ↑ RoPE escore
associadas com recorrência de eventos:
- História de AIT/AVCisq
- ASIA
- Shunt D-E pequena intensidade ?? (resultado errado – erro tipo
alfa?erro banco de dados? discordância interobservador? variação
fisiológica? não embolia paradoxal – trombo in situ?)
Concluindo
•  Diferenciar AVC relacionado a FOP e
risco de recorrência
•  ↑ RoPE escores: benefício limitado pelo
improvável recorrência, talvez explicando
os resultados neutros dos trials. História
natural do FOP talvez seja mais benigna
que as outras causas de AVC isq criptog.
•  ↓ RoPE escores: outros mecanismos não
relacionados ao FOP, mais fatores de
risco vasculares
•  FECHAR OU NÃO FECHAR? não é a
pergunta inicial!!!!! Devemos:
•  1) Identificar o mecanismo fisiopatológico
do evento isquêmico.
•  2) Mensurar o risco de recidiva da
isquemia cerebral
•  3) Identificar a melhor intervenção para
reduzir isquemias cerebrais futuras
minimizando eventos adversos
Respondendo a pergunta
• 
• 
• 
• 
• 
• 
1) Paciente com AVC isq criptogenético
2) Paciente sem fatores risco cardiovasculares
3) Mais de 1 evento isquêmico (AIT/AVC)
4) Hipermotilidade septo interatrial
5) Shunt intenso – Doppler transcraniano (?)
6) Diferença shunt em repouso e Valsalva –
Doppler trancraniano (?)
Obrigado!!!