UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE FARMÁCIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
ANDERSON DE OLIVEIRA FERREIRA
DESENVOLVIMENTO MAGISTRAL DE CÁPSULAS
GELATINOSAS DURAS DE LIBERAÇÃO ENTÉRICA
Rio de Janeiro
Abril/2006
ii
DESENVOLVIMENTO MAGISTRAL DE CÁPSULAS
GELATINOSAS DURAS DE LIBERAÇÃO ENTÉRICA
Anderson de Oliveira Ferreira
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação
em Ciências Farmacêuticas, da Universidade Federal do Rio de Janeiro,
como parte dos requisitos para à obtenção do título de Mestre em
Ciências Farmacêuticas.
Orientadora: Carla Holandino Quaresma
Rio de Janeiro
Abril/2006
iii
DESENVOLVIMENTO MAGISTRAL DE CÁPSULAS
GELATINOSAS DURAS DE LIBERAÇÃO ENTÉRICA
Anderson de Oliveira Ferreira
Orientadora: Carla Holandino Quaresma
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências
Farmacêuticas, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do título de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
Aprovado por:
_________________________________________
Carla H. Q., Prof.ª Doutora, UFRJ
__________________________________________
Sheila Garcia, Prof.ª Doutora, UFRJ
__________________________________________
José de Jesus R. G. de Pinho, Prof. Doutor, UFJF
__________________________________________
Érika Rosa M. Kedor, Profª. Titular, USP
Rio de Janeiro
Abril de 2006
iv
F383d
FERREIRA, Anderson de Oliveira
Desenvolvimento magistral de cápsulas gelatinosas duras de
liberação entérica/ Anderson de Oliveira Ferreira. - Rio de Janeiro:
UFRJ/FF, 2006.
xx. 163f.: il; 31 cm.
Orientadora: Carla Holandino Quaresma
Dissertação (mestrado) – UFRJ/ FF/ Programa de Pós-Graduação
em Ciências Farmacêuticas, 2006.
Referências Bibliográficas: f. 157-163.
1. Farmacotécnica. 2. Eudragit L100. 3. Cápsulas. 4. Revestimento
entérico. 5. Acetoftalato de celulose. I. Quaresma, Carla Holandino.
II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Farmácia,
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. III. Título.
CDD 615.43
v
“Nada é tão difícil que, à força de tentativas, não tenha resolução”.
Terêncio (comediógrafo latino, 185-159 a.C.)
vi
As minhas filhas Anna Karolina e Maria Eduarda
A minha esposa Aline
vii
AGRADECIMENTOS
A realização deste trabalho só foi possível graças:
Ao Professor Luiz Fernando Secioso Chiavegatto pelo incentivo e apoio.
Aos revisores:
Professora Valéria Pereira de Souza e
Professora Elisabeth Pereira dos Santos
Aos professores da Banca Examinadora que gentilmente aceitaram o convite.
Pelo apoio e pela contribuição constante ao trabalho:
À Juliana Moreira Amorin
Ao Adelino Cadedos Filho
À Leila Rodrigues Chagas
À Roberta Guilarducci Fonseca
Ao Marcelo de Oliveira Biolcati
Ao Luis Cláudio de Lima
Á Maria Aparecida Domingues
Ao José Carlos Tardio
viii
LISTA DE ABREVIATURAS
AINE = antiinflamatório não esteroidal.
CAP = acetoftalato de celulose
CAS = Acetato succinato de celulose
CAT = Acetato trimetilato de celulose
DEF = Dicionário de Especialidades Farmacêuticas
DP = desvio padrão
DPR = desvio padrão relativo
EPI = equipamento de proteção individual
FARM.BRAS. = Farmacopéia Brasileira
FD& C = Foods, Drugs, and Cosmetics (designação aplicada nos Estados Unidos da América
para corantes permitidos para usos em alimentos, medicamentos e cosméticos)
GL = grau de liberdade
HEPA = High Efficiency Particulate Air Filters (filtro para particulas do ar com alta eficiência)
HPMC = hidroxipropilmetilcelulose
HPMCCAS =acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose
HPMCP = ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
No. CAS = número de registro no Chemical Abstracts Service
PCCA = Professional Compounding Centers of America
PEG = polietilenoglicol
PVAP = acetato ftalato de polivinila.
PVC = cloreto de polivinila
q.s.p. = quantidade suficiente para
SQRFB = Substância química de referência da Farmacopéia Brasileira
tg = temperatura de transição vítrea
TGI = trato gastrointestinal.
UR = umidade relativa do ar
USP = United States Pharmacopeia (Farmacopéia dos Estados Unidos da América)
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos
9
Figura 2. Fórmula estrutural do acetoftalato de celulose
13
Figura 3. Mecanismo de reação da gelatina com o formaldeído
18
Figura 4. Aparato para revestimento entérico de cápsulas gelatinosas duras da
26
Torpac® - capacidade para revestir 60 cápsulas simultaneamente
Figura 5. Máquina para revestimento entérico em escala magistral
27
Figura 6. Aparelho para desintegração de comprimidos e cápsulas
38
Figura 7. Aparelho para teste de dissolução em comprimidos e cápsulas
40
Figura 8. Cesta para agitação (aparato 1) do meio de dissolução (Farmacopéia
41
Brasileira, 1998)
Figura 9. Pá (aparato 2) para agitação do meio de dissolução (Farmacopéia
42
Brasileira, 1998)
Figura 10. Fórmula estrutural do diclofenaco sódico
51
Figura 11. Demonstração do procedimento de selagem dos hemireceptáculos das
56
cápsulas do Grupo I: Aplicação com pincel da solução de acetoftalato de celulose
em cápsulas previamente preenchidas com diclofenaco sódico.
Figura 12. Demonstração da aplicação da solução de álcool 50% na parede interna
57
das tampas das cápsulas dos lotes do Grupo II e III
Figura 13. Demonstração da aplicação da solução de álcool 50% na junção dos
57
hemi-receptáculos das cápsulas do Grupo II e III, posteriormente ao travamento da
tampa
Figura 14. Máquina de Revestimento Entérico para escala de produção em farmácia
63
magistral (“Enteric Coating Machine” PCCA®)
Figuras 15. Spray atomizador Preval®
64
Figuras 16. Acondicionamento da solução de revestimento no frasco reservatório de
67
vidro e adaptação do cartucho do frasco atomizador Preval® com a cânula e o
elemento filtrante
Figura 17. Paramentação adequada: luvas, jaleco, gorro, óculos de segurança e
máscara de proteção. Equipamentos e materiais utilizados no procedimento de
revestimento de cápsulas
68
x
Figura 18. Etapa I - Pesagem das cápsulas vazias para cálculo da quantidade de
69
polímero a ser empregada
Figura 19. Etapa II - Preenchimento das cápsulas vazias com mistura de diclofenaco
70
sódico e excipientes
Figura 20. Etapa IV: Demonstração do teste de direcionamento correto do fluxo de
72
ar no tambor
Figura 21. Demonstração do teste de direcionamento errado do fluxo de ar,
72
promovendo a projeção das cápsulas para fora do tambor durante o procedimento de
revestimento
Figuras 22. Aplicação solução de revestimento das cápsulas
74
Figura 23. Peça helicoidal de aço inox para evitar a flutuação das cápsulas no meio
81
de dissolução
Figuras 24. Espectro de absorção da luz no infravermelho do diclofenaco sódico
88
utilizado no estudo (espectro A) e do diclofenaco sódico padrão da Farmacopéia
Brasileira (espectro B)
Figura 25. Curva da 2ª derivada da titulação potenciométrica do diclofenaco sódico
89
(matéria-prima)
Figura 26. Gráfico de Gran utilizado para determinação do ponto final na titulação
90
potenciométrica do diclofenaco sódico (matéria-prima)
Figura 27. Varredura espectrofotométrica do excipiente na etapa ácida
95
Figura 28. Varredura espectrofotométrica do excipiente na etapa básica
95
Figura 29. Histograma de freqüências do Grupo I - Percentual de Dissolução na
102
etapa ácida.
Figura 30. Histograma de freqüências do Grupo I - Percentual de Dissolução na
103
etapa básica.
Figura 31. Diagrama de dispersão - Grupo I - Percentuais de dissolução nos ensaios,
105
etapa ácida.
Figura 32. Diagrama de dispersão - Grupo I - Percentuais de dissolução nos ensaios,
107
etapa básica
Figura 33. Histograma de freqüências do grupo II - Percentuais de Dissolução na
112
etapa ácida.
Figura 34. Histograma de freqüências do grupo II - Percentuais de Dissolução na
etapa básica.
112
xi
Figura 35. Diagrama de dispersão - Grupo II - Percentuais de dissolução nos
114
ensaios, etapa ácida.
Figura 36. Diagrama de dispersão - Grupo II - Percentuais de dissolução nos
116
ensaios, etapa básica
Figura 37. Grupo III Histograma de freqüências - Percentuais de dissolução na etapa
121
ácida.
Figura 38. Grupo III Histograma de freqüências - Percentuais de dissolução na etapa
121
básica.
Figura 39. Diagrama de dispersão - Grupo III - Percentuais de dissolução nos
123
ensaios, etapa ácida
Figura 40. Diagrama de dispersão - Grupo III - Percentuais de dissolução nos
125
ensaios, etapa básica
Figura 41 – Histograma da distribuição da freqüência dos dados com curva normal
129
sobreposta Grupos I, II, III para a etapa ácida.
Figura 42. Histograma da distribuição da freqüência dos dados com curva normal
129
sobreposta Grupos I, II, III – etapa básica
Figura 43. Histograma da distribuição da freqüência dos dados com curva normal
140
sobreposta Grupos IIE e III E – etapa ácida
Figura 44. Histograma da distribuição da freqüência dos dados com curva normal
sobreposta Grupos IIE e III E – etapa básica
140
xii
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Variação do pH e Tempo de trânsito no trato gastrointestinal
4
Quadro 2. Tipos de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada
5
Quadro 3. Grupos substituintes e nomes químicos de alguns derivados poliméricos
10
acrílicos e metacrílicos
Quadro 4. Características dos principais tipos de Eudragit® disponíveis comercialmente
11
Quadro 5. Síntese dos resultados de liodisponibilidade de cápsulas contendo diferentes
20
fármacos e tratados com solução alcoólica de formaldeído em diferentes concentrações
Quadro 6. Área da superfície dos diversos tamanhos de cápsulas em mm2
31
Quadro 7. Critério geral de aceitação da etapa ácida das formas farmacêuticas com
44
revestimento entérico
Quadro 8. Critério geral de aceitação da etapa básica (tampão fosfato sódico tribásico pH
45
6,8) das formas farmacêuticas com revestimento entérico
Quadro 9. Limites de variação do peso médio de cápsulas gelatinosas duras e
comprimidos.
77
xiii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Componentes e respectivas dosagens utilizadas no preparo da solução de
55
acetoftalato de celulose para a selagem das cápsulas dos lotes do Grupo I
Tabela 2. Concentração (p/V) da solução de selagem utilizada em cada lote do Grupo I
56
Tabela 3. Percentuais de acetoftalato de celulose em relação ao peso das cápsulas vazias,
58
aplicados e distribuídos entre os diferentes lotes do grupo I.
Tabela 4. Grupo I : quantidades teóricas e reais aplicadas do polímero acetoftalato de
60
celulose por cápsula em percentual e peso de substância seca de polímero.
Tabela 5. Grupo II : quantidades teóricas e reais do polímero acetoftalato de celulose por
61
cápsula em percentual e peso de substância seca de polímero.
Tabela 6. Grupo III : quantidades teóricas e empregadas do polímero Eudragit® L 100
62
por cápsula em percentual e peso de substância seca de polímero.
Tabela 7. Resultados do controle de qualidade do diclofenaco sódico (matéria-prima)
87
Tabela 8. Resultados do controle de qualidade do Grupo I
92
Tabela 9. Resultados do controle de qualidade do Grupo II
93
Tabela 10. Resultados do controle de qualidade Grupo III
94
Tabela 11. Resultados do controle de qualidade do lote de diclofenaco sódico
94
especialidade farmacêutica de referência (Voltaren ® lote Z0044)
Tabela 12. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
96
Tabela 13. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
97
Tabela 14. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
97
Tabela 15. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 4.
98
Tabela 16. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 5.
98
Tabela 17. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 6.
99
Tabela 18. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 7.
99
Tabela 19. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 8.
100
Tabela 20. Grupo I - Lote 8 E2 - Reanálise do lote 8 para o 2º estágio da etapa ácida,
100
valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote.
Tabela 21. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 9.
101
Tabela 22. Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 10.
101
Tabela 23. Estatísticas gerais de dissolução para o grupo I.
102
Tabela 24. Estatísticas de dissolução para todos os lotes do grupo I, ensaios, etapa ácida
104
xiv
Tabela 25. Estatísticas de dissolução para todos os lotes do grupo I, ensaios, etapa básica
106
Tabela 25. Grupo II - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
108
Tabela 27. Grupo II - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
108
Tabela 28. Grupo II - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
109
Tabela 29. Grupo II - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 4.
109
Tabela 30. Grupo II - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 5.
110
Tabela 31. Grupo II - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 6.
110
Tabela 32 - Grupo II Lote 6 E2 – Reanálise do Lote 6 para o 2º estágio da etapa ácida,
111
valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote
Tabela 33. Estatísticas gerais de dissolução para o grupo II.
111
Tabela 34. Estatísticas de dissolução para todos os lotes do grupo II, ensaios, etapa ácida
113
Tabela 35. Estatísticas de dissolução para todos os lotes do grupo II, ensaios, etapa
115
básica.
Tabela 36. Grupo III - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
117
Tabela 37. Grupo III - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
117
Tabela 38. Grupo III - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
118
Tabela 39. Grupo III - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 4.
118
Tabela 40.Grupo III - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 5.
119
Tabela 41. Grupo III - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 6.
119
Tabela 42. Estatísticas gerais de dissolução para o grupo III.
120
Tabela 43. Estatísticas de dissolução para o grupo III, ensaios, etapa ácida
122
Tabela 44. Estatísticas de dissolução para o grupo III, ensaios, etapa básica
124
Tabela 45. Especialidade de referencia – Voltaren® lote Z 0044. Valores percentuais de
126
dissolução e estatísticas do lote
Tabela 46. Especialidade de referencia – Voltaren® lote Z 0044. Estatísticas do ensaio
126
Tabela 47. Resultados do teste Kolmogorov-Smirnov
128
Tabela 48. Resultado do teste de Kruskal-Wallis, Grupos I, II e III
130
Tabela 49. Resultado do teste de Mann-Whitney, Grupos I, II e III, etapa ácida
131
Tabela 50. Resultado do teste de Mann-Whitney, Grupos I, II e III, etapa básica
131
Tabela 51. Resultado do teste de Kruskal-Wallis, Grupos III
132
Tabela 52. Resultado do teste de Mann-Whitney, Grupos III e Voltaren® Lote Z0044
133
Tabela 53. Relação dos lotes de diclofenaco sódico dos grupos II e III para avaliação de
estabilidade
134
xv
Tabela 54. Grupo II E - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
135
Tabela 55. Grupo II E - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
136
Tabela 56. Grupo III E - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
136
Tabela 57.Grupo III E - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
137
Tabela 58. Estatísticas do grupo II para a etapa ácida (antes do armazenamento)
137
Tabela 59. Estatísticas do grupo II E para a etapa ácida (após período de 138
armazenamento)
Tabela 60. Estatísticas do grupo II para a etapa básica (antes do armazenamento)
138
Tabela 61. Estatísticas do grupo IIE para a etapa básica (após período de 138
armazenamento)
Tabela 62. Estatísticas do grupo III para a etapa ácida (antes do armazenamento)
138
Tabela 63. Estatísticas do grupo IIIE para a etapa ácida (após período de 139
armazenamento)
Tabela 64. Estatísticas do grupo III para a etapa básica (antes do armazenamento)
139
Tabela 65. Estatísticas do grupo IIIE para a etapa básica (após período de 139
armazenamento)
Tabela 66. Teste de Kolmogorov Smirnov – Grupos II E e III E
141
Tabela 67. Teste t de Student Grupo II antes e após o armazenamento durante o estudo 142
de estabilidade
Tabela 68. Teste t de Student Grupo III antes e após o armazenamento durante o estudo 142
de estabilidade
xvi
LISTA DE ANEXO
Anexo 01 - Respostas obtidas em mV durante a titulação do diclofenaco sódico matéria prima
com os respectivos cálculos de 1º e 2º derivada.
156
xvii
RESUMO
DESENVOLVIMENTO MAGISTRAL DE CÁPSULAS GELATINOSAS
DURAS DE LIBERAÇÃO ENTÉRICA
Anderson de Oliveira Ferreira
Orientadora: Carla Holandino Quaresma
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências
Farmacêuticas, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do
título de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
As cápsulas com revestimento entérico são caracterizadas pela resistência em valores
de pH baixos, como os encontrados no estômago, e pela rápida desintegração em ambientes
com valores mais altos de pH, como observado no intestino. A superfície lisa, não porosa e
pouco absorvente das cápsulas gelatinosas duras, limita a eficácia do revestimento entérico.
Vinte e dois lotes de sessenta cápsulas de diclofenaco sódico foram preparados e em seguida,
divididos em três grupos (I-III). O grupo I foi revestido e selado com CAP (acetoftalato de
celulose); o grupo II foi revestido com CAP e selado com álcool 50% (v/v); o grupo III foi
revestido com o copolímero do ácido metacrílico tipo A (Eudragit® L100) e selado com álcool
50% (v/v). Através do uso de uma máquina para revestimento entérico em pequena escala
(Enteric Coating Machine PCCA®) e de um processo de revestimento baseado na atomização
(pulverização) de soluções orgânicas de polímeros gastroresistentes (CAP ou Eudragit® L
100), cada grupo foi submetido a um diferente processo de revestimento. Os resultados
obtidos através dos ensaios de dissolução foram comparados estatisticamente entre os grupos
e também com o medicamento comercial Voltaren® (diclofenaco sódico). A análise estatística
xviii
incluiu os testes de Kolmogorov-Smirnov, Kruskal-Wallis, Mann-Whitney e o teste t de
Student. Alguns lotes do grupo I e todos os lotes dos grupos II e III satisfizeram os critérios de
aceitação farmacopéicos para liberação entérica, em ambas etapas ácida e tampão fosfato pH
6,8. As cápsulas revestidas com Eudragit® L100 apresentaram maior eficiência no teste de
dissolução em relação aos demais grupos avaliados (p<0,05). Os ensaios de dissolução para o
grupo III revelaram na etapa ácida resultados superiores aos alcançados pelo medicamento de
referência, mas não foi observada diferença estatisticamente significante entre estes dois na
etapa tampão fosfato. As cápsulas gelatinosas duras com diclofenaco sódico revestidas com
CAP ou Eudragit® L 100 apresentaram desempenho no teste de dissolução adequado aos
critérios farmacopéicos. Além disso, os resultados obtidos com as cápsulas revestidas com
Eudragit® foram comparáveis àqueles obtidos com a especialidade de referência.
Palavras-chave: Cápsulas, Revestimento entérico, Eudragit L100, Acetoftalato de celulose, Dissolução.
Rio de Janeiro
Abril 2006
xix
ABSTRACT
PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF THE ENTERIC COATING OF HARD
GELATIN CAPSULES IN THE COMPOUNDING SETTING
Anderson de Oliveira Ferreira
Orientadora: Carla Holandino Quaresma
Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências
Farmacêuticas, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do
título de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
Enteric coated capsules are characterized by their resistance to low pH ranges, as those
found in the stomach, and by their rapid desintegration on a higher pH range, as observed in
the intestine. The surface of hard gelatin capsules is usually smooth, non-porous and poorly
efficient as an absorbent, which limits their coating efficacy. Twenty two batches of sixty
sodium diclofenac capsules were prepared and then divided in three groups (I-III). Group I
was coated and sealed with CAP (cellulose acetate phthalate); group II was coated with CAP
and sealed with 50% (v/v) alcohol; group III was coated with methacrylic acid copolymer
type A (Eudragit L 100) and sealed with 50% (v/v) alcohol. By using a small-scale enteric
coating machine (Enteric Coating Machine PCCA®) and a coating process based on the
atomization (spraying) of organic solutions of polymers (CAP or Eudragit® L 100), each
group was submitted to a different coating process. The results obtained through dissolution
assays were statistically compared within the groups and also with control systems using the
commercial drug Voltaren (sodium diclofenac). The statistical analysis included Kolmogorov-
xx
Smirnov, Kruskal-Wallis, Mann-Whitney and Student’s t tests. Some of the batches in group I
and all the batches of group II and III satisfied the Pharmacopeial requirements for enteric
release, in both acid and pH 6,8 phosphate buffer stages. Dissolution of capsules coated with
Eudragit® L100 was more efficient than other systems tested (p<0,05). The dissolution assay
results for the group III revealed that, in the acid stage were superior to the results reached
using the reference drug, but no statistical difference was noted between these two in the
phosphate buffer stage.
Sodium diclofenac hard gelatin capsules coated with CAP or
Eudragit® L100 presented dissolution performances adequate for the Pharmacopeial
requirements. Furthermore, results obtained with Eudragit®-coated capsules were comparable
to those obtained with the drug of reference.
Key-words: Capsules, Enteric coating, Eudragit L100, Cellulose acetate phthalate, Dissolution test
Rio de Janeiro
Abril 2006
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS
vii
LISTA DE FIGURAS
viii
LISTA DE QUADROS
xi
LISTA DE TABELAS
xii
LISTA DE ANEXOS
xvi
RESUMO
xvii
ABSTRACT
xix
1. INTRODUÇÃO
1
2. REVISÃO DA LITERATURA
4
2.1. Fisiologia do trato gastrointestinal: pH e tempo de esvaziamento
4
2.2. Revestimento de Liberação Entérica
5
2.2.1. Formas farmacêuticas de liberação modificada
5
2.2.2. Formas farmacêuticas de liberação entérica
6
2.2.3. Polímeros filmogênicos
7
2.2.4. Polímeros acrílicos e metacrílicos
8
2.2.5. Acetoftalato de celulose, CAP
12
2.2.6. Plastificantes
15
2.2.7. Obtenção extemporânea de cápsulas gelatinosas duras
16
gastroresistentes
2.2.8. Métodos de revestimento de cápsulas em escala magistral
25
2.2.9. Obtenção de cápsulas gelatinosas duras revestidas com
28
polímeros gastroresistentes.
2.2.9.1. Interação do revestimento com o núcleo
28
2.2.9.2. Determinação da quantidade de polímero a ser aplicada
29
2.2.9.3. Problemas relativos ao revestimento por película
31
polimérica em cápsulas.
2.2.10. Estabilidade de cápsulas com revestimento entérico
2.3. Monitoramento da Qualidade de Formas Farmacêuticas de Liberação
34
36
entérica
2.3.1. Teste de desintegração para cápsulas de liberação entérica
37
2.3.2. Teste de dissolução para cápsulas de liberação entérica
39
46
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivos gerais
46
3.2 Objetivos específicos
46
4. MATERIAL E MÉTODOS
47
4.1. Equipamentos e reagentes nos ensaios de qualidade
47
4.2. Controle de qualidade da matéria prima diclofenaco sódico
50
4.2.1. Descrição: diclofenaco sódico
50
4.2.2.Testes de Identificação:
51
4.2.3. Ensaios de Pureza
52
4.2.4. Doseamento
52
4.3. Delineamento dos ensaios para o preparo das cápsulas de liberação
53
entérica de diclofenaco sódico.
4.3.1. Preparo das cápsulas com diclofenaco sódico
54
4.3.2. Selagem das cápsulas
54
4.3.3. Revestimento das cápsulas
58
4.3.3.1. Cálculo da quantidade do polímero de revestimento a
59
ser utilizado
4.3.3.2. Máquina de revestimento entérico para escala magistral
62
“Enteric Coating Machine”: descrição técnica, montagem e
funcionalidade
4.3.3.3. Frasco spray atomizador com propelente Preval®:
63
composição e critérios para utilização e limpeza
4.3.3.4. Preparo da solução de revestimento entérico com
64
®
acetoftalato de celulose a 5% e da solução com Eudragit L100
a 7%
4.3.3.5. Equipamentos de Proteção Individual (E.P.I.) utilizados
67
durante o processo de revestimento entérico
4.3.3.6. Equipamentos e materiais utilizados no procedimento
68
de revestimento das cápsulas
4.3.3.7. Procedimento para o revestimento de cápsulas
gelatinosas
duras
por
vaporização
de
uma
solução
acetoalcoólica de acetoftalato de celulose ou de Eudragit®L100
69
4.4. Controle de qualidade das cápsulas revestidas e da especialidade
farmacêutica de referência (Voltaren®)
76
4.4.1. Identificação
76
4.4.2. Peso médio
76
4.4.3. Uniformidade de dose unitária das cápsulas com diclofenaco
77
sódico revestidas
4.4.3.1.Critério de aceitação para uniformidade de doses
78
unitárias de cápsulas pelo método de variação de peso
4.4.4. Uniformidade de doses unitárias dos comprimidos de Voltaren®
79
de liberação entérica
4.4.4.1. Critério de aceitação para uniformidade de doses
unitárias
de
comprimidos
revestidos
pelo
método
79
de
uniformidade de conteúdo
4.4.5. Determinação do teor
79
4.4.6. Teste de dissolução das cápsulas com diclofenaco sódico
80
revestidas
4.4.6.1. Teste de dissolução: etapa ácida
81
4.4.6.2. Teste de dissolução: etapa básica
82
4.4.6.2.1 Preparo do tampão fosfato pH 6,8
83
4.5. Estudo de estabilidade de prateleira (Shelf-life)
84
4.6. Análise estatística dos resultados
85
4.6.1. Análise e testes estatísticos realizados nos estudos
5. RESULTADOS
5.1. Controle de qualidade do diclofenaco sódico (matéria-prima)
5.1.1. Espectrofotometria de absorção no infravermelho em disco com
85
87
87
88
KBr: espectros comparativos da amostra de diclofenaco sódico com o
diclofenaco sódico SQRFB
5.1.2. Doseamento potenciométrico do diclofenaco sódico (matéria-
89
prima) em meio não-aquoso com ácido perclórico 0,1M
5.2. Resultados do controle de qualidade das cápsulas de diclofenaco sódico
91
revestidas e da especialidade farmacêutica de referência
5.3. Resultado da varredura espectrofotométrica do excipiente
5.3.1. Varredura na etapa ácida
95
95
5.3.2. Varredura na etapa básica
5.4. Resultados dos testes de dissolução das cápsulas com diclofenaco sódico
95
96
com revestimento de liberação entérica
5.4.1. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes do grupo I
96
5.4.2. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes do Grupo II
108
5.4.3. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes do Grupo III
117
5.4.4 . Resultados do teste de dissolução obtidos com a especialidade
126
de referência Voltaren® lote Z0044
5.5 Testes Estatísticos
128
5.5.1. Teste de Kolmogorov-Smirnov
128
5.5.2. Teste de Igualdade de Médias – Grupos I, II e III
130
5.5.3. Comparação com a especialidade de referência Voltaren® (lote
133
Z0044)
5.6. Estudo de estabilidade de Prateleira (Shelf-life)
5.6.1. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes submetidos
134
135
ao teste de estabilidade de prateleira
5.6.2. Análise estatística dos resultados do teste de dissolução obtidos
137
nos lotes de cápsulas revestidas de diclofenaco sódico e submetidas ao teste de
estabilidade antes e após o período de armazenamento
6 – DISCUSSÃO
143
7 – CONCLUSÃO
154
8 - ANEXO
156
9 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
157
1
1- INTRODUÇÃO
O revestimento entérico é caracterizado por resistir sem alteração, ao pH ácido do
estômago e por desfazer-se rapidamente no pH intestinal quando a forma farmacêutica
atinge esta região (SHARGEL & YU, 1993). O revestimento entérico tem sido aplicado
normalmente às formas farmacêuticas comprimidos, cápsulas e granulados.
A prescrição magistral tem aumentado rapidamente e representa atualmente uma
importante área da prática farmacêutica. Este crescimento pode ser atribuído a diversos
fatores, incluindo a necessidade de uma terapia individualizada, o menor custo do
medicamento magistral, a descontinuação ou indisponibilidade de produtos comerciais e
a resolução de problemas relacionados a regimes terapêuticos específicos, com o
objetivo de aumentar a adesão do paciente ao tratamento (ALLEN, 2002). O
medicamento manipulado tem se apresentado como uma alternativa farmacêutica sendo
preparadas, nas farmácias magistrais, as mais diversas formas farmacêuticas (ALLEN,
2002). Dentre as formas farmacêuticas sólidas de uso oral se destacam as cápsulas,
particularmente as cápsulas duras, que por sua facilidade de formulação e versatilidade,
permitem o preparo magistral das mais diversas formulações em doses individualizadas.
As cápsulas permitem, inclusive, a elaboração de sistemas de liberação modificada,
como, liberação prolongada e entérica (ALLEN, 2002).
A preparação de formas farmacêuticas de liberação entérica na farmácia magistral
tem sido realizada de diferentes formas, tais como: a utilização de fármacos na forma de
produtos semi-elaborados, como os pellets com revestimento entérico, que são
encapsulados em cápsulas gelatinosas duras; o revestimento do invólucro da cápsula
gelatinosa dura por diversos métodos incluindo a utilização de goma laca e o tratamento
com formaldeído; o revestimento com polímeros gastroresistentes e a obtenção de
2
granulados revestidos com polímeros gastroresistentes, para posterior encapsulamento
nas cápsulas gelatinosas duras.
A aquisição no mercado de produtos semi-elaborados, geralmente na forma de
pellets gastroresistentes, se apresenta como uma opção segura, prática e reprodutível
para a preparação magistral de medicamentos de liberação entérica; entretanto, o
número de fármacos disponíveis no mercado na forma de pellets com revestimento
entérico não abrange a totalidade das necessidades terapêuticas, agregando a isto
também o maior custo imputado ao produto semi-elaborado. O revestimento externo do
invólucro da cápsula se apresenta como outra opção, porém apresenta relativa
dificuldade técnica dada a natureza lisa, não porosa e não absortiva da cápsula, que
resulta em uma dificuldade de obtenção de revestimentos estáveis (PINA et al., 1996).
O tratamento das cápsulas duras de gelatina com formaldeído promove a ligação
cruzada na gelatina, reduzindo sua solubilidade no suco gástrico. No entanto, o
tratamento com formol apresenta como inconveniente a possibilidade de continuação do
processo de endurecimento da gelatina durante a estocagem, fazendo com que as
cápsulas se tornem cada vez mais insolúveis com o tempo, a ponto também de se
tornarem insolúveis no suco intestinal e, conseqüentemente, em toda a faixa de pH
fisiológico do trato gastrintestinal (THOMA & BECHTOLD, 1992). O revestimento da
cápsula com goma laca também apresentou resultados irregulares. A qualidade da goma
laca, bem como de outras substâncias naturais, é passível de variações que tornam estas
cápsulas insolúveis no suco intestinal e, desta forma, verifica-se a presença de cápsulas
intactas nas fezes (THOMA & BECHTOLD, 1992). Os principais formadores de filmes
utilizados atualmente para revestimento entérico são polímeros com grupos carboxil,
insolúveis em água na sua forma protonada e passam à solução na faixa de pH
3
fracamente ácida e neutra (5,0 a 7,0) através da formação de sais. Os agentes
filmógenos gastroresistentes são constituídos principalmente de polimetacrilatos,
polímeros com base celulósica, derivados de polivinila e outros copolímeros (BAUER
et al., 1998).
Uma alternativa farmacotécnica para a obtenção na farmácia magistral de cápsulas
gastroresistentes que demanda uma investigação mais detalhada é o recobrimento das
cápsulas por um filme gastroresistente, à semelhança do que acontece com os
comprimidos. Este processo tem crescido bastante não só devido ao aparecimento de
novos materiais, tais como polímeros gastroresistentes, mas também, devido ao
desenvolvimento de novas técnicas para sua aplicação (PRISTA et al., 1995; COLE et
al., 2002; TULEU et al., 2002; PEARNCHOB et a.l, 2004; HUYGHEBAERT et al.,
2004; MEHUYS et al., 2005).
Deste modo, o objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento farmacotécnico
magistral de cápsulas gelatinosas duras revestidas com filmes gastroresistentes usando
como fármaco marcador do processo o diclofenaco sódico (AINE), uma vez que o
mesmo está presente em diversas especialidades farmacêuticas comercializadas na
forma gastroresistente e possui métodos farmacopéicos definidos para a matéria-prima e
forma de liberação entérica (F. BRAS., 2001; DEF, 2004; USP, 2005). Para o
doseamento do diclofenaco sódico foi utilizada a espectrofotometria no ultravioleta (F.
BRAS., 2001).
4
2 - REVISÃO DA LITERATURA
2.1. Fisiologia do trato gastrintestinal : pH e tempo de esvaziamento
O pH fisiológico e o tempo de esvaziamento do trato gastrintestinal variam ao
longo de sua extensão, sofrendo influência da alimentação. A compreensão da fisiologia
do sistema digestivo é fundamental para o desenvolvimento de formas farmacêuticas de
liberação modificada. O Quadro 1 relaciona a variação fisiológica do pH e o tempo de
trânsito no trato gastrintestinal:
Quadro 1. Variação do pH e tempo de trânsito no trato gastrintestinal.
REGIÃO DO TRATO
pH MÉDIO
DIGESTIVO
Boca e esôfago
6,7 à 7,0
TEMPO MÉDIO DE
PERMANÊNCIA
2 a 10 segundos conforme a
consistência
Estômago
1,0 a 2,0 em jejum;
3,0
dependendo
refeição
Pequenos volumes de líquido em
da jejum: 10 minutos a 1 hora.
Refeições: de 1 a 8 horas.
Primeiras passagens em cerca de
minutos.
Duodeno
4,0 a 6,0
5 a 15 minutos
Jejuno
6,0 a 7,0
2 a 3 horas e 30 minutos
Íleo
7,0 a 8,0
3 a 6 horas
Cólon
7,0 a 8,0
Ceco e cólon ascendente: 1hora
Cólon transversal: 3 a 4 horas
Cólon descendente: 3 horas
O cólon pélvico é atingido em
aproximadamente 18 horas.
Fonte: Aiache et al., 1982.
5
2.2. Revestimento de Liberação Entérica
2.2.1. Formas farmacêuticas de liberação modificada
Uma forma farmacêutica de liberação modificada compreende um sistema onde a
liberação do fármaco é determinada de acordo com objetivos ou conveniências não
oferecidas pelos sistemas de pronta liberação. Abrange todos os sistemas diferentes dos
convencionais (USP, 2005). As formas farmacêuticas sólidas orais de liberação
modificada compreendem, dentre outros, os seguintes tipos relacionados no Quadro 2:
Quadro 2: Tipos de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada.
TIPO DE LIBERAÇÃO
Controlada
(liberação
prolongada,
ação
prolongada,
liberação
lenta,
liberação
sustentada)
De ordem um
Retardada
DEFINIÇÃO
Sistema no qual a liberação do
fármaco ocorre lentamente e em
quantidade constante por unidade de
tempo, quando comparado com
sistema convencional.
A quantidade de fármaco liberada por
unidade de tempo é uma porcentagem
fixa do total que permanece no
sistema.
A liberação do fármaco ocorre em
período de tempo bem definido após
administração do medicamento.
REFERÊNCIAS
United
States
Pharmacopeia
28th
ed., 2005; Costa e
Lobo, 1999.
Costa e Lobo, 1999.
United
States
Pharmacopeia 28 th
ed., 2005; Costa e
Lobo, 1999; Ranade,
1991.
Programada
A cedência do fármaco é programada Costa e Lobo, 1999.
por sistema eletrônico.
Ação repetida
Neste
sistema,
há
liberação Veiga, 1988.
seqüencial de 2 doses completas do
fármaco. Inicialmente é liberada uma
dose equivalente à convencional,
contida
na
parte
externa.
Posteriormente é libertada a dose
incorporada no núcleo. Esta manterá
o nível plasmático efetivo idêntico à
tomada de doses consecutivas de um
medicamento convencional.
Fonte: USP, 2005; COSTA E LOBO, 1999; VEIGA, 1988.
6
2.2.2. Formas farmacêuticas de liberação entérica
Formas farmacêuticas com revestimento entérico são consideradas de liberação
modificada desenvolvidas para liberar seu contéudo ativo no intestino (SHARGEL &
YU, 1993). São geralmente formas farmacêuticas sólidas, compreendendo grânulos,
cápsulas ou comprimidos de liberação modificada que resistem sem alteração, à ação do
suco gástrico e que, em contra-partida, devem desagregar rapidamente no suco
intestinal. As formas de liberação entérica são também designadas como formas de
liberação retardada, ou seja, aquelas que liberam o fármaco em tempo diferente do
sistema convencional e em local bem determinado, sendo depois, a liberação
praticamente imediata (COSTA & LOBO, 1999; USP, 2005).
O revestimento entérico é também empregado com os seguintes objetivos: evitar a
degradação de fármacos sensíveis ao pH ácido do estômago; reduzir os efeitos adversos
de alguns fármacos; retardar a liberação do fármaco; mascarar sabores e odores
desagradáveis; garantir que o fármaco só produza o seu efeito máximo no duodeno ou
jejuno; permitir que o fármaco seja liberado em partes distantes do aparelho digestivo,
como no cólon e / ou evitar que o fármaco sofra diluições antes de atingir o seu sítio de
ação ideal em derminada região entérica, particularmente importante para a maior
eficiência dos antiinflamatórios intestinais (PRISTA et al., 1995; BAUER et al., 1998).
O pH intestinal se eleva continuamente do duodeno, onde está próximo a 6,0, para o
cólon onde se encontra próximo a 7,5. Consequentemente, a liberação em locais
específicos pode ser obtida utilizando agentes de revestimento que se dissolvem nesta
faixa em função do pH. Revestimentos com dissolução em pH acima de 6,0 são de
particular interesse em preparações de liberação entérica (BAUER et al., 1998).
7
2.2.3. Polímeros filmogênicos
Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm
permitido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais
específicos e seletivos, obtidos a partir de materiais que podem ser mantidos em contato
com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e, possibilitando liberação
adequada do fármaco no local de ação por extensos períodos de tempo (RATNER,
1981; LINHARDT, 1989; UHRICH et al., 1999).
O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se,
cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. Os polímeros
filmogênicos são substâncias formadoras de filme que visam envolver uniformemente
partículas ou a forma farmacêutica que se pretende revestir. A obtenção de
medicamentos sólidos orais de liberação entérica baseia-se, principalmente, no princípio
da separação da substância ativa do meio de dissolução através de um revestimento ou
membrana na forma farmacêutica contendo o fármaco e os excipientes. Este
revestimento atua conferindo à preparação farmacêutica uma resistência à desagregação
no meio gástrico. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas que apresentam,
adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica (VEIGA, 1988; LINHARDT,
1989; CASTELLANO et al., 1997; DITTGEN et al., 1997; FERRERO et al., 1997;
GENÇ et al., 1999).
Os formadores de filme gastroresistentes são representados principalmente pelos
polimetacrilatos tais como os derivados poliácidos metacrílico etacrilato e poli ácido
metacrílico metil metacrilato; pelos polímeros com base celulósica representados pelo
acetoftalato de celulose (CAP), acetato trimetilato de celulose (CAT), acetato succinato
de celulose (CAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), acetato succinato de
8
hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS);
pelos derivados de polivinila tais como o
acetato ftalato de polivinila (PVAP) e outros copolímeros como monoésteres do
copolímero de estireno e ácido maléico, monoésteres do copolímero de éter vinílico e
ácido maléico e copolímero de acetato de vinila e ácido crotônico (BAUER et al., 1998;
THOMA & BECHTOLD, 1992).
Os principais polímeros filmógenos possuem grupos carboxil, os quais são
insolúveis em água na sua forma protonada (meio ácido) e se solubilizam na faixa de
pH fracamente ácida a neutra, entre 5,0 a 7,0, através da formação de sais. Os
fabricantes destes polímeros oferecem produtos que apresentam uma variedade de perfis
de liberação, uma vez que as características de liberação podem ser direcionadas em
certas faixas de pH através do número de grupos carboxilas e da natureza dos ácidos na
molécula (THOMA & BECHTOLD, 1992). É portanto possível escolher um polímero
com um menor ou maior pH de dissolução para influenciar o início da desagregação da
forma farmacêutica e liberação do fármaco em diferentes partes do intestino.
2.2.4. Polímeros acrílicos e metacrílicos
O emprego de polímeros acrílicos e metacrílicos na área farmacêutica vem sendo
difundido, principalmente, devido à grande quantidade de copolímeros que podem ser
obtidos através de diferentes combinações de monômeros e co-monômeros, originando
derivados com propriedades bem distintas. Devido à sua natureza multifuncional,
propriedades únicas e biocompatibilidade, os polímeros acrílicos compõem um
importante grupo de excipientes farmacêuticos (DITTGEN et al., 1997; KHAN &
REDDY, 1997).
9
As características variadas destes polímeros podem estar relacionadas, dentre
outros fatores, às diferentes propriedades químicas dos grupos funcionais ligados à
cadeia carbônica principal do polímero (DITTGEN et al.1997; KHAN & REDDY,
1997).
R1
H2C
C
COR2
Figura 1 - Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos
(VILLANOVA, 2001).
Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituição do hidrogênio do
primeiro carbono, por um grupamento metila, no segundo carbono. A ausência de
grupamentos metila, que conferem características hidrofóbicas nos derivados acrílicos,
resulta em sua maior reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados
metacrílicos. A figura 1 relaciona a estrutura química da unidade básica de polímeros
derivados acrílicos e metacrílicos e o Quadro 3 os seus principais substituintes. Devido
à presença do grupo metil no ácido metacrílico, este é um ácido fraco (pKa 4,66) sendo,
portanto, insolúvel em água com exceção daqueles carboxilados que são solúveis em pH
neutro ou alcalino. Os grupos ésteres presentes nos ésteres polimetacrílicos são estáveis
ao ataque hidrolítico por ácido ou bases diluídas (DITTGEN et al., 1997).
Polímeros específicos derivados do metacrilato, denominados comercialmente de
Eudragit®, têm sido desenvolvidos para serem empregados em diferentes etapas da
obtenção de formas farmacêuticas destinadas à administração oral, trazendo inúmeras
10
vantagens, devendo ser destacadas: (1) o revestimento de todas as formulações orais
sólidas convencionais como cápsulas, comprimidos e grânulos para obtenção de formas
farmacêuticas de liberação retardada; (2) preparação de pellets; (3) obtenção de
comprimidos de liberação sustentada controlada por matrizes (DITTGEN et al., 1997;
KHAN & REDDY, 1997).
Quadro 3: Grupos substituintes e nomes químicos de alguns derivados poliméricos
acrílicos e metacrílicos.
Nome químico
R1
R2
Ácido Acrílico
H
OH
Ácido Metacrílico
CH3
OH
Metilacrilato
H
O – CH3
Metilmetacrilato
CH3
O – CH3
Butilcianoacrilato
CN
O - C4H9
Butilmetacrilato
CH3
O - C4H9
N,N-dimetilaminoetil-metacrilato
CH3
O - (CH2 )2 - N(CH3)2
Etilacrilato
H
O - C2H5
Hidroxietilmetacrilato
CH3
O - (CH2)2 - OH
Acrilamida
H
NH2
Adaptado: ROWE et al., 2003.
Alguns dos polímeros acrílicos encontram-se inscritos na USP 28 (USP, 2005)
subdivididos em tipos A, B e C. A classificação de alguns destes excipientes, bem como
11
suas características de solubilidade e permeabilidade podem ser observadas no Quadro
4.
Quadro 4: Características dos principais tipos de Eudragit® disponíveis comercialmente.
Nome
comercial
Tipo
Características de solubilidade
e permeabilidade
Copolímero
Solúvel em suco gástrico até pH
aminoalquil metacrilato 5,0. Em pH > 5,0 intumescem e
tornam-se permeáveis.
Eudragit® L100 Copolímeros do ácido Solúveis nos fluidos intestinais
metacrílico Tipo A
em pH > 6,0.
Copolímeros do ácido Solúveis nos fluidos intestinais
Eudragit®
metacrílico Tipo C
em valores de pH a partir de 5,5.
L100-55
Eudragit®
L30D
Copolímero do ácido Solúvel em pH acima de 7,0.
Eudragit® S
metacrílico Tipo B
Copolímero metacrilato Filmes de alta permeabilidade.
Eudragit® RL
de amônio
Tipo A
Copolímero metacrilato Filmes de baixa permeabilidade.
Eudragit® RS
de amônio
Tipo B
Dispersão polimérica
Filmes de média permeabilidade.
Eudragit® NE
Eudragit® E
Plastificante
recomendado
Não é
necessário
Trietilcitrato e
polietilenoglicol
Trietilcitrato e
polietilenoglicol
Trietilcitrato e
polietilenoglicol
Trietilcitrato e
polietilenoglicol
Trietilcitrato e
polietilenoglicol
Não é
necessário
Fonte: BAUER et al., 1998; ROWE et al., 2003; USP, 2005.
Com base nas suas propriedades físico-químicas, no objetivo farmacotécnico a ser
alcançado e na técnica a ser empregada no processo produtivo da preparação
farmacêutica, diferentes tipos de Eudragit® podem ser escolhidos. O Eudragit® E pode
ser empregado em revestimentos que requerem desagregação rápida, para mascarar
sabor e odor desagradáveis, na proteção do pó contra abrasão e para incorporar
pigmentos coloridos ou não. O Eudragit® L pode ser utilizado na preparação de
revestimentos resistentes ao suco gástrico, na obtenção de comprimidos destinados a
dissolverem-se na boca ou, ainda, para recobrir preparações que estarão sujeitas a
climas tropicais. O Eudragit® S é destinado à preparação de revestimentos resistentes ao
suco gástrico sendo retardantes da liberação e dependentes do pH. O Eudragit® RL pode
12
ser usado na preparação de formas farmacêuticas que necessitem de liberação retardada
(retard) do fármaco, independente do pH do trato gastrintestinal (TGI) ou na preparação
de revestimentos de rápida desagregação. Os tipos RS e NE são também empregados
em formulações retard pH independentes, sendo que, o NE pode ser usado como
substância formadora de matrizes estruturais para liberação prolongada do fármaco e,
também, como aditivo de outras dispersões contendo Eudragit® (RÖHM PHARMA,
2003a; RÖHM PHARMA, 2003b; RÖHM PHARMA, 2003c); (FELTON et al., 1995;
GUPTA et al., 2001).
O Eudragit® L e S são polímeros aniônicos baseados, respectivamente, no ácido
metacrílico e no ácido metilmetacrílico. Enquanto o Eudragit® L apresenta cerca de
50% de grupamentos carboxila livres, o Eudragit® S possui 30%. Devido aos diferentes
conteúdos de grupos carboxila, estes diferentes polímeros dissolvem-se em valores de
pH que variam de 5,5 até 7,5, sendo adequados para a manufatura de matrizes erodíveis
(RÖHM PHARMA, 2003b; LEOPOLD, 1999).
2.2.5. Acetoftalato de celulose (CAP)
O acetoftalato de celulose (CAP) é um polímero usado como material para
formação de um filme de revestimento entérico, ou como aglutinante para comprimidos
e cápsulas. O CAP foi o primeiro polímero a ser produzido com características de
solubilidade que permitiu o seu uso em soluções de revestimento entérico de cápsulas
(PODCZECK & JONES, 2004). Este polímero foi desenvolvido por Eastman Kodak em
1940 (MALM et al., 1951). O CAP é uma celulose na qual cerca da metade dos grupos
hidroxilas é acetilada, e cerca de um quarto é esterificada com um dos dois grupos
ácidos sendo que o ácido ftálico e o grupo ácido remanescente estão livres (ROWE et
13
al., 2003). A Farmacopéia Americana (2005) descreve o CAP como um produto da
reação parcial do anidrido ftálico e um acetato éster de celulose contendo entre 21,5 a
26% de grupos acetila (C2H3O) e de 30 a 36% de grupos ftalila (C8H5O3).
Figura 2: Fórmula estrutural do acetoftalato de celulose.
O CAP é descrito como um pó branco ou quase branco, higroscópico, insípido,
inodoro ou com leve odor de ácido acético. Apresenta ponto de fusão de cerca de
192oC e temperatura de transição vítrea entre 160 e 170oC (SAKELLARIOU et al.,
1985). O CAP é praticamente insolúvel na água, álcool, hidrocarbonetos clorados e não
clorado, e em tolueno. É solúvel em 4 partes de acetona, solúvel em dietilenoglicol e no
dioxano. Dissolve-se em soluções diluídas de álcalis e em soluções aquosas tamponadas
a um pH superior a 6,0. O CAP tem a solubilidade menor ou igual a 10% (p/p) nas
seguintes
misturas
de
solventes:
acetona:álcool
(1:1);
acetona:água
(97:3);
benzeno:metanol (1:1); acetato de etila:etanol (1:1); cloreto de metileno:etanol (3:1).
Apesar do CAP ser insolúvel em água, é possível emulsioná-lo em água utilizando um
tensoativo apropriado (ROWE et al., 2003).
14
O CAP é potencialmente incompatível com fármacos ou excipientes que
apresentem grupos funcionais de natureza básica, tais como o sulfato ferroso, cloreto
férrico, nitrato de prata, citrato de sódio, sulfato de alumínio, cloreto de cálcio, nitrato
de bário, acetato básico de chumbo. O CAP é incompatível ainda com agentes oxidantes
fortes e fármacos sensíveis aos ácidos (ROWE et al., 2003). Quando há a necessidade
de revestir uma substância potencialmente incompatível é recomendável proceder
primeiro o isolamento do núcleo a revestir com um polímero neutro do tipo
hidroxipropilmetilcelulose.
O CAP apresenta normalmente cerca de 2,2% de umidade, é higroscópico, sendo
necessária precaução e uma condição adequada de armazenamento para evitar uma
absorção excessiva de umidade (ROWE et al., 2003). É recomendável armazená-lo em
local seco em recipiente hermeticamente fechado, a uma temperatura entre 8 e 15oC
(ROWE et al., 2003). A permanência prolongada em condições ambientais adversas,
tais como a altas temperaturas e alta umidade, irá permitir que ocorra uma hidrólise
lenta do CAP com um resultante aumento do conteúdo de ácido livre, da viscosidade e
do odor de ácido acético.
O CAP é usado como revestimento entérico de cápsulas e comprimidos, resistindo
durante um período prolongado no fluido gástrico fortemente ácido, dissolvendo-se em
meio fracamente ácido ou neutro do intestino. O CAP é um polímero que apresenta
grupos funcionais de natureza aniônica (carboxilas) que em pH ácido o torna insolúvel.
Com a mudança do pH para valores superiores a 6,0 estes grupos carboxilas ficam
ionizados por neutralização e tornam-se solúveis no meio, permitindo então a liberação
imediata dos fármacos revestidos.
15
O CAP é normalmente empregado nas formas farmacêuticas sólidas a partir de
sistemas de solventes orgânicos ou aquosos ou, então, por compressão direta. No
revestimento de comprimidos as concentrações normalmente utilizadas variam de 0,5 a
9% do peso do núcleo do comprimido (ROWE et al., 2003).
A adição de plastificantes aumenta a resistência à água do revestimento com CAP,
tornando o filme de revestimento mais flexível e menos quebradiço. O CAP é
compatível com diversos plastificantes tais como o glicolato butilftalilbutila,
dibutiltartarato, dietilftalato, dimetilftalato, glicolato de etilftaliletila, glicerina,
propileno glicol, triacetina, citrato de triacetina e tripropionina (ROWE et al., 2003).
2.2.6. Plastificantes
Os plastificantes são normalmente líquidos de alto ponto de ebulição, poliméricos,
ou de baixo peso molecular que interagem com os polímeros filmógenos, alterando
propriedades físicas e mecânicas pelo aumento da mobilidade das cadeias poliméricas.
Melhora a formação do filme, facilitando a distribuição no substrato e aumentando a
flexibilidade com redução da quebra do filme durante e após o processo de
revestimento. O uso de um plastificante reduz a temperatura de transição vítrea (tg).
Dentre os diversos plastificantes empregados em preparações farmacêuticas citamos: (1)
os ésteres alquílicos dos ácidos cítrico, tartárico e sebácico, tais como o sebaçato de
dietila, o citrato de trietila, o citrato de tributila, o citrato de acetiltrietila e o citrato de
acetiltributila; (2) ésteres do ácido ftálico como: o ftalato de dimetila, o ftalato de
dietila, o ftalato de dibutila, o ftalato de dioctila e etil glicolatos de etilftaloíla e
butilftaloíla; (3) ésteres do glicerol, tais como: os glicerídeos de ácidos graxos
acetilados, o diacetato de glicerol e o triacetato de glicerol; (4) álcoois superiores como
16
o glicerol e o propilenoglicol; (5) poliéteres, tais como: os polietilenoglicóis e os
copolímeros de polioximetileno-polioxipropileno; (6) surfactantes, tais como: o
estearato de PEG-400, o monooleato de PEG sorbitano e o monooleato de sorbitano; (7)
óleos fixos, tais como: o óleo de rícino e o óleo de gergelim. O plastificante utilizado
deve ser apropriado ao sistema polimérico empregado (THOMA & BETCHOLD, 1992;
BAUER et al., 1998).
2.2.7. Obtenção extemporânea de cápsulas gelatinosas duras gastroresistentes
A obtenção extemporânea de cápsulas de liberação entérica tem sido relacionada
por diversos autores ao longo do tempo, existindo diversos processos e métodos
descritos. Embora alguns destes métodos resultem de estudos conclusivos, tem se
observado, dificuldades técnicas para obtenção de reprodutibilidade na prática
farmacêutica magistral (JENKINS et al., 1957; PRISTA et al. 1995; PINA et al., 1996).
O revestimento externo do invólucro da cápsula implica em relativa dificuldade
técnica na sua preparação dada a natureza lisa, não porosa e não absortiva da cápsula
que são obstáculos para a obtenção de revestimentos estáveis (PINA et al., 1996).
Ainda em 1933, Bukey e Rhodes testaram e recomendaram um processo para
obtenção extemporânea de cápsulas de liberação entérica (JENKINS et al, 1957). Estes
autores recomendavam que as cápsulas gelatinosas duras preparadas fossem colocadas
em uma gaze formando um saco e imersas por 5 (cinco) segundos em uma solução de
formaldeído a 10% e em seguida as cápsulas deveriam ser secas com uma toalha
(JENKINS et al, 1957). Tais cápsulas desintegrariam no intestino superior quando
ingeridas após poucas semanas do seu preparo. A taxa de desintegração das cápsulas
17
obtidas por este método se altera com o tempo e, portanto, este método não se mostra
adequado para usos comerciais (JENKINS et al.,1957).
O tratamento das paredes das cápsulas gelatinosas duras por agentes
desnaturantes, tais como o formol, tem sido relatado por outros autores. Prista e
colaboradores relatam que a princípio se utilizava as soluções de formaldeído bastante
concentradas, mas foi observado que esta técnica originava um endurecimento ulterior
dos invólucros gelatinosos; como consequência os respectivos tempos de desintegração
eram inconstantes e, por vezes, bastante elevados o que in vivo poderia significar uma
não desintegração das cápsulas a nível entérico afetando a biodisponibilidade e eficácia
do fármaco veiculado (PRISTA et al, 1995). Por esse motivo estes autores recomendam
a utilização de soluções de formol menos concentradas, na forma de soluções alcoólicas
contendo 1 a 5% de formaldeído (PRISTA et al, 1995).
A formilação de cápsulas gelatinosas consiste na desnaturação da proteína
representada pela gelatina, pela reação do formol com as funções amina primária da
lisina e arginina que fazem parte da sua composição, formando ligações cruzadas entre
os resíduos da gelatina (PINA et al., 1996). Acredita-se que o mecanismo de reação do
formaldeído com a gelatina envolva a formação inicial de grupos hidroximetilamino na
lisina e nos resíduos de arginina, sendo estes últimos determinantes da velocidade da
reação. A hidroximetil lisina elimina água para formar uma imina catiônica que pode
reagir com a hidroximetil arginina para formar uma ponte dimetileno éter. Esta
subseqüentemente se reorganiza para formar uma ligação metileno entre os grupos
amino da lisina original e os resíduos arginina (PODCZECK & JONES, 2004). O
endurecimento posterior no estado seco parece ser através da liberação lenta do
formaldeído pela despolimerização do polioximetileno, o qual está presente na solução
18
aquosa de formaldeído (DAVIS & TABOR, 1963; TAYLOR et al., 1978). O esquema
relacionado na figura 3 explica o mecanismo de reação da gelatina com o formaldeído:
Figura 3 – Mecanismo de reação da gelatina com o formaldeído (PRISTA et al, 1995).
Diversos fatores podem promover a ligação cruzada da gelatina, desde a presença
de algumas substâncias químicas, como também outros fatores como, umidade, alta
temperatura e exposição à luz, têm demonstrado atuarem de forma individual ou
sinergística, no aumento do tempo de dissolução in vitro de formulações contendo
gelatina na sua camada externa. As substâncias químicas normalmente conhecidas por
promoverem modificações na gelatina são os aldeídos (furfural, acroleína, formaldeído,
glutaraldeído, gliceril aldeído), iminas, cetonas, sacarídeos (glicose e aldoses), corantes
(FDC&C Red No. 3 ou 40 e Blue No.1), carbonato de cálcio, peróxido de hidrogênio,
ácido sulfônico e p-tolueno do ácido sulfônico, carbodiimidas (cloridrato de 1-etileno 3(3-dimetilamino propila), cloridrato de guanidina, benzeno, cloreto de teraftaloila. De
19
todas estas substâncias, a mais extensivamente estudada é o formaldeído (SINGH et al.,
2002).
Outras desvantagens relacionadas à formilação são a susceptibilidade de
deformação das cápsulas gelatinosas com o tratamento (PRISTA et al., 1995) e a
formação de manchas em cápsulas coloridas. Entretanto, estudos concluídos por Pina e
colaboradores demonstraram que pode se obter bons revestimentos por imersão das
cápsulas em solução alcoólica de formol, desde que se considere a solubilidade dos
fármacos veiculados (PINA et al., 1996; PINA et al., 1b997). De forma geral, quando os
fármacos são muito solúveis no suco gástrico, deve aumentar-se a concentração do
formol, ocorrendo o inverso sempre que os fármacos forem pouco solúveis no suco
gástrico. Este grupo também avaliou cápsulas formiladas contendo fármacos com
diferentes solubilidades no suco gástrico (PINA et al., 1997). A síntese dos resultados
de liodisponibilidade destas preparações está sintetizada no Quadro 5.
20
Quadro 5. Síntese dos resultados de liodisponibilidade de cápsulas contendo diferentes
fármacos e tratados com solução alcoólica de formaldeído em diferentes concentrações.
Fármaco
Solução Concentração Liberação Tempo Liberação Adjuvante
no suco Formol %
no suco
de
no suco
gástrico
(p/p)
gástrico liberação entérico
(g/mL)
(%)
no suco
(%)
gástrico
(min)
Ácido
0,0032
Acetilsalicílico
Teofilina
0,0070
Paracetamol
0,0150
Propranolol
0,0520
HCl
Isoniazida
0,1280
Ranitidina
0,6500
HCl
Procainamida 2,6310
HCl
Fonte: PINA et al., 1997.
3
<5
45
> 85 %
-
3,5
6
15
5
8,5
7,5
60
45
75
80
> 75
75
-
15
16
7
7
75
45
> 75
75
Talco
Talco
20
8
90
75
Talco
PINA e colaboradores em 1997 definiram uma equação que permite calcular a
concentração de formaldeído em solução alcoólica, desde que se saiba a solubilidade do
fármaco no suco gástrico, segundo a fórmula:
C = 248,556 x S + 2,101
Onde:
C = concentração de formaldeído (p/p) na solução de revestimento
S= solubilidade do fármaco no suco gástrico g/mL
21
De modo geral, Pina e colaboradores (1997) propõem que a formilação das
cápsulas gelatinosas duras previamente preenchidas com a mistura do fármaco e
excipiente e com os seus hemireceptáculos selados com uma solução aquosa de gelatina
a 10% seja realizada por imersão rápida, por cerca de 15minutos, em solução alcoólica
(75% a 60% v/v) de formaldeído de concentração variável. Em seguida realiza-se
secagem a 37oC, durante 30 minutos e, lavagem durante 15 minutos, com uma solução
de etanol a 75% (v/v) ou na mesma graduação alcoólica da solução de revestimento.
Procede-se então uma segunda secagem a 37oC, por 30 minutos. Por fim realiza-se uma
secagem à temperatura ambiente, durante 15,5 horas. PINA & SOUSA (2002) também
não observaram alteração dos tempos de desintegração no fluido intestinal simulado,
após estocagem das cápsulas formiladas em frascos bem vedados, em condições
ambientais por 6 meses, demonstrando uma estabilidade das cápsulas de liberação
entérica obtidas com a criteriosa aplicação deste método.
A formação de ligação cruzada em cápsulas gelatinosas moles após tratamento
com aldeídos e a conseqüente alteração da dissolução destas tem sido também relatada
em diversos trabalhos. O formaldeído tem sido descrito como efetivo para a obtenção de
cápsulas gelatinosas moles gastroresistentes (PODCZECK & JONES, 2004). A maior
desvantagem de qualquer tratamento de cápsulas gelatinosas moles ou duras com
aldeídos é a possibilidade da ligação cruzada continuar durante o armazenamento, além
da preocupação da ingestão do medicamento com traços de formaldeído (PODCZECK
& JONES, 2004). Não existem até o presente momento avaliações in vivo de cápsulas
tratadas com formaldeído.
STOKLOSA & OHMART recomendaram o mergulho das cápsulas em uma
mistura contendo 45 partes de estearato de n-butila, 30 partes de cera de carnaúba e 25
22
partes de ácido esteárico fundidos a 75oC, como um método prático para aplicação no
revestimento extemporâneo de cápsulas. Neste método, a cápsula é segurada por um
fórceps ou pinça e então mergulhada uma a uma com uma sobreposição no centro. A
aplicação de duas camadas completas demonstrou ser satisfatória e o revestimento
permaneceu estável por mais de 4 semanas sem o desenvolvimento de rachaduras. O
revestimento se solidificou muito rapidamente com o resfriamento (JENKINS et al.,
1957).
O salol também foi utilizado em revestimentos extemporâneos de cápsulas
gelatinosas, porquanto é insolúvel em meio ácido e se dissolve em pH superior a 7. Os
revestimentos com salol são, contudo, cristalinos e podem fendilhar facilmente, não
garantindo uma eficaz proteção das cápsulas (PRISTA et al., 1995). Casadio relata a
obtenção de cápsulas gastroresistentes através imersão destas em solução etérea de cera
de abelha a 10% por duas vezes consecutivas e, em seguida, a imersão é repetida em
salol fundido (CASADIO, 1960).
O revestimento da cápsula gelatinosa dura com goma laca também tem sido
realizado com resultados irregulares. A goma laca é um material duro, quebradiço,
transparente, esverdeado ou amarronzado de origem natural, obtido da purificação da
secreção resinosa do inseto Laccifero (Tachardia) lacca Kerr (Homoptera, Coccidae).
Disponível na forma de flocos ou em pó insípido com leve odor ou inodoro. A goma
laca utilizada para fins farmacêuticos deve ser purificada ou alvejada. Devido à sua
origem natural, a goma laca constitui um material de revestimento entérico adequado
para fitofármacos e aditivos alimentares, onde muitas vezes o uso de polímeros
sintéticos é incompatível com a imagem do produto (SMOLINSKE, 1992). A natureza
estérica dos componentes da goma laca condicionam a sua solubilidade em pH alcalino.
23
Uma das dificuldades do uso da goma laca reside na falta de elasticidade,
aderência e à sua natureza quebradiça. Consequentemente, a goma laca não apresenta
boas propriedades filmogênicas. A adição de um agente plastificante tais quais o citrato
de trietila ou o óleo de rícino, melhoram significativamente as propriedades mecânicas
dos filmes de goma laca (SPECHT et al.,1998; PEARNCHOB et al., 2002). A goma
laca tem boa resistência aos fluidos gástricos, mas o seu maior problema é a lenta
dissolução dos revestimentos com goma laca no meio de pH mais elevado, tal como o
pH dos fluidos intestinais. Isto pode ser atribuído relativamente ao seu aparente pKa
compreendido entre 6,9 e 7,5 (HOGAN, 1995; DRESSMAN et al., 1994).
A qualidade da goma laca, bem como de outras substâncias naturais, é passível de
sofrer variações e, com o tempo, perde sua solubilidade no suco intestinal. Desta forma,
a não liberação do conteúdo da cápsula resulta na presença de cápsulas intactas nas
fezes (THOMA & BECHTOLD, 1992). Além disso, a ação da goma laca como
revestimento entérico não é sempre segura, podendo originar pertubações intestinais ao
se transformar em resinatos alcalinos (PRISTA et al., 1995). Por outro lado, a sua
desintegração só se processa praticamente quando há uma apreciável alcalinidade no
meio, podendo in vivo vir a dissolver-se somente na porção terminal do jejuno o que
pode dificultar, eventualmente, a absorção dos fármacos (PRISTA et al., 1995).
Prista e colaboradores também relatam o revestimento entérico de cápsulas
gelatinosas, utilizando uma solução alcoólica contendo 5% de goma laca e 1% de óleo
de rícino, a qual é atomizada sobre as cápsulas. Os resultados, no entanto, são muito
irregulares e a aparência final das cápsulas é comprometida. A despeito da lenta
solubilidade dos revestimentos com goma laca no fluido entérico, a adição de ácidos
orgânicos, como o ácido sórbico, que atuam como plastificantes, têm demonstrado
24
reduzir a temperatura de transição vítrea dos filmes de goma laca. A adição destes
aditivos hidrofílicos no revestimento com goma laca diminui efetivamente os tempos
de desintegração simulados em tampão fosfato pH 6,8, enquanto o comportamento em
HCl 0,1 N permaneceu inalterado (NANTHARAT et al., 2004).
A primeira patente do uso de acetoftalato de celulose em cápsulas foi baseada na
utilização de misturas do polímero com gelatina para formar o invólucro da cápsula
(PARKE DAVIS & CO., 1949, 1951). Entretanto, as misturas de CAP/gelatina
produziram cápsulas instáveis durante o armazenamento devido a uma leve
decomposição do CAP, o qual liberava ácido acético e tornava-se menos solúvel no
meio intestinal. Estas cápsulas ficaram quebradiças, devido ao estresse na parede das
cápsulas causada pela incompatibilidade entre a gelatina e o CAP. Todos os polímeros
de revestimento entérico devido à suas estruturas químicas são inerentemente
quebradiços e a despeito da existência de várias patentes, nenhuma utilizando mistura
de gelatina com polímeros tem demonstrado ser viável até a presente data (PODCZECK
& JONES, 2004). Entretanto, o revestimento externo dos invólucros das cápsulas com
solução de polímeros gastroresistentes tem se mostrado adequado em diversos
trabalhos.
Experiências realizadas por PRISTA e colaboradores (1995) demonstraram que o
revestimento com acetoftalato de celulose (CAP) é adequado para obtenção de cápsulas
gelatinosas duras gastroresistentes e enterossolúveis. Utilizando uma solução composta
por 8 partes de acetoftalato de celulose, 4 partes de ftalato de etila e 88 partes de
acetona, as cápsulas foram imergidas quatro vezes nessa solução, com a respectiva
secagem em corrente de ar quente, entre a aplicação de cada duas camadas sucessivas.
Segundo estes autores as cápsulas tratadas por este método apresentam um bom aspecto.
25
2.2.8. Métodos de revestimento de cápsulas em escala magistral
Em farmácias magistrais as cápsulas podem ser revestidas por vários métodos
farmacêuticos clássicos. Allen e a USP Pharmacists’ Pharmacopeia relacionam três
diferentes métodos magistrais usados para revestir cápsulas: o método de revestimento
no béquer; o método de imersão (dipping) e o método de vaporização (spraying)
(ALLEN, 2002; USP PHARMACISTS’ PHARMACOPEIA, 2005).
(a) O método de revestimento no béquer é realizado adicionando-se uma pequena
quantidade do material de revestimento no béquer que será aquecido brandamente até
fusão. Em seguida, são adicionadas algumas poucas cápsulas, fora do aquecimento, e,
rotacionando o béquer, inicia-se aplicação do revestimento. Adiciona-se sucessivamente
algumas gotas do revestimento fundido e continua-se ininterruptamente o movimento de
rotação. A adição contínua de pequenas quantidades do material de revestimento
previne que as cápsulas se grudem umas às outras.
(b) No método de imersão o material de revestimento é aquecido em um béquer na
menor temperatura possível. Mergulha-se, em seguida, as cápsulas com auxílio de uma
pinça na solução de revestimento. Após secagem do revestimento repete-se o processo
até que uma camada suficiente de revestimento tenha sido aplicada à cápsula. O método
de imersão pode ser otimizado, empregando-se um aparato com prendedores para as
cápsulas que permite o revestimento de várias cápsulas simultaneamente pelo método
de imersão. Este aparato é comercializado nos Estados Unidos da América por algumas
empresas como a Torpac® e a Apothecary Products, Inc. (Figura 4).
26
Suporte para o
revestimento
Bandeja para solução
revestimento
Prendedores para
cápsulas
Firmador
Suporte para reversão –
permite a inversão e
revestimento da outra
metade da cápsula
Tampa da bandeja
Figura 4- Aparato para revestimento entérico de cápsulas gelatinosas duras da Torpac® capacidade para revestir 60 cápsulas simultaneamente.
(c) O método de vaporização (atomização) consiste geralmente na preparação de uma
solução alcoólica, etérea ou acetoalcoólica, do material de revestimento. Em seguida, a
solução é adicionada em um pequeno frasco spray. As cápsulas são acondicionadas em
uma tela em uma área ventilada ou então em uma turbina drageadora. A solução de
revestimento é aplicada em múltiplas camadas finas, permitindo-se um tempo suficiente
para a secagem entre cada aplicação. O revestimento aplicado nas cápsulas secar
utilizando um secador de cabelo. O processo é repetido até a obtenção de um filme de
revestimento adequado (ALLEN, 2002). Variações destes métodos estão condicionadas
ao agente de revestimento empregado. Métodos de revestimento com polímeros
utilizando drageadoras clássicas não funcionam bem com cápsulas, devido a baixa
densidade aparente e ao formato incoveniente das cápsulas que fazem com que elas
apresentem a tendência a deslizar entre si em vez de rolar e, portanto, o revestimento
27
tende a ficar irregular. A despeito disto, uma máquina artesanal de revestimento entérico
(Enteric Coating Machine – PCCA®- EUA) para obtenção de cápsulas de liberação
entérica em escala magistral tem sido comercializada pelo Professional Compounding
Centers of América (PCCA, Houston- EUA), estando esta demonstrada na figura 5. Esta
máquina apresenta o tambor em formato cubóide ao invés de arredondado como nas
turbinas drageadoras, reduzindo assim a tendência ao deslizamento das cápsulas durante
a aplicação da solução polimérica de revestimento. Após o início do funcionamento da
máquina, com o tambor rotacionando, a solução de revestimento contendo um polímero
gastroresistente, como o CAP ou o Eudragit® L100, é vaporizada sucessivas vezes sobre
as cápsulas com secagens periódicas das mesmas utilizando um fluxo de ar morno
proveniente de um secador de cabelos. A vaporização da solução de revestimento e a
secagem das cápsulas com fluxo de ar morno, são realizadas múltiplas vezes até a
obtenção de um filme de revestimento adequado, correspondente em massa à cerca de
15% do peso das cápsulas vazias.
Figura 5: Máquina para revestimento entérico em escala magistral
(Enteric Coating Machine PCCA®, Houston-EUA).
28
2.2.9.
Obtenção
de
cápsulas
gelatinosas
duras
revestidas
com
polímeros
gastroresistentes.
O revestimento por formação de película em partículas e formas farmacêuticas
consiste em envolvê-las com filme uniforme de natureza freqüentemente polimérica. O
processo de revestimento por película pode ser realizado com matérias não
gastroresistentes
(exemplos:
hidroxipropilmetilcelulose,
etilcelulose,
hidroxipropilcelulose, povidona, carboximetilcelulose sódica, polietilenoglicóis e alguns
polímeros do ácido acrílico, como o Eudragit® E) e os materiais gastroresistentes
(exemplos:
acetoftalato
de
celulose,
acetoftalato
de
polivinilo,
ftalato
de
hidroxipropilmetilcelulose e polímeros acrílicos com o Eudragit® L e o Eudragit® S)
(LACHMAN et al., 2001). Os polímeros gastroresistentes devido à natureza aniônica
que, em pH ácido os tornam insolúveis, conferem a gastroresistência ao material
revestido.
Partículas com diâmetros superiores a 0,2 mm, cristais de matéria-primas,
grânulos de matérias-primas com excipientes, comprimidos e cápsulas podem ser
revestidos com filmes poliméricos gastroresistentes (BAUER et al., 1998). Vários
aspectos devem ser levados em conta no desenvolvimento de fórmulas gastroresistentes
tais como a possibilidade de interação entre o núcleo e o revestimento, a quantidade de
filme aplicada, a presença de imperfeições no filme e o pH de dissolução do agente
filmogênico escolhido.
2.2.9.1. Interação do revestimento com o núcleo
A natureza do fármaco, assim como certos excipientes, podem influenciar
significativamente na dissolução do revestimento em formas farmacêuticas em que há o
29
contato direto com o revestimento, como em comprimidos e grânulos. Fármacos de
natureza
ácida
podem
levar
a
neutralização
do
polímero
filmogênico
e
conseqüentemente a sua dissolução. Fármacos com natureza básica podem, por sua vez,
diminuir o grau de proteção dos polímeros. Em cápsulas, embora não haja o contato
direto do agente de revestimento com o fármaco, estas são extremamente sensíveis à
umidade e calor. Além disso, as cápsulas apresentam uma superfície pouco porosa
dificultando a adesão dos filmes gastroresistentes.
A falta de adesividade e as
diferenças de flexibilidade entre o filme e a cápsula, possibilitam que o filme se solte
quando a umidade promove a expansão ou contração do invólucro, ou quando a cápsula
é submetida a forças de estresse. A baixa porosidade e a fraca adesividade podem
promover uma distribuição pouco uniforme do filme. Este problema pode ser
minimizado com a aplicação anterior de polímeros de maior aderência, como HPMC e
PVP, com o aumento da
porcentagem do agente plastificante na solução de
revestimento ou através da adição de uma solução de revestimento formada pela mistura
de solventes orgânicos em uma pequena quantidade de água (BAUER et al., 1998).
2.2.9.2. Determinação da quantidade de polímero a ser aplicada
Na aplicação da película de revestimento devemos obter uma determinada
espessura da camada de revestimento para conferir a gastroresistência. A quantidade de
polímero deve ser relacionada com a superfície e a forma farmacêutica a ser revestida,
podendo variar em função da finalidade do revestimento e do tipo de polímero utilizado
(BAUER et al., 1998). A quantidade de polímero (L) a aplicar pode ser referida em mg
de substância seca por cm2 e calculada a partir da seguinte fórmula (CALLIGARIS,
1991):
30
Q% = S (mm2) x L (mg/cm2)
P (mg)
Onde:
Q% = quantidade em porcentagem de substância seca do polímero a aplicar;
S = superfície em mm2 (seu cálculo varia de acordo com o formato geométrico da forma
farmacêutica a ser revestida);
L = quantidade de polímero a aplicar em mg de polímero por cm2 (varia de acordo com
a espessura da película de revestimento desejada);
P = peso do núcleo a ser revestido (peso médio dos comprimidos ou peso médio das
cápsulas vazias).
Nesta fórmula são empregados unidade de mm2 para a superfície e mg/cm2 para a
quantidade de polímero à aplicar. O fator 100 que liga as duas dimensões leva ao
resultado em porcentagem.
O cálculo da superfície da forma farmacêutica é realizado de acordo com o
formato do núcleo (BAUER et al., 1998), como especificado a seguir:
• Para formas esféricas, tais como, microdrágeas, pellets e granulados, é utilizada a
seguinte fórmula: S = π x d2.
• Para cápsulas e comprimidos oblongos se utiliza: S = π. d . h.
• Para comprimidos se utiliza: S = π (d . h + ½ d2).
Onde:
S = superfície em mm2;
h = altura do cilindro em mm;
d = diâmetro em mm;
31
π = constante Pi ( ~ 3,1416).
As cápsulas gelatinosas duras são comercializadas em diferentes tamanhos e,
como pode ser visto no Quadro 6, cada tamanho possui uma área de superfície
específica.
Quadro 6: Área da superfície dos diversos tamanhos de cápsulas em mm2..
Tamanho
5
4
3
2
1
0
00
000
Superfície
175
235
290
350
410
500
610
800
(mm2)
Adaptado: Bauer et al., 1998.
2.2.9.3. Problemas relativos ao revestimento por película polimérica em cápsulas
Os problemas que ocorrem durante o revestimento de cápsulas com polímeros
filmogênicos gastroresistentes são geralmente devidos às características da parede da
cápsula de gelatina que é lisa, não porosa, sensível à umidade e temperatura e permeável
a vários líquidos e soluções (THOMA & BECHTHOLD, 1992). Alguns dos problemas
relacionados, bem como, algumas medidas para solucioná-las, são os seguintes:
• Durante o revestimento com soluções aquosas de vaporização, a cápsula amolece
e se torna pegajosa devido à solubilização. Após a evaporação da água e da
secagem, a cápsula se torna quebradiça, especialmente no início do
revestimento. Isto também pode ocorrer durante o armazenamento por um
período longo. Como conseqüência, as cápsulas perdem a sua estabilidade
mecânica e podem se quebrar sob uma ligeira pressão. Estes problemas podem
32
ser minimizados com o pré-revestimento da cápsula com uma camada inicial de
polímeros que se dissolvem de forma independente do pH tais, como: a
hidroxipropilmetilcelulose, a povidona e o Eudragit® E (THOMA &
BECHTHOLD, 1992).
• A insuficiente adesão do filme com a descamação do revestimento ocorre
especialmente quando se utiliza soluções orgânicas de polímeros filmógenos. A
superfície das paredes da cápsula é muito lisa e proporciona uma baixa fixação.
A influência da umidade faz com que os filmes de revestimento e as paredes da
cápsula intumesçam em várias extensões, o que também faz com que o
revestimento se destaque (THOMA & BECHTHOLD, 1992). A solução deste
problema pode ser obtida com o uso de uma maior concentração de plastificante
na solução de revestimento (BAUER et al., 1988); com o pré-revestimento com
polímeros não pH dependentes ou com o uso de uma solução hidroalcoólica ou
de uma emulsão de revestimento hidratada com baixo teor de solvente (THOMA
& BECHTOLD, 1992; BAUER et al., 1988). A adição de PEG 400 ou PEG
6000 pode também melhorar a adesão do filme (THOMA & BECHTOLD,
1992).
• Ocorrência de fissuras no filme de revestimento devido ao manuseio do
medicamento. A utilização de uma maior concentração de plastificante faz com
que os filmes fiquem mais flexíveis (WERCHAN, 1984).
• Pode ocorrer a abertura das cápsulas devido ao movimento da máquina de
revestimento (JONES, 1970). A utilização de cápsulas gelatinosas duras que
apresentem um bom fechamento ou, então, a selagem das cápsulas, pode evitar a
ocorrência deste problema (THOMA & BECHTHOLD, 1992).
33
• A região de junção entre o corpo e a tampa da cápsula é crítica, podendo formar
fissuras no sítio de contato. De fato, a cápsula gelatinosa dura não fornece uma
barreira completa à penetração de líquidos e umidade, uma vez que o ponto de
contato entre as duas metades da cápsula representa possíveis zonas de
penetração. O espaço vazio nesta região pode permitir a penetração do suco
gástrico no interior da cápsula, promovendo sua desintegração precoce. A
selagem no ponto de junção do corpo com a tampa da cápsula pode prevenir este
problema. A selagem de cápsulas gelatinosas duras em preparações
extemporâneas tem sido realizada através de vários métodos: o pincelamento na
junção da cápsula uma solução aquosa aquecida de gelatina 10% (PINA et al.,
1996;
ALLEN,
2002;
PODCZECK,
2004;
ANSELL
et
al.,
2005);
umedecimento da parede interna da tampa da cápsula com uma solução
hidroalcoólica aplicada com um cotonete antes do fechamento (WITTWER,
1985; CADÉ et al., 1987; FERREIRA, 2002;); com o pincelamento de solução
com polímero de revestimento (PODCZECK, 2004); a adição de 0,2 a 0,3% de
dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200) na formulação da solução de
revestimento a ser vaporizada, visando se obter um rápido enchimento do espaço
intermediário da junção da tampa com o corpo da cápsula. O uso de uma maior
concentração de plastificante e de uma máquina de revestimento mais adequada
para o revestimento de cápsulas também podem melhorar o recobrimento da
junção (THOMA & BECHTOLD, 1992).
• A estabilidade de um conteúdo com ativo sensível à umidade pode ser afetada
pelo uso de um revestimento aquoso ou de solventes não totalmente anidros
(THOMA & BECHTOLD, 1992). A cápsula gelatinosa dura não fornece uma
34
barreira completa uma vez que o ponto de contato entre os dois
hemireceptáculos da cápsula e o fino filme de gelatina na transição (na selagem
com gelatina) entre a parte cilíndrica e a curva da cápsula representam possíveis
áreas de penetração da umidade. Para prevenir este problema é recomendável o
uso de solventes anidros, pelo menos para o recobrimento da área de selagem
(THOMA & BECHTOLD, 1992).
• A cápsula pode perder a aparência atrativa e brilhante, devido a formação de
filme não transparente ou translúcido. Para evitar este problema deve se evitar o
uso de agente opacificante na solução de revestimento. A uniformidade do filme
de revestimento, o agente plastificante e o sistema solvente da solução de
revestimento também podem determinar a transparência do filme de
revestimento (THOMA & BECHTOLD, 1992).
2.2.10. Estabilidade de cápsulas com revestimento entérico
Os
agentes
filmógenos
não
são
completamente
estáveis,
portanto
independentemente da forma farmacêutica com revestimento, a aplicação dos filmes
está sujeita a processos de degradação química. Em um estudo realizado com cerca de
200 produtos comerciais na forma de comprimidos com filmes de revestimento entérico
foi observado que: 20% dos comprimidos contendo fenilbutazona, 75% dos
comprimidos contendo sais de ferro, potássio e magnésio e 100% dos comprimidos
contendo extratos, tiveram perda de estabilidade após um período de armazenamento de
3 anos, a 30o C (BAUER et al, 1998). A instabilidade dos ftalatos de celulose utilizados
para revestimento entérico é particularmente pronunciada porque seus grupos éster
podem ser hidrolizados. O acetoftalato de celulose é obtido do triacetato de celulose
35
após hidrólise parcial por conversão com anidrido ftálico. A hidrólise pode ocorrer nos
sítios facilmente acessíveis do grupo triacetato de celulose. Os resíduos ftalil também
podem entrar em determinada posição, tornando-se susceptíveis à hidrólise. A hidrólise
do acetoftalato de celulose forma ácido ftálico e ácido acético que podem tornar a
gelatina insolúvel. Delporte examinou em detalhes o comportamento de decomposição
do CAP e estabeleceu que a degradação química do CAP é determinada por dois
fatores: pelo aumento contínuo do conteúdo de ácido ftálico livre em função da
temperatura, e pela hidrólise da ligação éster e o ácido livre reanexado às
macromoléculas do polímero através de pontes de hidrogênio (DELPORTE, 1979). Isto
é confirmado pelo drástico efeito de alteração na estrutura das cadeias poliméricas,
aumentando a ordem intramolecular sem gerar um predomínio do cristalino ou de
cristalinidade. O segundo fator relacionado por Delporte é visto com algum ceticismo
por outros autores, por ser igualmente possível que moléculas de ácido ftálico formem
pontes de hidrogênio entre elas mesmas (BAUER, et al., 1998). Além disso, moléculas
de celulose são conhecidas por terem a habilidade para formar hélices. Estas regiões
helicais podem se arranjar em paralelo para formar agregados e envolver outras
substâncias nos seus interstícios, como solventes. Estes processos causam uma
fragilização do filme de revestimento, aumentando o risco de torná-lo quebradiço e da
perda de gastroresistência. Adicionalmente, a hidrólise eleva o valor de pH que inicia a
dissolução do filme de CAP de 5,6 a 5,9 (BAUER et al., 1998).
Particularmente, no caso de cápsulas gelatinosas duras, problemas de estabilidade
podem ocorrer principalmente com revestimentos entéricos aplicados na forma de
soluções ou dispersões aquosas. Há relato de que revestimentos aquosos de CAP
(Aquateric®) apresentaram uma liberação entérica menor depois de uma estocagem de
36
três meses em temperatura ambiente devido à reação da gelatina com o CAP, ou com
seus produtos de hidrólise, o ácido ftálico e o ácido acético, que tornaram a gelatina
insolúvel (MURTHY et al., 1986). Investigações realizadas em temperatura ambiente
com umidade relativa de 80% mostraram que o conteúdo de ácido ftálico livre no CAP
aumentou em cerca de 1,5 a 2% em 90 dias de ensaio (BAUER et al., 1998). Soluções
de CAP em solventes orgânicos proporcionam filmes de revestimento mais estáveis
quando comparadas à soluções aquosas.
Filmes de revestimento com Eudragit® têm demonstrado serem estáveis na
presença de umidade. Filmes de Eudragit® L e L30D não apresentaram hidrólise em um
período de 90 dias em temperatura ambiente com 100% de umidade relativa no ar
(BAUER
et al., 1998). De fato, os polimetacrilatos (Eudragit®) têm demonstrado
grande estabilidade química.
Devido a problemas relatados na estabilidade de cápsulas gelatinosas com
revestimento entérico, é conveniente a realização de estudos de estabilidade para
verificar a influência do tempo e das condições de armazenamento na estabilidade física
e química de cápsulas ou comprimidos revestidos acondicionados em suas embalagens,
seguindo os parâmetros farmacopéicos para cada formulação e forma farmacêutica
específica (MURTHY et al., 1986; THOMA & BECHTOLD, 1992).
2.3. Monitoramento da Qualidade de Formas Farmacêuticas de Liberação Entérica
As monografias farmacopéicas estabelecem as especificações para equipamento,
método e resultado para os testes de qualidade de preparações com revestimento
entérico. Isto permite a comparação de resultados e assegura uma determinada
37
qualidade mínima. Entretanto, os testes in vitro nem sempre fornecem evidências
conclusivas da biodisponibilidade dos ingredientes ativos. Para isso deve-se verificar
através de estudos adicionais a correlação entre as condições in vitro e in vivo (BAUER
et al., 1998).
O comportamento de uma forma farmacêutica revestida é influenciado igualmente
pelas propriedades físico-químicas do substrato e do revestimento. Na literatura
farmacêutica são mencionados dois métodos de maior importância para a avaliação de
formas farmacêuticas sólidas orais com revestimento entérico: (1) o teste de
desintegração e (2) o teste de dissolução.
2.3.1. Teste de desintegração para cápsulas de liberação entérica
Para que o princípio ativo fique totalmente disponível para absorção no trato
gastrintestinal, o comprimido ou cápsula deve desintegrar-se liberando o fármaco nos
fluidos gastrintestinais para que seja submetido à dissolução. A desintegração também é
importante para comprimidos que contêm fármacos que não precisam ser absorvidos e
deve agir localmente no trato gastrintestinal, como é o caso de antiácidos e
antidiarréicos. Nesses casos, a desintegração do comprimido ou cápsula fornece
partículas do fármaco com área superficial maior para a atividade localizada no
organismo. Os comprimidos e cápsulas devem passar pelo teste oficial de desintegração,
que é realizado in vitro com um aparelho especial. O aparelho para realização do teste
de desintegração consiste de uma cesta com seis tubos de ensaio abertos, presos
verticalmente em uma malha de aço inoxidável 10, com abertura correspondente de
2mm, como descrito na figura 6. Durante o teste, os comprimidos e cápsulas são
38
colocados individualmente em cada um dos seis tubos da cesta e, com um dispositivo
mecânico, a cesta é suspensa e mergulhada no líquido de imersão apropriado, com
frequência entre 29 e 32 ciclos por minuto, mantendo a malha sempre abaixo do nível
do líquido (ANSELL et al., 2000; F. BRAS. 1988).
B
A
Figura 6: Aparelho para desintegração de comprimidos e cápsulas.
A. Vista frontal de um desintegrador;
B. Visão superior da cesta com seis tubos de ensaio presos em malha de aço
inoxidável com abertura de 2mm.
A Farmacopéia Brasileira IV estabelece que comprimidos e cápsulas de liberação
entérica não devem se desintegrar após 60 minutos de teste em HCl 0,1M, a 37ºC ± 1ºC,
e devem se desintegrar totalmente na solução de tampão fosfato, pH 6,8, findo o tempo
estabelecido na monografia, ou 45 minutos (F. BRAS., 1988). Segundo a Farmacopéia
Brasileira IV o teste de desintegração para cápsulas de liberação entérica deve ser
procedido conforme o descrito para comprimidos com revestimento entérico, exceto
39
pelo fato de que no teste com as cápsulas se omite o uso dos discos e se utiliza uma tela
com abertura de 2 mm, de arame de aço inoxidável, presa na face externa da tampa,
semelhante à tela adaptada ao disco inferior da cesta. Para o teste de desintegração de
cápsulas de liberação entérica deve se utilizar inicialmente 6 cápsulas e aplicar o
seguinte roteiro: colocar uma cápsula em cada um dos seis tubos da cesta; acionar o
aparelho, sem adicionar os discos (utilizar uma tela com abertura de 2 mm, de arame de
aço inoxidável adaptado na tampa da cesta), utilizando ácido clorídrico 0,1 M mantido a
37oC ± 1o C, como líquido de imersão; decorridos 60 minutos, cessar o movimento da
cesta e observar as cápsulas: estas não devem estar desintegradas ou abertas. Em
seguida, utilizar solução tampão fosfato pH 6,8 mantida a temperatura a 37oC ± 1oC,
como líquido de imersão. Observar as cápsulas após 45 minutos ou conforme descrito
na monografia específica do medicamento testado. Para passarem no teste de
gastroresistência todas as cápsulas devem estar completamente desintegradas, ou terem
gerado fragmentos insolúveis de consistência mole.
O teste de desintegração não é adequado para a avaliação de grânulos com
revestimento entérico ou para cápsulas preenchidas com grânulos gastroresistentes. Para
a avaliação de granulados com revestimento entérico o teste de dissolução parece ser
mais apropriado.
2.3.2. Teste de dissolução para cápsulas de liberação entérica
O teste de dissolução determina a porcentagem de princípio ativo, liberado no
meio de dissolução, dentro do período de tempo especificado na monografia de cada
produto, quando o mesmo é submetido à ação de aparelhagem específica, denominado
dissolutor, sob condições experimentais descritas (F. BRAS., 1988).
40
O dissolutor de forma geral é constituído por (1) motor ligado a um dispositivo
regulador de velocidade, (2) uma haste rotatória de aço inoxidável ou coberta por algum
material não reativo; (3) pá (denominado aparato 2 na Farmacopéia Americana), cesta
(denominado aparato 1 na Farmacopéia americana) ou outro aparato oficialmente
especificado de aço inoxidável fixado na extremidade de uma haste metálica de ácido
inoxidável que constitui o eixo do agitador; (4) recipiente de vidro (boro-silício) ou de
outro material inerte e transparente, com capacidade volumétrica de 1 litro, contendo
uma forma de cuba cilíndrica com fundo arredondado e uma tampa com abertura central
para encaixe no eixo do agitador, e três outras aberturas, duas para remoção das
amostras e uma para colocar um termômetro; (5) um banho de água termostatizado para
manter a temperatura do meio de dissolução no recipiente. Os constituintes do aparelho
de dissolução devem possuir capacidade e medidas consonantes com as estabelecidas
nos compêndios oficiais, havendo pequenas variações quanto às especificações
(dimensões, capacidade etc) entre as farmacopéias. As figuras 7, 8 e 9 mostram a foto
de um aparelho de dissolução e os seus constituintes.
(1)
Motor com dispositivo
regulador de velocidade
(2) Haste rotatória de aço
inoxidável
(4) Cuba ou recipiente de vidro
(3) Pá (aparato 2)
(5) Banho de água
Figura 7 : Aparelho para teste de dissolução de comprimidos e cápsulas
41
Figura 8: Cesta para agitação (aparato 1) do meio de dissolução (F. BRAS., 1988).
42
Figura 9: Pá (aparato 2) para agitação do meio de dissolução (F. BRAS., 1988).
Além da cesta (aparato 1) e da pá (aparato 2) descritos na Farmacopéia Brasileira,
outros aparatos são mencionados na Farmacopéia Americana e na literatura (BATHE et
al., 1975; CARSTENSEN & YONEZAWAY, 1986; USP 28, 2005).
43
A cesta, aparato 1, apresenta a vantagem de confinar a forma farmacêutica a uma
área limitada, mantendo-a imersa no meio para conseguir uma melhor reprodutibilidade
do método. Isto torna a cesta vantajosa para o ensaio com cápsulas que tendem a flutuar
e podem perder a superfície de contato com o meio de dissolução (ABDOU, 1989). A
principal desvantagem do aparato cesta é a possibilidade de bloqueio parcial das
aberturas da cesta durante o teste de dissolução devido a deposição de filme de
revestimento ou de outros materiais, como de constituintes do invólucro de cápsulas,
dentro outros, o que pode levar a resultados incorretos (MARCOLONGO, 2003).
O aparato pá (figura 9), descrito na Farmacopéia Brasileira IV e em várias outras
farmacopéias, é composto por uma haste e duas lâminas formando um ângulo de 180
graus. Quando cápsulas são testadas utilizando o aparato pá elas tendem a flutuar,
gerando resultados não reprodutíveis. Entretanto, este problema é contornado com a
utilização de uma pequena peça helicoidal de material inerte que faz com que a cápsula
afunde (MURTHY, 1993; USP, 2005).
Em cada ensaio, coloca-se nas cubas o volume de meio de dissolução, de acordo
com a monografia correspondente ao produto. As cubas são submersas em banho de
água e mantidas em temperatura homogênea de 37ºC ± 0,5ºC (F. BRAS., 1988). A
seguir o produto a ser testado é imerso na cuba ou colocado na cesta, acionando-se o
agitador na velocidade especificada na monografia farmacopéica correspondente. Em
intervalos determinados, são retiradas amostras para determinação da quantidade de
fármaco dissolvido (ANSELL et al., 2000).
A Farmacopéia americana menciona dois métodos para a avaliação de produtos
com revestimento entérico. No método A o produto é testado em uma solução de HCl
0,1 N por 2 horas, denominada etapa ácida, e então é alterado para o pH 6,8 pela adição
44
do tampão com fosfato de sódio tribásico 0,2 M, ajustando, se necessário, o pH com
NaOH 2N ou HCl (etapa básica). A etapa básica com tampão é realizada por 45
minutos. O objetivo do teste é verificar se não houve dissolução significativa na etapa
ácida, que deverá ser menor que 10% para qualquer amostra. A porcentagem
especificada na monografia do fármaco deverá ser liberada na etapa básica com tampão
pH 6,8. As especificações são estabelecidas nas monografias individuais do
medicamento avaliado. No método B o produto é testado em HCl 0,1 N por 2 horas e,
então, o meio ácido é drenado e substituído pelo tampão pH 6,8 preparado com a
mistura de fosfato de sódio tribásico 0,1M e HCl 0,1N. A temperatura do meio reposto
precisa ser pré-equilibrada a 37ºC. Os critérios para aceitação são os mesmos do método
A. Os critérios de aceitação geral para formas de liberação entérica nas etapas ácida e
básica estão relacionados nos Quadros 7 e 8:
Quadro 7: Critério geral de aceitação da etapa ácida das formas farmacêuticas com
revestimento entérico.
Estágios
A1
Número de unidades
testadas
6
Critérios de aceitação
Nenhum valor individual dissolvido excede a
10% do valor rotulado
A2
6
A média de 12 unidades (A1 +A2) dissolvidas
não é superior a 10% e nenhum valor
individual dissolvido é maior que 25% do teor
rotulado.
A3
12
A média de 24 unidades (A1 + A2 + A3)
dissolvidas não é superior a 10% e nenhum
valor individual dissolvido é superior a 25% do
teor rotulado.
Fonte: Farmacopéia Americana (USP, 2005).
45
Quadro 8: Critério geral de aceitação da etapa básica (tampão fosfato sódico tribásico
pH 6,8) das formas farmacêuticas com revestimento entérico.
Estágios Número de unidades
testadas
B1
6
Critérios de aceitação
Cada unidade apresenta resultados maiores ou
iguais que Q(*)+ 5%
B2
6
A média de 12 unidades (B1 + B2) é igual ou
maior que Q e nenhuma unidade apresenta
resultados inferiores a Q – 15%
B3
12
A média de 24 unidades (A1 + A2 + A3) é
igual ou maior que Q e não mais que 2
unidades apresentam resultados inferiores a Q
–15% e nenhuma unidade apresenta resultado
inferior a Q – 25%
Fonte: Farmacopéia Americana (USP, 2005).
Nota: (*) O termo Q corresponde ao teor declarado (rotulado) quando este se encontra
dentro dos limites especificados na monografia do produto analisado. O Q é
representado como T na Farmacopéia Brasileira (F. BRAS., 1988).
46
3. OBJETIVOS
3.1. Objetivos gerais
- Propor o desenvolvimento farmacotécnico magistral de cápsulas gelatinosas
duras de liberação entérica.
- Avaliar o desempenho de cápsulas com diclofenaco sódico, revestidas com filme
gastroresistente de acetoftalato de celulose ou Eudragit® L100 através de testes de
dissolução.
3.2. Objetivos específicos
- Desenvolver uma técnica para o preparo na farmácia magistral de cápsulas de
liberação entérica, utilizando o acetoftalato de celulose e o Eudragit® L100 como
agentes de revestimento.
- Padronizar o procedimento farmacotécnico de revestimento de cápsulas
gelatinosas duras através do uso de equipamento para escala magistral (Enteric Coating
Machine PCCA®) e atomização das soluções de revestimento.
- Avaliar através de testes de dissolução pelo método farmacopéico, a eficiência
do revestimento entérico de cápsulas com diclofenaco sódico obtidas de forma
magistral;
- Comparar os resultados obtidos nos testes de dissolução das cápsulas revestidas
com acetoftalato de celulose ou Eudragit® L100, entre si e com os resultados obtidos
com os comprimidos de 50 mg de diclofenaco sódico (especialidade farmacêutica
Voltaren®).
47
4 - MATERIAL E MÉTODOS
4.1. Equipamentos e reagentes nos ensaios de qualidade
•
Aparelho de Dissolução Nova Ética® Modelo 299.
•
Espectrofotômetro Infravermelho Buck Scientific® Model 500.
•
Espectrofotômetro UV-visível Varian® Modelo 50 Conc.
•
Aparelho para determinação do Ponto de Fusão Quimis® Modelo Q.340.11/3.
•
Potenciômetro Hanna® HI 8314 com eletrodo combinado de calomelano.
•
Máquina de Revestimento Entérico PCCA® (Enteric Coating Machine).
•
Balança eletrônica semi-analítica Gehaka® série BG 440, com capacidade de
40/404g e respectiva precisão de ± 0,001/0,01g.
•
Balança eletrônica analítica Sartorius® BL120S, com capacidade de 120 g e precisão
de 0,1 mg.
•
Frasco/cartucho com spray propelente Preval®.
•
Diclofenaco sódico SQRFB (Substância Química de Referência da Farmacopéia
Brasileira), lote: 2007 . Adquirido no Instituto Nacional de Controle de Qualidade
em Saúde (INCQS).
•
Diclofenaco sódico matéria-prima; Lote 20040402-1, adquirido na Henrifarma
Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
•
Cápsulas gelatinosas duras brancas/brancas vazias
No 1, lote: 2000003739,
fabricada pela Cardinal Health Brasil e adquirida na DEG Importação de Produtos
Químicos Ltda.
48
•
Máquina de Revestimento Entérico PCCA® (Enteric Coating Machine), adquirida
na Newphar Importação e Comércio , São Paulo, SP.
•
Frasco/cartucho spray atomizador com propelente Preval® , fabricado por Precision
Valve. Corp. em Yonkers, NY (EUA). Importado e distribuído no Brasil por
Válvula Precisão do Brasil Indústria e Comércio Ltda, Osasco, São Paulo.
•
Voltaren® 50mg
de liberação entérica, lote: Z0044, laboratório Novartis®,
fabricação: 12/2005, validade: 11/2008.
•
Secador de cabelos de uso profissional com fluxo de ar quente, morno e frio para
secagem do revestimento, marca Taiff®.
•
Encapsulador de PVC rígido para 180 cápsulas, com placa para cápsulas número 1,
modelo MO, fabricado e comercializado pela Multi-Labor Equipamentos e Produtos
para Laboratórios, Diadema, SP.
•
Acetoftalato de celulose; lote CAP/13, DEG Importação de Produtos Químicos
Ltda.
•
Copolímero do ácido metacrílico Tipo A (Eudragit® L 100 fabricado pela Röhm
Pharma Polymers); Lote: E031203079, Almapal S.A. Tecnologia Validada.
•
Monoleato de sorbitano (Sorbion® 80); lote: P33031, Vital Especialidades.
•
Acetona P.A.; lote: 75.457, Labsynth Produtos para Laboratórios Ltda.
•
Propilenoglicol; lote: N02162, Henrifarma Produtos Químicos e Farmacêuticos
Ltda.
•
Polietilenoglicol 400 (Macrogol® 400); lote SI0701AAFC, Henrifarma Produtos
Químicos e Farmacêuticos Ltda.
•
Álcool
isopropílico;
Farmacêuticos Ltda.
lote
2150754/05,
Henrifarma
Produtos
Químicos
e
49
•
Dióxido de silício coloidal (Aerosil®200); lote 3755032521, Henrifarma Produtos
Químicos e Farmacêuticos Ltda.
•
Lactose malha 200; lote 2013; SP Farma.
•
Álcool absoluto;
lote: ALL16119, All Chemistry Produtos Naturais e
Farmacêuticos.
•
Metanol P.A . lote 0507674, Vetec Química Fina Ltda.
•
Ácido clorídrico P.A., lote 0506099, Vetec Química Fina Ltda
•
Fosfato de sódio tribásico dodecahidratado P.A. lote 0505889, Vetec Química Fina
Ltda
•
Ácido acético glacial P.A., lote 0600374, Vetec Química Fina Ltda
•
Ácido perclórico P.A ., lote 048233, Vetec Química Fina Ltda.
•
Brometo de Potássio para Espectroscopia, lote 0503515, Vetec Química Fina Ltda
•
Éter etílico P.A., lote 0600318, Vetec Química Fina Ltda.
•
Etanol P.A., lote 0507105, Vetec Química Fina Ltda.
•
Ácido nítrico 70% P.A., lote 043509, Vetec Química Fina Ltda.
50
4.2. Controle de qualidade da matéria prima diclofenaco sódico
Foi retirada uma amostra da matéria-prima diclofenaco sódico utilizada no
experimento
para a realização do controle de qualidade em conformidade com a
monografia do diclofenaco sódico descrita na Farmacopéia Brasileira e na Farmacopéia
Americana (F. BRAS., 2001; USP, 2005). As especificações estão descritas no item
4.2.1.
4.2.1. Descrição: diclofenaco sódico
Sinonímia química: 2-[(2,6-Diclorofenil)amino]benzenoacetato de sódio
Fórmula molecular: C14H10Cl2NNaO2
Peso molecular: 318,13
No CAS (Chemical Abstract Service): 15307-79-6
Caracteres físicos: pó cristalino, branco e levemente amarelado, pouco higroscópico.
Solubilidade: levemente solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em
etanol, ligeiramente solúvel em ácido acético glacial, pouco solúvel em acetona,
praticamente insolúvel em éter, clorofórmio e tolueno (F. BRAS., 2001).
Faixa de fusão: 280o C, com decomposição.
51
Fórmula estrutural:
Figura 10. Fórmula estrutural do diclofenaco sódico
4.2.2.Testes de Identificação
Para identificação da matéria-prima realizou-se os testes A, C e D (F. BRAS.,
2001), descritos a seguir:
Teste A:
o espectro de absorção no infravermelho da amostra dispersa em
brometo de potássio.
Teste C : produção de cor vermelha quando 0,2 g da amostra é dissolvida em 50
mL de metanol e acrescido de 1 mL de ácido nítrico.
Teste D: reações de íon sódio quando 0,06 g da amostra é dissolvida em 0,5 mL
de metanol e acrescido 0,5 mL de água.
52
4.2.3. Ensaios de Pureza
Aspecto da solução: a solução utilizada no teste D de Identificação não pode ser
significativamente, menos límpida do que um volume igual de metanol (F. BRAS.,
2001).
pH: o pH da solução aquosa da amostra a 1% (p/V) deve estar compreendido entre 6,5
a 8,5 (F. BRAS., 2001).
Absorção da luz: solução a 5% (p/V) da amostra em metanol deve ser límpida a
levemente amarelada com absorvância em 440 nm de no máximo 0,05, tendo o metanol
como branco (F. BRAS., 2001; USP, 2005).
Perda por dessecação: 1 g da amostra quando dessecada, em estufa entre 105oC e
110oC, por 3 horas deve apresentar resultado inferior ao máximo de 0,5% especificado
como limite máximo (F. BRAS., 2001; USP, 2005).
Metais pesados: presença de metais pesados abaixo ou igual ao limite máximo de
0,001% (F, BRAS., 2001; USP, 2005).
4.2.4. Doseamento
Conforme descrito na Farmacopéia Brasileira IV e na USP 28 o diclofenaco
sódico matéria-prima deve conter no mínimo, 99,0% e no máximo, 101,0% de
C14H10Cl2NNaO2, em relação à substância dessecada. Em conformidade com o descrito
nestas farmacopéias, o doseamento foi realizado por titulação em meio não-aquoso,
dissolvendo-se 0,25 g da amostra em 30 mL de ácido acético glacial e titulado com
ácido perclórico 0,1M SV, determinando o ponto final potenciometricamente,
realizando-se a determinação do branco para a correção necessária. Cada mL de ácido
perclórico 0,1M SV equivale a 31,813 mg de C14H10Cl2NNaO2 (F. BRAS., 2001).
53
4.3. Delineamento dos ensaios para o preparo das cápsulas de liberação entérica de
diclofenaco sódico
Foram manipulados 22 lotes de 60 cápsulas com diclofenaco sódico (previamente
analisado) na dosagem de 75 ou 100mg. Os lotes foram então divididos em 03 grupos
distribuídos conforme a seguir: Grupo I: 10 lotes; Grupo II: 6 lotes; Grupo III: 6 lotes.
Cada lote foi submetido a um diferente processo de revestimento para obtenção
magistral de cápsulas com resistência gástrica, utilizando o método de vaporização em
uma máquina de revestimento de cápsulas em escala magistral (item 2.2.8). Antes de
passarem pelo processo de revestimento, as cápsulas foram previamente seladas na
junção de seus hemireceptáculos com a própria solução de revestimento no caso das
cápsulas do Grupo I ou com uma solução hidroalcoólica a 50%, Grupo II e Grupo III.
As cápsulas dos Grupos I e II, posteriormente foram revestidas com a vaporização de
uma solução orgânica de acetoftalato de celulose em concentrações variáveis (CAP a 4,
5 e 8% p/V) e as cápsulas do Grupo III foram revestidas com a vaporização de uma
®
solução alcoólica de Eudragit L100. Todos os lotes foram submetidos aos ensaios de
identificação, peso médio, uniformidade de doses por conteúdo e teor em conformidade
com o descrito na Farmacopéia Brasileira (F. BRAS.,1988). Os lotes aprovados de cada
grupo foram submetidos ao teste de dissolução para avaliação da performance na etapa
ácida e na etapa básica (F. BRAS., 1988; USP, 2005). Os resultados do testes de
dissolução de cada grupo foram estatisticamente comparados entre si e com o perfil de
dissolução do produto de referência Voltaren®.
54
4.3.1. Preparo das cápsulas com diclofenaco sódico
Os lotes foram preparados com o diclofenaco sódico, previamente analisados e
aprovados pelos ensaios do controle da qualidade, nas dosagens de 75 ou 100 mg. Para
cada lote, as quantidades necessárias de diclofenaco sódico e excipiente (excesso de
cerca de 5% para compensar perdas inerentes à manipulação) (USP PHARMACISTS’
PHARMACOPEIA, 2005) foram pesadas em balança eletrônica semi-analítica. O
diclofenaco sódico foi misturado em progressão geométrica (PRISTA et al., 2005) com
quantidade suficiente de excipiente necessária para o preenchimento volumétrico de
cápsulas gelatinosas duras, de tamanho nº 1, e cor branca/branca. Não foram utilizadas
cápsulas coloridas, pois haveria a possibilidade destas mancharem ao entrarem em
contato com os solventes orgânicos presentes na solução de revestimento. A mistura do
fármaco com o excipiente, foi previamente tamisada em tamis de malha 50 antes da
encapsulação. O excipiente utilizado foi composto por uma mistura dióxido de silício
coloidal (Aerosil® 200) a 1% em lactose monoidratada malha 200 e empregado em
quantidade suficiente para o preenchimento volumétrico das cápsulas. As cápsulas
vazias foram dispostas em um encapsulador manual de PVC e em seguida preenchidas
eqüitativamente com a mistura tamisada de pós, contendo o diclofenaco sódico e o
excipiente.
4.3.2. Selagem das cápsulas
Após a divisão dos lotes entre os 3 grupos, as cápsulas contendo diclofenaco
sódico e excipiente foram seladas na junção de seus hemireceptáculos. A selagem das
cápsulas foi realizada da seguinte forma em cada grupo:
55
(a) No grupo I os hemireceptáculos das cápsulas de todos os 10 lotes foram selados com
uma solução orgânica de acetoftalato de celulose de concentração variável (4, 5 e 8 %,
p/v) (veja formulação e preparo no Tabela 1). A relação solução de selagem utilizada
em cada lote está descrita no Tabela 2. Para a selagem dos hemireceptáculos das
cápsulas a solução de revestimento foi aplicada em pequena quantidade com um pincel
final na junção da tampa e do corpo da cápsula, conforme o demonstrado na figura 11.
Tabela 1. Componentes e respectivas dosagens utilizadas no preparo da solução de
acetoftalato de celulose para a selagem das cápsulas dos lotes do Grupo I
Componente
Quantidade
Acetoftalato de celulose (CAP)
4, 5 ou 8 g
Propileno glicol
3 mL
Monooleato de sorbitano*
1g
Álcool etílico a 96°GL
45mL
Acetona
100 mL
qsp
*Comercializado como Sorbion® 80 ou Span® 80.
Procedimento de preparo:
1. Dispersar aos poucos o acetoftalato de celulose na acetona, misturando.
2. Adicionar o álcool. Misturar bem.
3. Adicionar o monooleato de sorbitano e misturar.
4. Adicionar a acetona e misturar até sua completa dispersão.
Nota: Esta solução deve ser armazenada em frasco de vidro âmbar hermeticamente
fechado e utilizada em um período não superior a 2 meses após o seu preparo.
56
Tabela 2. Concentração (p/V) da solução de selagem utilizada em cada lote do Grupo I
Lotes do Grupo I
Concentração de acetoftalato de celulose
na solução de selagem para as cápsulas (p/V)
1, 2, 5 e 9
5%
3, 4 e 6
8%
7, 8 e 10
4%
Figura 11. Demonstração do procedimento de selagem dos hemireceptáculos das
cápsulas do Grupo I: aplicação com pincel da solução de acetoftalato de celulose em
cápsulas previamente preenchidas com diclofenaco sódico.
(b) Nos grupos II e III os hemireceptáculos das cápsulas de todos os 6 lotes foram
selados com uma solução de álcool etílico a 50% (v/v) aplicada com auxílio de um swab
de algodão umedecido com esta solução no interior da tampa da cápsula, previamente
ao seu travamento com o corpo da cápsula preenchido com a mistura de diclofenaco
sódico e excipientes. Posteriormente, o swab umedecido com a solução hidroalcoólica
era aplicado na junção externa dos hemireceptáculos das cápsulas. As figuras 12 e 13
mostram o procedimento de selagem com a solução de álcool a 50%.
57
Figura 12. Demonstração da aplicação da solução de álcool 50% na parede interna das
tampas das cápsulas dos lotes do Grupo II e III.
Figura 13. Demonstração da aplicação da solução de álcool 50% na junção dos
hemireceptáculos das cápsulas do Grupo II e III, posteriormente ao travamento da
tampa, também umedecida com a solução de álcool 50%, com o corpo da cápsula
contendo diclofenaco sódico e excipientes.
58
4.3.3. Revestimento das cápsulas
Conforme já citado no item 4.3, os lotes de cápsulas com diclofenaco sódico
previamente seladas (veja item 4.3.2) de cada grupo foram revestidos por vaporização
de uma solução de revestimento contendo acetoftalato de celulose (Grupo I e Grupo II)
ou de uma solução contendo Eudragit® L100 (Grupo III), utilizando uma máquina de
revestimento entérico de pequena escala, comercializada pelo PCCA® (Professional
Compounding Centers of América). As diferentes soluções de revestimento foram
aplicadas nos diversos grupos conforme descrito a seguir:
a. Grupo I
Os lotes do grupo I foram revestidos com a aplicação de uma solução de
acetoftalato de celulose a 5% (p/v) em diferentes quantidades calculadas em relação ao
peso da cápsula vazia para obtenção de um filme de revestimento em diferentes
espessuras. Os percentuais de acetoftalato de celulose calculado em substância seca do
polímero em relação ao peso das cápsulas vazias, aplicado nos diferentes lotes do grupo
I, foram variáveis (12 a 15%) e distribuídos conforme o descrito no Tabela 3.
Tabela 3. Percentuais de acetoftalato de celulose em relação ao peso das cápsulas
vazias, aplicados e distribuídos entre os diferentes lotes do grupo I.
Lotes do Grupo I
Concentração percentual de acetoftalato de celulose em relação ao
peso da cápsula vazia (calculado em substância seca do polímero)
1, 6, 9 e 10
15% do peso da cápsula vazia
2, 3 e 7
13% do peso da cápsula vazia
4e5
14% do peso da cápsula vazia
8
12% do peso da cápsula vazia
59
b. Grupo II
Os lotes do grupo II foram revestidos com a vaporização de uma solução de
acetoftalato de celulose a 5% (p/v) aplicada em quantidade fixa (15% do peso das
cápsulas vazias) para obtenção de filmes de revestimento com espessuras próximas
entre si.
c. Grupo III
Os lotes do grupo III foram revestidos com a vaporização de uma solução aceto
alcoólica de Eudragit® L100 a 7% (p/V), aplicada em quantidade fixa calculado em
substância seca do polímero em relação ao peso da cápsula (a concentração foi fixada
em cerca de 38% do peso das cápsulas vazias e os cálculos foram realizados conforme o
descrito no item 4.3.3.1.)
4.3.3.1. Cálculo da quantidade do polímero de revestimento a ser utilizado
A quantidade do polímero de revestimento entérico a ser utilizada foi calculada
em relação ao peso do lote de cápsulas vazias utilizadas no encapsulamento da mistura
do diclofenaco sódico com os excipientes, todavia, o revestimento foi realizado nas
cápsulas preenchidas com este fármaco e excipientes. A quantidade de revestimento
utilizada foi determinada pelo peso final do filme formado pelo polímero após a
evaporação do sistema solvente com a secagem da cápsula, correspondendo
aproximadamente ao percentual desejado para cada grupo, conforme descrito no item
4.3.3. O peso médio das cápsulas vazias empregadas em cada grupo, o percentual
teórico de polímero a ser aplicado em cada cápsula (QT%), o peso médio teórico e o peso
60
médio real de polímero aplicado à cada cápsula, o percentual real de polímero aplicado
(QR%) e o peso do polímero distribuído por cm2 da superfície da cápsula (L), estão
relacionados nas Tabela 4, 5 e 6.
Tabela 4: Grupo I : quantidades teóricas e reais aplicadas do polímero acetoftalato de
celulose por cápsula em percentual e peso de substância seca de polímero.
Lote
Percentual
Peso médio
Peso médio
Percentual
Peso do
teórico de
teórico de
real de
real de
polímero
cápsulas
polímero a
polímero
polímero
polímero
distribuído por
vazias
ser aplicado
por cápsula
empregado
aplicado
cm2 da
(mg)
(QT%)
(mg)
por cápsula
(QR%)
superfície da
Peso
Grupo médio das
I
cápsula(*)
(mg)
(L)
mg/ cm2
1
76
15
11,40
11,90
15,66
2,90
2
79
13
10,30
10,06
12,7
2,45
3
79
13
10,30
10,60
13,38
2,58
4
79
14
11,06
11,13
14,09
2,71
5
79
14
11,06
11,23
14,21
2,74
6
79
15
11,85
12,27
15,53
2,99
7
83
13
10,79
11,10
13,37
2,71
8
83
12
9,96
9,92
11,95
2,42
9
76
15
11,40
12,38
16,29
3,02
10
76
15
11,40
11,87
15,62
2,89
2
Nota: (*) Os cálculos do peso do polímero distribuído por cm da superfície da cápsula
(L) foram realizados em conformidade com o descrito no item 2.2.9.2. (CALLIGARIS,
1991).
61
Tabela 5. Grupo II : quantidades teóricas e reais do polímero acetoftalato de celulose
por cápsula em percentual e peso de substância seca de polímero.
Lote
Peso médio Peso médio Percentual
Peso do
Peso médio
Percentual
Grupo II das cápsulas
teórico de
teórico de
real de
real de
polímero
vazias
polímero a
polímero
polímero
polímero
distribuído
(mg)
ser aplicado
por cápsula
por cápsula
aplicado
por cm2 da
(QT%)
(mg)
(mg)
(QR%)
superfície da
cápsula(*)
(L)
mg/cm2
1
73
15
10,95
11,12
15,23
2,71
2
83
15
12,45
10,92
13,17
2,67
3
75
15
11,25
11,5
15,33
2,80
4
75
15
11,25
12,77
17,03
3,11
5
75
15
11,25
11,9
15,87
2,90
6
75
15
11,25
11,8
15,73
2,88
2
Nota: (*) Os cálculos do peso do polímero distribuído por cm da superfície da cápsula
(L) foram realizados foram realizados em conformidade com o descrito no item 2.2.9.2.
(CALLIGARIS, 1991).
62
Tabela 6. Grupo III : quantidades teóricas e empregadas do polímero Eudragit® L 100
por cápsula em percentual e peso de substância seca de polímero.
Peso médio Peso médio
Lote
Peso médio
Percentual
Grupo III
das
teórico de
teórico de
cápsulas
polímero a
polímero
vazias
(mg)
ser aplicado por cápsula
(QT%)
(mg)
Percentual
Peso do
real de
real de
polímero
polímero
polímero
distribuído
por cápsula
aplicado
por cm2 da
(mg)
(QR%)
superfície
da cápsula(*)
(L)
mg/cm2
1
75
38
28,50
28,43
37,91
6,93
2
75
38
28,50
29,17
38,89
7,11
3
75
38
28,50
28,33
37,77
6,91
4
75
38
28,50
29,50
39,33
7,19
5
75
38
28,50
29,17
38,89
7,11
6
76
38
28,88
29,07
38,25
7,09
Nota (*) Os cálculos do peso do polímero distribuído por cm2 da superfície da cápsula
(L) foram realizados foram realizados em conformidade com o descrito no item 2.2.9.2.
(CALLIGARIS, 1991).
4.3.3.2. Máquina de revestimento entérico para escala magistral “Enteric Coating
Machine”:
A máquina de revestimento entérico é composta por uma base fixa que acondiciona
no seu interior o motor; por um tambor plástico com capacidade de 3,88 L, tampa
frontal móvel e reguladores laterais que permitem o ajuste de ângulo do tambor; possui
também pás misturadoras fixas. Os componentes relacionados podem ser visualizados
na figura 14.
63
Tampa frontal móvel
com reguladores laterais
Tambor plástico para acondionamento
das cápsulas, contendo em seu interior
pás misturadoras fixas.
Base fixa contendo motor
Figura 14. Máquina de Revestimento Entérico para escala de produção em farmácia
magistral (Enteric Coating Machine PCCA®)
O número máximo de cápsulas que podem ser acondicionadas no tambor para
serem revestidas por partida, para se obter melhores resultados, varia entre 30 cápsulas
no mínimo e 250 cápsulas no máximo.
4.3.3.3. Frasco spray atomizador com propelente Preval®: composição e critérios para
utilização e limpeza
O frasco atomizador demonstrado na figura 15 é constituído por um cartucho spray
com propelente (A-1), possuindo uma cânula de plástico com elemento filtrante para ser
inserida em um reservatório de vidro (A-2) utilizado para o acondicionamento da
solução de revestimento.
64
Frasco/cartucho spray com propelente (A-1)
Frasco reservatório de vidro (A-2)
Cânula de plástico com elemento filtrante
Figura 15. Spray atomizador Preval®
O cartucho do frasco spray Preval® contém como sistema propelente o Aeron®
A-70/DME (50/50) formado por uma mistura de propano (21,5%), isobutano (28,5%),
dimetiléter (50%), com peso líquido de 57 g. Este sistema propelente não contém CFCs
(clorofluorcarbonos). Cada unidade cartucho do frasco cartucho spray Preval® tem
rendimento e autonomia para vaporizar 470 mL da solução de produto acondicionado
no frasco reservatório. Entretanto, a variação dependerá entre outros motivos, da
viscosidade da solução utilizada e dos critérios de aplicação.
4.3.3.4. Preparo da solução de revestimento entérico com acetoftalato de celulose a 5%
e da solução com Eudragit® L100 a 7%:
Para o revestimento das cápsulas foram preparadas duas soluções com solventes
orgânicos, uma contendo acetoftalato de celulose a 5% para revestimento das cápsulas
65
dos grupos I e II e outra contendo Eudragit®L 100 a 7% para revestimento. O preparo
destas soluções foi realizado no ambiente de uma capela de exaustão de gases para
prevenir a inalação de vapores tóxicos produzidos pelos solventes orgânicos utilizados.
A composição das soluções de revestimento e os respectivos procedimentos de
preparo estão relacionados a seguir:
a.Solução de revestimento entérico com acetoftalato de celulose a 5%
Acetoftalato de celulose (CAP) ........................ 5 g
Propilenoglicol ................................................. 3 mL
Monoleato de sorbitano* (Span® 80) ............... 1g
Álcool etílico a 96°GL...................................... 45 mL
Acetona P.A ................ qsp .............................. 100 mL
* Comercializado como Sorbion® 80 e Span® 80.
Procedimento de preparo:
1. Dispersar aos poucos o acetoftalato de celulose na acetona, misturando.
2. Adicionar o álcool. Misturar bem.
3. Adicionar o monooleato de sorbitano e misturar até sua completa dispersão.
4. Ajustar o volume final com quantidade suficiente de acetona.
Esta solução foi preparada próxima à data de sua utilização. Após o seu preparo,
foi acondicionada em frasco de vidro âmbar hermeticamente fechado até o momento de
ser utilizada para evitar a evaporação do sistema solvente volátil.
66
b. Solução de revestimento entérico com Eudragit® L100 a 7%
Copolímero do ácido metacrílico (Tipo A)* ....7 g
Polietilenoglicol 400**.....................................1,9 mL
Acetona / álcool absoluto (1:1) qsp ..................100 mL
* Comercializado como Eudragit®L100
** Carbowax® 400
Procedimento de preparo:
1. Dissolver o copolímero do ácido metacrílico (tipo A) em cerca de 90 mL da
mistura 1:1 de acetona/álcool absoluto. Para evitar a evaporação dos solventes, o
recipiente de preparo deve permanecer coberto com um filme plástico durante a
agitação.
2. Adicionar o polietilenoglicol (plastificante) e misturar.
3. Ajustar para o volume final com a mistura 1:1 de acetona / álcool absoluto.
Esta solução foi preparada próxima à data de utilização e envasada em frasco de
vidro âmbar hermeticamente fechado. No momento da realização do procedimento de
revestimento a solução de revestimento preparada foi acondicionada no frasco
reservatório e este conectado ao cartucho do frasco spray Preval® conforme
demonstrado em sequência na figura 16.
67
A
B
Figura 16: Acondicionamento da
solução de revestimento no frasco
reservatório de vidro (A) e
adaptação do cartucho do frasco
atomizador Preval® com a cânula e
o elemento filtrante (B, C).
C
4.3.3.5. Equipamentos de Proteção Individual (E.P.I.) utilizados durante o processo de
revestimento entérico para prevenir a inalação de vapores tóxicos
Para garantir a segurança do operador, faz-se necessário a utilização de
equipamentos de proteção individual, como:
•
Óculos de segurança;
•
Máscara com elemento filtrante de vapores (Filtro HEPA);
•
Luvas de procedimento;
•
Gorro;
•
Jaleco.
68
Figura 17. Paramentação adequada: luvas, jaleco, gorro, óculos de segurança e máscara
de proteção. Equipamentos e materiais utilizados no procedimento de revestimento de
cápsulas.
4.3.3.6. Equipamentos e materiais utilizados no procedimento de revestimento das
cápsulas gelatinosas duras com diclofenaco sódico:
Para realização do revestimento das cápsulas gelatinosas duras com diclofenaco
sódico foram utilizados os seguintes equipamentos e materiais: máquina de
revestimento entérico (Enteric Coating Machine- PCCA®); frasco spray atomizador
com propelente Preval®; secador de cabelos de uso profissional com fluxo de ar quente,
morno e frio para secagem do revestimento; encapsulador de PVC rígido para 180
cápsulas, com placa para cápsulas número 1, com espátula distribuidora de pós,
separador e socador; cápsulas gelatinosas duras brancas/brancas vazias no 1; solução
orgânica de revestimento entérico com acetoftalato de celulose 5% (recém-preparada)
ou com Eudragit® L100 a 7% (veja item 4.3.3.4); soluções para selagem das cápsulas
(veja item 4.3.2) e a mistura homogênea e tamisada do diclofenaco sódico e excipientes
devidamente pesados para encapsular (veja item 4.3.1).
69
4.3.3.7. Procedimento para o revestimento de cápsulas gelatinosas duras por
vaporização de uma solução acetoalcoólica de acetoftalato de celulose ou de
Eudragit®L100: o protocolo geral de revestimento foi ilustrado com fotos tiradas
durante o procedimento farmacotécnico o qual foi realizado em várias etapas:
Etapa I. As cápsulas vazias utilizadas no preparo de cada lote previamente pesadas
tiveram o peso anotado para fins de cálculos para a determinação da quantidade de
polímero a ser aplicada conforme mencionado anteriormente no item 4.3.3.1. O peso
total foi anotado e em seguida foi calculado o percentual de acordo com o polímero (em
termos de substância seca) a ser aplicado (ex. 15% de acetoftalato de celulose para o
grupo II ou 38% para o Eudragit® L100 para o grupo III), obtendo assim a massa de
polímero necessária para cada lote. Por exemplo, se 60 cápsulas vazias no.1 pesassem
4,56 g, seriam necessários a aplicação de 0,68 g de CAP (4,56 x 15% ≅ 0,68) ou de
cerca de 1,73 g de Eudragit® L100 (4,56 x 38% ≅ 1,73 g) para cada lote de 60 cápsulas.
O valor encontrado foi somado ao peso das cápsulas cheias, para obtenção do peso
teórico das cápsulas com revestimento (veja item 4.3.3.1) (figura 18).
Figura 18: Etapa I - Pesagem das cápsulas vazias para cálculo da quantidade de
polímero a ser empregada.
70
Etapa II. Preenchimento das cápsulas vazias (anteriormente pesadas) com a mistura de
pós (diclofenaco sódico com excipientes). O encapsulamento foi realizado de acordo
com o procedimento clássico de encapsulação (figura 19).
Figura 19. Etapa II - Preenchimento das cápsulas vazias com mistura de diclofenaco
sódico e excipientes.
Etapa III. Após o encapsulamento da mistura (fármaco com excipiente), a junção dos
hemireceptáculos da cápsula foi selada nos lotes do grupo I aplicando-se uma solução
de acetoftalato de celulose de 4 a 8% (p/v), na junção dos hemireceptáculos, após o
travamento da tampa no corpo da cápsula. Para os grupos II e III a selagem foi realizada
com um cotonete umedecido com a solução hidroalcoólica a 50% aplicada no interior
da tampa cápsula, antes do fechamento e após o fechamento e travamento das cápsulas,
aplicou-se também o cotonete umedecido com a mesma solução na junção externa dos
hemireceptáculos (veja item 4.3.2). Após a secagem as cápsulas cheias e vedadas
(seladas) foram pesadas e o valor encontrado foi anotado para fins de cálculos. O peso
das cápsulas cheias vedadas foi somado ao valor correspondente a 15% (para o CAP) ou
38% (para o Eudragit® L 100) do peso das cápsulas vazias empregadas, indicando a
quantidade polímero que seria empregada para produção do filme de revestimento. Este
71
peso teórico calculado foi o indicativo do final do processo de revestimento. Seguindo
como no exemplo mencionado no Etapa I deste procedimento e supondo que o peso das
60 cápsulas preenchidas com a formulação tenha dado 16,6 g, a aplicação da fórmula
indica que o peso teórico (PT) a ser obtido após o revestimento com o CAP, será de
17,28 g.
PT = (PV X 15%) + PP
Onde:
PT = peso teórico das cápsulas revestidas.
PV = peso das cápsulas vazias
Pp = peso das cápsulas preenchidas
Efetuando os cálculos conforme o exemplo:
PT = (4,56g x 15%) + 16,6g
PT = (0,68g) + 16,6g
PT = 17,28g ⇒ Peso teórico das cápsulas revestidas com CAP.
Para calcular o peso teórico a ser obtido após o revestimento com Eudragit® L100 foi
utilizado a seguinte equação:
PT = (PV x 38%) + PP
Efetuando os cálculos conforme o exemplo para o revestimento com Eudragit® L 100:
PT = (4,56g x 38%) + 16,6g
PT = (1,73g) + 16,6g
PT = 18,33g ⇒ Peso teórico das cápsulas revestidas com Eudragit® L 100.
72
Etapa IV. As 60 cápsulas com diclofenaco sódico de cada lote foram acondicionadas no
tambor da máquina de revestimento. O tambor da máquina foi ajustado para um ângulo
que previnia que as cápsulas se esvaíssem do tambor durante o processo de rotação ou
com a secagem, sob o fluxo de ar do secador. Este ajuste é normalmente realizado em
função da quantidade de cápsula a ser revestida por lote. No processo de rotação, as
cápsulas contidas no tambor não podem escapar do mesmo. Para isso foi realizado um
teste para verificar a direção do fluxo de ar do secador no interior do copo com a
máquina ligada. O fluxo de ar quente pode ser inclinado para as laterais do copo se a
corrente de ar for muito forte e as cápsulas estiverem sendo projetadas para fora do
copo, conforme demonstrado nas figuras 20 e 21.
Figura 20. Etapa IV: Demonstração do teste
de direcionamento correto do fluxo de ar no
tambor.
Figura 21. Demonstração do teste de
direcionamento errado do fluxo de ar,
promovendo a projeção das cápsulas para
fora do tambor durante o procedimento de
revestimento.
73
Etapa V. O reservatório do frasco de spray foi preenchido com a solução de
revestimento recém-preparada conforme demonstrado na figura 16. É aconselhável a
adição nesta solução de revestimento, de uma solução contendo um corante. Como
exemplo pode-se preparar uma solução de azul de metileno a 1%, na proporção de 1 a 3
gotas de corante para cada 100 mL de solução de revestimento. Este procedimento
permitirá a evidenciação da aderência da solução de revestimento às cápsulas. Neste
trabalho não usamos corante para evitar possível interferência nos métodos analíticos
espectrofotométricos empregados para doseamento do fármaco.
Etapa VI. A máquina de revestimento foi então ligada e o fluxo de ar morno do secador
foi direcionado para o tambor
por cerca de cinco segundos de forma a aquecer
ligeiramente as cápsulas antes da atomização da solução de revestimento. Em seguida, a
solução de revestimento utilizada foi vaporizada diretamente no copo contendo as
cápsulas durante 5 segundos (Figura 22A). Imediatamente em seguida, por cerca de 10 a
15 segundos, foi direcionado para o interior do tambor um fluxo de ar morno com o uso
do secador, em baixa velocidade (Figura 22B). O secador foi então regulado para emitir
um fluxo de ar frio sobre as cápsulas durante 7 a 10 segundos. Estes procedimentos
foram repetidos por várias vezes, alternando a atomização com a respectiva secagem
com o fluxo de ar morno e frio (1 atomização, 1 fluxo de ar morno e 1 fluxo de ar frio
por ciclo). Durante o processo as cápsulas foram pesadas, a fim de verificar se o peso
havia sido atingido. Quando o peso teórico não era atingido, o processo era repetido até
alcançar um peso próximo ao teórico calculado. Antes da pesagem para checagem do
peso, as cápsulas eram dispostas sobre um papel toalha estendido sobre a bancada para
secagem em temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos.
74
Durante o processo, a solução de revestimento era sempre vaporizada com o tambor da
máquina em rotação, evitando assim que houvesse a adesão entre as cápsulas e
conseqüente comprometimento da integridade do filme polimérico. Ainda durante este
procedimento as cápsulas eram revolvidas manualmente no tambor como forma de
reduzir a adesão entre elas. As cápsulas que permaneceram aderidas umas às outras
foram descartadas do estudo de avaliação pelo teste de dissolução. A figura 22 ilustra
os diversos estágios da etapa VI do procedimento de revestimento.
A
B
D
C
Figura
22:
Aplicação
da
solução
de
revestimento das cápsulas. A – vaporização da
E
solução; B – secagem e revolver manual das
cápsulas; C – nova aplicação da solução de revestimento; D – retirada das cápsulas do
tambor; E – pesagem das cápsulas.
75
Etapa VII. Após o término do processo de revestimento as cápsulas foram dispostas
sobre um papel toalha estendido sobre uma bancada para secagem em temperatura
ambiente durante 5 a 10 minutos. Em seguida, foram acondicionadas em sua
embalagem primária. A embalagem utilizada foi um pote de polietileno.
76
4.4. Controle de qualidade das cápsulas revestidas e da especialidade farmacêutica
de referência (Voltaren®):
A especialidade farmacêutica de referência, Voltaren® fabricado pela Novartis®, e
cada lote de cápsulas revestidas foram submetidos às respectivas análises de controle
qualidade. Os seguintes ensaios de controle de qualidade foram realizados para cada
lote: determinação do peso médio; uniformidade de doses unitárias; identificação e teor
de diclofenaco sódico determinados em conformidade com os métodos farmacopéicos
(F. BRAS., 1988, 2001).
4.4.1. Identificação:
A solução a 0,001% em metanol deve apresentar os máximos e minimos nos
mesmos comprimentos de onda de uma solução similar de diclofenaco sódico padrão,
na faixa de 200 a 350 nm (F.BRAS., 2001).
4.4.2. Peso médio:
O peso médio das cápsulas foi determinado em conformidade com o descrito
na Farmacopéia Brasileira IV, através do cálculo da média aritmética dos pesos
individuais de 20 unidades de cada lote. Pode ser tolerado a variação dos pesos
individuais em relação ao peso médio, conforme indicado no Quadro 9. Caso uma ou
mais cápsulas estivessem fora dos limites indicados, foram pesadas 20 unidades
individualmente, removendo-se o conteúdo de cada uma e pesado novamente. O peso
médio do conteúdo foi determinado pela diferença dos valores individuais obtidos entre
a cápsula cheia e a vazia. Segundo a especificação farmacopéica, pode-se tolerar, no
77
máximo, duas unidades fora dos limites especificados na tabela, em relação ao peso
médio, porém nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens
indicadas (F. BRAS., 1988).
O peso médio dos comprimidos revestidos da especialidade de referência
Voltaren® foi determinado através da pesagem individual de 20 comprimidos. Pode-se
tolerar não mais que cinco unidades fora dos dos limites especificados no Quadro 9, em
relação ao peso médio, porém nenhuma poderia estar acima ou abaixo do dobro das
porcentagens indicadas para comprimidos (F.BRAS., 1988).
Quadro 9. Limites de variação do peso médio de cápsulas gelatinosas duras e
comprimidos.
Forma farmacêutica
Cápsulas gelatinosas duras
Comprimidos revestidos
Peso médio ou valor
nominal declarado
Limites de variação
Até 300,0 mg
+ 10,0 %
Acima de 300,0 mg
+ 7,5 %
Até 25,0 mg
+ 15,0 %
Entre 25,0 e 150,0 mg
+ 10,0 %
Entre 150,0 e 300,0 mg
+ 7,5 %
Acima de 300,0 mg
+ 5,0 %
Fonte: F. BRAS., 1988.
4.4.3. Uniformidade de dose unitária das cápsulas com diclofenaco sódico revestidas:
Foi aplicado o método de variação do peso descrito na Farmacopéia Brasileira IV.
Para determinar a uniformidade pelo método da variação do peso, foram separados, no
mínimo, 30 unidades e procedido do seguinte modo:
78
1. Foram pesadas individualmente 10 cápsulas, removendo-se, cuidadosamente, o
seu conteúdo e em seguida pesavam-se as cápsulas vazias.
2. Calculou-se o peso líquido das cápsulas e, a partir do resultado do doseamento,
descrito na monografia individual, foi calculado o conteúdo de diclofenaco
sódico em cada cápsula, considerando a distribuição homogênea do mesmo. Em
caso de não conformidade em relação aos critérios de aceitação da farmacopéia,
o teste era repetido com mais 20 unidades.
4.4.3.1. Critério de aceitação para uniformidade de doses unitárias de cápsulas pelo
método de variação de peso:
O produto passa o teste se a quantidade de fármaco em 9 das 10 unidades
avaliadas para a variação de peso estiver situada entre 85,0% e 115,0% do valor
declarado e nenhuma unidade fora da faixa de 75,0% a 125,0% do valor declarado e o
DPR de 10 unidades testadas for menor ou igual a 6,0%. Se 2 ou 3 unidades testadas
estiverem fora da faixa de 85,0% a 115,0% da quantidade declarada, mas não estiverem
fora da faixa de 75,0% a 125,0%, ou se o DPR for maior que 6,0%, ou se ambas as
condições forem observadas, seriam testadas mais 20 unidades. O produto passa no teste
se não mais que 3 das 30 unidades testadas estiverem fora da faixa de 85,0% a 115,0%
do valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0% da
quantidade declarada e o DPR para 30 unidades testadas não excede a 7,8% (F. BRAS.,
1988).
79
4.4.4. Uniformidade de doses unitárias dos comprimidos de Voltaren® de liberação
entérica:
Para os comprimidos revestidos da especialidade farmacêutica de referência
também foi determinada a uniformidade de doses unitárias em conformidade com a
metodologia da farmacopéia brasileira.
4.4.4.1. Critério de aceitação para uniformidade de doses unitárias de comprimidos
revestidos pelo método de uniformidade de conteúdo:
O produto passa no teste se a quantidade de fármaco em cada uma das 10 unidades
avaliadas para a uniformidade de conteúdo estiver situada entre 85,0% e 115,0% do
valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0% do valor
declarado e o DPR de 10 unidades testadas for menor ou igual a 6,0%. Se 01 unidade
testada estiver fora da faixa de 85,0% a 115,0% da quantidade declarada, mas não
estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0%, ou se o DPR for maior que 6,0%, ou se ambas
as condições forem observadas deverão ser testadas mais 20 unidades. O produto passa
no teste se não mais que 01 das 30 unidades testadas estiverem fora da faixa de 85,0% a
115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estivesse fora da faixa de 75,0% a
125,0% da quantidade declarada e o DPR para 30 unidades testadas não excede a 7,8%
(F. BRAS., 1988).
4.4.5. Determinação do teor
O teor de diclofenaco sódico nas formas farmacêuticas avaliadas foi realizado,
por espectrofotometria no ultravioleta. Para esta determinação o conteúdo de pó contido
em 20 cápsulas foi retirado e uma quantidade equivalente a 50 mg de diclofenaco sódico
80
foi transferida para um balão volumétrico de 200 mL. Em seguida foi adicionado cerca
de 100 mL de metanol, deixando-se a seguir esta solução em banho de ultra-som por 15
minutos, completando o volume com o mesmo solvente, homogeneizando e filtrando.
Posteriormente, a solução foi sucessivamente diluída em metanol para obter a
concentração de 12,5µg/mL. A solução padrão foi preparada na mesma concentração e
com o mesmo solvente. As medidas de absorbâncias das soluções foram realizadas em
285 nm, utilizando o metanol para ajuste do zero. O teor de C14H10Cl2NNaO2 foi
calculado à partir das leituras obtidas (F. BRAS., 2001).
4.4.6. Teste de dissolução das cápsulas com diclofenaco sódico revestidas:
Cada lote de cápsulas com diclofenaco sódico revestidas (grupo I, II e III),
previamente aprovado nos testes de qualidade citados no item 3.4, foram novamente
amostrados e submetidos ao teste de dissolução em conformidade com o método
descrito na Farmacopéia Brasileira IV e Farmacopéia Americana 28a edição (F. BRAS.,
2001; USP, 2005). Para manter as cápsulas submersas no meio de dissolução, foi
utilizada uma pequena peça helicoidal (âncora) descrita por Murthy (MURTHY,1993;
USP, 2005) e representada na figura 23.
81
Figura 23. Peça helicoidal de aço inox para evitar a flutuação das cápsulas no meio de
dissolução (MURTHY, 1993; USP, 2005).
4.4.6.1. Teste de dissolução: etapa ácida.
A etapa ácida foi realizada utilizando como meio de dissolução 900,0 mL de
solução de ácido clorídrico 0,1 M. Nesta etapa foi utilizado o aparato 2 (pás) e a
velocidade do agitador foi regulada para 50 rpm. O tempo de duração do teste na etapa
ácida foi de 2 horas. Após este período, as cápsulas foram cuidadosamente retiradas do
interior da cuba com auxílio de uma pinça. Em seguida, foi adicionado 20 mL de uma
solução de hidróxido de sódio 5 M em cada uma das cubas, homogeneizando o meio por
5 minutos. Alíquotas foram retiradas do meio de dissolução e filtradas para a
determinação das absorbâncias em 276 nm, utilizando, para ajuste do zero, uma solução
contendo ácido clorídrico 0,1M e hidróxido de sódio
5M
na proporção 9:2. A
quantidade de diclofenaco sódico em termos de C14H10Cl2NNaO2 dissolvido no meio,
82
foi calculada comparando as leituras das soluções com aquelas obtidas da solução
padrão. Para o preparo da solução padrão foi pesado com exatidão, em balança analítica,
cerca de 68 mg de diclofenaco sódico sendo esta massa transferida quantitativamente
para balão volumétrico de 100,0 mL contendo 10,0 mL de NaOH 0,1M. Esta solução foi
agitada até completa solubilização do padrão, completando-se o volume para 100,0 mL
com água destilada e homogeneizando. Em seguida, 2,0 mL desta solução foi
transferido para um balão volumétrico de 100,0 mL, e o volume da solução foi
completado com uma solução de ácido clorídrico 0,1M e hidróxido de sódio 5M na
proporção 9:2. Esta solução após completa dissolução deveria conter 13,6 µg/mL. Não
mais que 10% da quantidade declarada de C14H10Cl2NNaO2 deveria estar dissolvida em
2 horas (F. BRAS., 2001; USP, 2005).
Com o objetivo de verificar uma possível interferência do excipiente utilizado
nesta etapa, foi feito um espectro de varredura do meio com a adição do excipiente
utilizado no preparo das cápsulas (dióxido de silício coloidal 1% em lactose
monoidratada). O excipiente foi diluído no meio de dissolução da etapa ácida (HCL
0,1M) na concentração de 278 µg/mL e em seguida foi realizada a leitura no
espectrofotômetro no intervalo de 200 a 400 nm.
4.4.6.2. Teste de dissolução: etapa básica.
A etapa básica foi realizada utilizando como meio de dissolução 900,0 mL de
tampão fosfato pH 6,8. Nesta etapa foi utilizado o aparato 2 (pás) e a velocidade do
agitador foi regulada para 50 rpm . O tempo de duração do teste na etapa básica foi de
45 minutos. A etapa básica foi realizada com as mesmas cápsulas submetidas à etapa
ácida. Após o teste, foi retirada uma alíquota do meio de dissolução de cada cuba. A
83
alíquota retirada foi filtrada e diluída em tampão fosfato pH 6,8 até a obtenção de
concentração adequada para a leitura espectrofotométrica. As absorbâncias das soluções
foram medidas em 276 nm, utilizando o tampão fosfato pH 6,8 para o ajuste do zero.
Foi calculada a quantidade de diclofenaco sódico em termos de C14H10Cl2NNaO2
dissolvido no meio, comparando as leituras de absorbâncias obtidas com as amostras
com aquelas obtidas na solução padrão. A solução padrão foi preparada pesando-se 68
mg do padrão diclofenaco sódico, transferindo-o para um balão volumétrico de 100,0
mL contendo 10,0 mL de hidróxido de sódio 0,1 M. O balão foi agitado até completa
solubilização da amostra e o volume completado para 100,0 mL com água destilada,
homogeneizando-se a seguir. Em seguida, foram transferidos 3,0 mL desta solução
para um balão volumétrico de 100,0 mL e o volume foi completado com o meio de
dissolução. Esta solução após completa dissolução, deveria conter 20,4µg/mL, ou seja,
0,0204 mg/ mL de diclofenaco sódico padrão. Não menos que 80% (Q + 5%) da
quantidade rotulada de C14H10Cl2NNaO2 deveria estar dissolvida (F. BRAS., 2001;
USP, 2005).
4.4.6.2.1 Preparo do tampão fosfato pH 6,8:
O tampão fosfato foi preparado dissolvendo 76 g de fosfato sódio tribásico em
quantidade suficiente de água destilada para obter 1000 mL de solução Retirou-se
250mL desta solução e acrescentou-se 750 mL de ácido clorídrico 0,1 M. O pH desta
solução foi ajustado, quando necessário, para 6,8 ± 0,05, atraves de uma solução de HCl
2 M ou de NaOH 2 M. Foi preparada uma quantidade suficiente de tampão para as 6
cubas utilizadas em cada ensaio.
84
Com o objetivo de verificar uma possível interferência do excipiente utilizado na
etapa básica, foi feita uma varredura do meio com a adição do excipiente utilizado no
preparo das cápsulas (dióxido de silício coloidal 1% em lactose monoidratada). O
excipiente foi diluído no meio de dissolução da etapa básica (tampão fosfato pH 6,8) na
concentração de 27,96 µg/mL e em seguida foi realizada a leitura no espectrofotômetro
no intervalo de 200 a 400 nm.
4.5. Estudo de estabilidade de prateleira:
Os lotes 1 e 2 do grupo II e os lotes 1 e 3 do grupo III foram reavaliados após
períodos variados de armazenamento em condições ambientais de temperatura (21,3oC
± 1,79o C) e umidade relativa do ar (UR = 43% ± 5,95%). As cápsulas destes lotes
foram mantidas acondicionadas diretamente em sua embalagem primária, a saber, um
pote branco e opaco de polietileno de alta densidade com um chumaço de algodão
acima das cápsulas, com a intenção de reduzir o espaço vazio da embalagem acima das
cápsulas. Após o período de armazenamento foi determinado o teor de diclofenaco
sódico em cada lote e um novo teste de dissolução foi realizado com o intuito de avaliar
a estabilidade do filme de revestimento aplicado, após o período de armazenamento. Foi
também avaliado se estaria ocorrendo alguma redução significativa da performance de
cada lote de um mesmo grupo ao longo do tempo, comparando-se o teste de dissolução
realizado no início do estudo com o teste de dissolução realizado após o período de
armazenamento.
85
4.6. Análise estatística dos resultados:
Os dados obtidos sobre o percentual de diclofenaco sódico dissolvido na etapa
ácida e na etapa básica, para os diferentes tipos de revestimentos realizados nos grupo I,
II e III deste estudo foram submetidos à análise estatística, a qual foi dividida em duas
partes:
• Estatística descritiva: análise das variáveis nos dois ambientes (etapa ácida e na
etapa básica) nos diversos grupos e subgrupos diferentes;
• Testes Estatísticos: a eficiência dos processos de revestimentos foi avaliada
através dos testes de Kolmogorov-Smirnov, testes não-paramétricos de KruskalWallis, testes de Mann-Whitney e testes t de Student.
A análise e organização estatística dos dados foram feitas através dos programas
de informática: SSPS – Statistical Package for Social Science, v.10, Microsoft Excel e
Microsoft Word.
4.6.1. Análises e testes estatísticos realizados no estudo:
Análise da Normalidade
A normalidade da distribuição das variáveis foi avaliada através do teste de
Kolmogorov-Smirnov.
Comparação entre os grupos estudados
Para a verificação da hipótese de igualdade entre os grupos avaliados foi realizado
o teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis, seguido adicionalmente pela aplicação do
86
teste de Mann-Whitney, a fim de identificar o grupo em que o revestimento apresentou
maior eficiência. O nível de significância adotado foi de 5%.
Adicionalmente, foi realizado para o grupo de maior eficiência, o teste nãoparamétrico de Kruskal-Wallis para pesquisar os lotes deste grupo que apresentaram o
melhor resultado.
Comparação com a especialidade farmacêutica de referência (Voltaren®)
Foi utilizada a especialidade farmacêutica de referência (Voltaren®) como medida
de comparação com o grupo que apresentou o melhor desempenho. Para isso, foi
realizado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney.
Análise estatística do estudo de estabilidade
No estudo de estabilidade foi verificado inicialmente, se a distribuição dos valores
obtidos nos ensaios seguia a distribuição normal, através da utilização do teste nãoparamétrico de Kolmogorov Smirnov.
O teste paramétrico t de Student foi aplicado a dois lotes de cápsulas dos grupos II
e III submetidos ao estudo de prateleira para verificar a hipótese nula de igualdade,
adotando um nível de significância α = 0,05.
87
5. RESULTADOS
5.1. Controle de qualidade do diclofenaco sódico (matéria-prima)
A tabela 7 relaciona os resultados do controle de qualidade do diclofenaco sódico
utilizado no ensaio:
Tabela 7: Resultados do controle de qualidade do diclofenaco sódico (matéria-prima) –
Lote 20040402-1
ANÁLISE
TESTES
METODOLOGIA
ESPECIFICAÇÃO
F.BRAS. IV
Caracteres físicos:
Pó cristalino, branco a levemente amarelado, pouco higroscópico.
F.BRAS. IV
Descrição
Solubilidade:
Levemente solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em
etanol, ligeiramente solúvel em ácido acético glacial, pouco solúvel em
acetona, praticamente insolúvel em éter, clorofórmio e tolueno.
RESULTADO
De acordo
De acordo
F.BRAS. .IV
Identificação
Ensaios de
Pureza
Doseamento
F. BRAS. .IV
USP-28
F. BRAS. IV
Faixa de fusão: em torno de 280oC com decomposição
276ºC – 280ºC
Por espectrofotometria de absorção no infravermelho.
De acordo
Teste C: a reação deve produzir coloração vermelha
F. BRAS. IV
F. BRAS. IV
USP-28
F. BRAS. IV
Teste D: a solução deve responder às reações de íons sódio.
Aspecto da solução: a solução utilizada no teste D (F.BRAS.IV) não deve
ser, significativamente, menos límpida do que um volume igual de metanol
F. BRAS. IV
USP-28
F. BRAS. IV
USP-28
F. BRAS. IV
USP-28
Método II
F. BRAS. IV
USP-28
Absorção de luz sol. 5% (p/V) em metanol em 440nm: a absorvância não
deve ser superior a 0,05
Perda por dessecação: não mais que 0,5%
(1g – 105 –110o C por 3 horas)
pH sol. 1% (p/V): 6,5 - 8,5
De acordo
De acordo
De acordo
6,68
De acordo
0,06%
Ensaio Limite para metais pesado: não deve ser superior a 0,001%
(10ppm)
De acordo
Titulação em meio não-aquoso com ácido perclórico:
O teor deve estar compreendido entre 99,0% e 101,0%, em relação à
substância seca
100,75%
88
5.1.1. Espectrofotometria de absorção no infravermelho em disco com KBr: espectros
comparativos da amostra de diclofenaco sódico com o diclofenaco sódico SQRFB
Os espectros do diclofenaco sódico amostra e do padrão apresentaram perfis
similares evidenciando picos de absorção na mesma faixa de números de ondas.
A
B
Figura 24: Espectro de absorção de luz no infravermelho do diclofenaco sódico
utilizado no estudo (espectro A) e do diclofenaco sódico padrão da Farmacopéia
Brasileira (espectro B)
89
O espectro infravermelho da amostra apresentou os principais picos de absorção
nos números de onda 1573,4; 1507,7; 1305,1; 1285; 770,3; e 760,9, coincidindo
respectivamente de forma aproximada com os picos de 1572; 1504; 1308; 1286; 775 e
756 relacionados para o diclofenaco sódico no Clarke’s Isolation and Identification of
Drugs (MOFFAT et al.,1986).
5.1.2. Doseamento potenciométrico do diclofenaco sódico, matéria-prima, em meio nãoaquoso com ácido perclórico 0,1M
Diclofenaco de Sódio- Matéria prima
3000
2000
1000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
-1000
-2000
-3000
-4000
-5000
Volume / mL
Figura 25. Curva da 2ª derivada da titulação potenciométrica do diclofenaco sódico
(matéria-prima)
12
90
Figura 26. Gráfico de Gran utilizado para
determinar o ponto final na titulação
potenciométrica do diclofenaco sódico.
A análise do diclofenaco sódico matéria prima foi realizada por potenciometria. A
solução titulante utilizada foi o ácido perclórico 0,1 M com fator de correção (Fc)
1,0154 e fator de análise (Fa) de 31,81. A tomada de ensaio (TE) foi de 238,20 mg e o
volume gasto de titulante (Vg) foi de 7,43 mL e então foi calculado o teor (T%) em
100,75% (ver figura 25). A determinação do volume gasto foi realizada através do
cálculo por 2º derivada. As respostas obtidas em mV durante a titulação, assim como os
cálculos da 1º e 2º derivada encontram-se no anexo 01. O gráfico de Gran também foi
utilizado para determinar o ponto final na titulação potenciométrica do diclofenaco
sódico, confirmando o volume de titulante gasto calculado através da curva da 2ª
derivada. No gráfico de Gran o ponto onde a reta toca o eixo x corresponde ao volume
de titulante gasto e os pontos máximo e mínimo em mV/mL2 correspondem
respectivamente aos pontos máximo e mínimo de inflexão encontrados na curva da 2ª
derivada. O cálculo do teor foi realizado conforme a equação a seguir:
T%= Vg x Fa x Fc x 100 = 7,43 x 31,81 x 1,0154 x 100 = 100,75%
TE
238,20
91
5.2. Resultados do controle de qualidade das cápsulas de diclofenaco sódico revestidas e
da especialidade farmacêutica de referência
Os resultados
das análises de identificação, determinação do peso médio,
uniformidade de doses unitárias e do teor de diclofenaco sódico em todos os lotes de
cápsulas com diclofenaco sódico revestidas dos grupos I, II, III e em um lote de
comprimidos de liberação entérica da especialidade farmacêutica de referência, estão
expressos nas tabelas 8, 9, 10 e 11.
92
5.2.1. Resultados do controle de qualidade dos lotes
Tabela 8. Resultados do controle de qualidade dos lotes do Grupo I em relação ao
especificado na F. BRAS. IV e USP 28
Lotes
Peso médio ± DP
Uniformidade de doses unitárias
Teor
(%)
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
De acordo
De acordo
384,22 mg ± 8,38 mg
DPR = 2,07 %
De acordo
De acordo
389,02 mg ± 8,44 mg
DPR = 2,0 %
De acordo
De acordo
378,16 mg ± 7,34 mg
DPR = 1,77 %
De acordo
De acordo
381,97 mg ± 8,25 mg
DPR = 2,08 %
De acordo
De acordo
383,10mg ± 6,74 mg
DPR = 1,73 %
De acordo
De acordo
377,07 mg ± 6,60 mg
DPR = 1,55 %
De acordo
De acordo
330,42 mg ± 8,26 mg
DPR = 2,40 %
De acordo
De acordo
328,52 mg ± 7,33 mg
DPR = 2,22 %
De acordo
De acordo
334,18 mg ± 6,18 mg
DPR = 2,10 %
De acordo
De acordo
330,74 mg ± 6,18 mg
DPR = 2,58 %
103,80
97,90
102,1
101,4
104,2
93,08
105,5
106,10
107,10
105,90
Todos os lotes do grupo I estavam de acordo quanto ao teste de identificação.
93
Tabela 9. Resultados do controle de qualidade dos lotes do Grupo II em relação ao
especificado na F. BRAS. IV e USP 28
Lotes
Peso médio ± DP
Uniformidade de doses unitárias
Teor
(%)
01
02
03
04
05
06
De acordo
De acordo
329,52 mg ± 6,03 mg
DPR = 1,68 %
De acordo
De acordo
318,05 mg ± 8,94 mg
DPR = 2,88 %
De acordo
De acordo
319,88 mg ± 7,49 mg
DPR = 2,34 %
De acordo
De acordo
330,61 mg ± 6,15 mg
DPR = 1,86 %
De acordo
De acordo
327,76 mg ± 6,75 mg
DPR = 1,85 %
De acordo
De acordo
326,64 mg ± 7,68 mg
DPR = 2,26 %
98,21
99,90
106,47
107,41
104,73
102,86
Todos os lotes do grupo II estavam de acordo quanto ao teste de identificação.
94
Tabela 10. Resultados do controle de qualidade dos lotes do Grupo III em relação ao
especificado na F. BRAS. IV e USP 28
Lotes
Peso médio ± DP
Uniformidade de doses unitárias
Teor
(%)
01
02
03
04
05
06
De acordo
De acordo
322,26 mg ± 8,02 mg
DPR = 2,21 %
De acordo
De acordo
339,52 mg ± 11,24 mg
DPR = 2,84 %
De acordo
De acordo
333,07 mg ± 11,22 mg
DPR = 3,08 %
De acordo
De acordo
325,34 mg ± 5,40 mg
DPR = 1,95 %
De acordo
De acordo
329,38 mg ± 6,16 mg
DPR = 2,11 %
De acordo
De acordo
325,35 mg ± 8,43 mg
DPR = 2,96 %
101,20
109,62
108,91
107,03
105,24
105,15
Todos os lotes do grupo III estavam de acordo quanto ao teste de identificação.
Tabela 11. Resultados do controle de qualidade dos lotes da especialidade de referência
(Voltaren®) Lote Z0044 em relação ao especificado na F. BRAS. IV e USP 28
Peso médio ± DP
Lote
Uniformidade de doses unitárias
Teor
(%)
Z0044
De acordo
De acordo
216,05 ± 4,10 mg
DPR = 1,90%
95,87
O lote Z0044 de Voltaren®estava de acordo quanto ao teste de identificação.
95
5.3. Resultado da varredura espectrofotométrica do excipiente
5.3.1. Varredura na etapa ácida
Não foi evidenciado picos de absorção na região de leitura, demonstrando não
haver interferência conforme demonstrado na Figura 27.
Etapa ácida
Figura 27. Varredura espectrofotométrica do excipiente na etapa ácida.
Comprimento
Comprimento de onda (nm)
C
i
t d
d (
)
Figura 27. Varredura espectrofotométrica do excipiente na etapa ácida.
5.3.2. Varredura na etapa básica
Não foi evidenciado picos de absorção na região de leitura, demonstrando não
haver interferência conforme demonstrado na Figura 28.
Etapa básica
Comprimento de onda (nm)
Comprimento de onda (nm)
Figura 28. Varredura espectrofotométrica do excipiente na etapa básica.
96
5.4. Resultados dos testes de dissolução das cápsulas com diclofenaco sódico com
revestimento de liberação entérica:
Os resultados do teste de dissolução obtidos em todos os lotes de cápsulas com
diclofenaco sódico revestidas dos grupos I, II, III e no lote de comprimidos de liberação
entérica da especialidade farmacêutica de referência, estão expressos nos itens 5.4.1,
5.4.2, 5.4.3 e 5.4.4.
5.4.1. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes do Grupo I
Tabela 12 - Grupo I – Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,0062
89,1621
Cuba 2
0,6987
85,4470
Cuba 3
0,4751
94,2040
Cuba 4
2,6273
87,8353
Cuba 5
0,5310
93,1426
Cuba 6
0,4751
95,0001
0,9689% ± 0,8371%
90,7985% ± 3,8689%
86,4%
4,3%
Média ± DP
DPR
97
Tabela 13 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,8990
61,4706
Cuba 2
0,9263
43,6332
Cuba 3
0,7628
26,8934
Cuba 4
0,7628
68,3312
Cuba 5
0,7628
97,1455
Cuba 6
0,8990
71,8987
0,8354 % ± 0,0802 %
61,5621% ± 24,2579%
9,6%
39,4%
Média ± DP
DPR
Tabela 14 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,1907
43,0843
Cuba 2
0,8718
26,8934
Cuba 3
0,1090
64,2148
Cuba 4
0,3269
63,6660
Cuba 5
0,1362
51,5914
Cuba 6
0,3542
56,5310
0,3315 % ± 0,2828 %
50,9968 % ± 14,2112 %
85,3%
27,9%
Média ± DP
DPR
98
Tabela 15 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 4.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,7083
9,7478
Cuba 2
0,4904
11,9140
Cuba 3
0,2179
5,1447
Cuba 4
0,0817
33,8465
Cuba 5
0,0545
14,8925
Cuba 6
0,1907
14,3509
0,2906 % ± 0,2565%
14,9827% ± 9,8981 %
88,3%
66,1%
Média ± DP
DPR
Tabela 16 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 5.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,4069
100,3766
Cuba 2
0,3197
95,6497
Cuba 3
0,5232
90,9229
Cuba 4
0,3779
94,5375
Cuba 5
0,2616
97,5961
Cuba 6
0,3197
94,8156
0,3682 % ± 0,0913%
95,6497 % ± 3,1751 %
24,8%
3,3%
Média ± DP
DPR
99
Tabela 17 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 6.
Dissolução na etapa ácida (%)
Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,7016
8,6254
Cuba 2
0,5051
6,6128
Cuba 3
0,5051
5,1753
Cuba 4
1,1787
5,7503
Cuba 5
1,7400
6,9004
Cuba 6
0,6455
6,3253
0,8793 % ± 0,4892 %
6,5649 % ± 1,1843 %
55,6%
18,0%
Média ± DP
DPR
Tabela 18 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 7.
Dissolução na etapa ácida (%)
Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,4522
94,1576
Cuba 2
0,0348
95,2653
Cuba 3
1,0087
96,3731
Cuba 4
0,7304
94,1576
Cuba 5
0,2783
93,0499
Cuba 6
0,4522
91,5729
0,4928 % ± 0,3411 %
94,0961 % ± 1,6745 %
69,2%
1,8%
Média ± DP
DPR
100
Tabela 19 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 8.
Dissolução na etapa ácida (%)
Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
2,2400
98,4775
Cuba 2
3,8191
96,6195
Cuba 3
2,4236
102,1937
Cuba 4
4,5535
101,8221
Cuba 5
10,5024
91,0453
Cuba 6
3,0846
96,6195
4,4372 % ± 3,0950 %
97,7963 % ± 4,1074 %
69,8 %
4,2 %
Média ± DP
DPR
Tabela 20. Grupo I Lote 8 E2 - Reanálise do lote 8 para o 2º estágio da etapa ácida,
valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote.
Dissolução na etapa ácida (%)
Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,9044
102,6503
Cuba 2
0,8696
107,0812
Cuba 3
1,0087
104,4965
Cuba 4
0,8348
98,9578
Cuba 5
0,7652%
105,6042
Cuba 6
1,0783
98,5886%
0,9101 % ± 0,1152 %
102,8964 % ± 3,5082 %
12,7 %
3,4 %
Média ± DP
DPR
A média das 12 unidades (1º estágio + 2º estágio) testadas na etapa ácida foi de
2,6737%, portanto, menor que 10% e nenhum valor individual foi superior a 25% do
valor declarado. O lote 8 atendeu, desta forma, aos critérios de aceitação descritos na
Farmacopéia Brasileira e Americana (F. BRAS., 1998; USP, 2005).
101
Tabela 21 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 9.
Dissolução na etapa ácida (%)
Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
2,4705
101,7940
Cuba 2
0,1176
77,9073
Cuba 3
0,9411
97,0166
Cuba 4
2,2744
92,6068
Cuba 5
2,1960
90,0344
Cuba 6
8,0781
88,5644
2,6796 % ± 2,7990 %
91,3206 % ± 8,1604 %
104,5%
8,9%
Média ± DP
DPR
Tabela 22 - Grupo I - Valores de percentuais de dissolução e estatísticas do lote 10.
Dissolução na etapa ácida (%)
Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,4600
102,9805
Cuba 2
2,3584
85,8818
Cuba 3
2,3210
96,3742
Cuba 4
2,3584
95,5970
Cuba 5
1,0107
103,3691
Cuba 6
0,7113
97,5400
1,7033 % ± 0,7433%
96,9571 % ± 6,3653 %
43,6%
6,6%
Média ± DP
DPR
102
Tabela 23 – Estatísticas gerais da dissolução para o Grupo I.
Estatística
Etapa ácida
Etapa básica
1,2633 ±1,71925%
73,0565 ± 34,5955%
136,1%
47,4%
Percentual Máximo
10,5024%
107,0812%
Percentual Mínimo
0,0348%
5,1447%
Média ± Desvio Padrão
DPR
Os histogramas das páginas seguintes representam estes resultados:
Freqüência em unidades testadas
Grupo I
Etapa
Meioácida
Ácido
30
20
10
0
0,00
2,00
1,00
4,00
3,00
6,00
5,00
8,00
7,00
10,00
9,00
%
% dissolvido de diclofenaco sódico
Figura 29 – Histograma de freqüências do Grupo I
Percentual de Dissolução na etapa ácida.
103
Freqüência em unidades testadas
Grupo I
EtapaBásico
básica
Meio
20
10
0
5,0
25,0
15,0
45,0
35,0
65,0
55,0
85,0
75,0
105,0
95,0
%
% dissolvido de diclofenaco
sódico
Figura 30 – Histograma de freqüências do Grupo I - Percentual de Dissolução na etapa
básica.
O histograma apresentado na figura 29 mostra uma forte assimetria positiva,
com elevada concentração de valores entre 0% e 3%. A média foi pouco afetada pela
presença de dois valores discrepantes, 10,5 e 8,08%, decorrentes dos lotes 8 e 9,
respectivamente. Para o lote 8, o valor discrepante motivou a realização de um segundo
estágio do teste de dissolução para este lote (8 E2). Na etapa básica (ver figura 30), a
assimetria não é tão expressiva. A concentração de valores acima de 85% é perturbada
por muitos valores discrepantes à esquerda, ocorridos principalmente nos ensaios 2, 3, 4
e 6. O desvio padrão relativo, em torno de 47%, evidencia esta dispersão. Os resultados
de cada ensaio em separado estão nas tabelas seguintes:
104
Tabela 24. Estatísticas de dissolução para todos os lotes do Grupo I, ensaios, etapa
ácida. Os valores das médias foram obtidos a partir das 6 unidades testadas.
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
0,9689 ± 0,8371
86,4%
2,6273
0,4751
2
0,8354 ± 0,0802
9,6%
0,9263
0,7628
3
0,3315 ± 0,2828
85,3%
0,8718
0,1090
4
0,2906 ± 0,2565
88,3%
0,7083
0,0545
5
0,3682 ± 0,091
24,8%
0,5232
0,2616
6
0,8793 ± 0,4892
55,6%
1,7400
0,5051
7
0,4928 ± 0,3411
69,2%
1,0087
0,0348
8
4,4372 ± 3,0950
69,8%
10,5024
2,2400
8 E2
0,9101 ± 0,1152
12,7%
1,07883
0,7652
9
2,6796 ± 2,7990
104,5%
8,0781
0,1176
10
1,7033 ± 0,7433
43,6%
2,3584
0,7113
Notar que os valores dos coeficientes de variação estão muito elevados, na
maioria dos casos, chegando a quase 105% no ensaio 9. A figura seguinte mostra estas
situações:
105
% dissolvido de diclofenaco sódico
12
10
8
6
4
2
0
1
2
3
4
5
6
7
‘Lotes
8
8E2
9
10
Figura 31. Diagrama de dispersão - Grupo I - Percentuais de dissolução nos ensaios,
etapa ácida.
Valores máximos, mínimos e a imagem da dispersão dos resultados deste Grupo,
nos diversos ensaios, estão representados nas figuras 31 e 32.
106
Tabela 25 - Estatísticas de dissolução para todos os lotes do Grupo I, ensaios, etapa
básica (valores percentuais). Os valores das médias foram obtidos a partir das 6
unidades testadas.
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
90,7985 ± 3,8689
4,3%
95,0001
85,4470
2
61,5621 ± 24,2578
39,4%
97,1455
26,8934
3
50,9968 ± 14,2111
27,9%
64,2148
26,8934
4
14,9827 ± 9,8980
66,1%
33,8465
5,1447
5
95,6497 ± 3,1751
3,3%
100,3766
90,9229
6
6,5649 ± 1,1843
18,0%
8,6254
5,1753
7
94,0961 ± 1,6745
1,8%
96,3731
91,5729
8
97,7962 ± 4,1074
4,2%
102,1937
91,0453
8 E2
102,8964 ± 3,5082
3,4%
107,0812
98,5886
9
91,3206 ± 8,1604
8,9%
101,7940
77,9073
10
96,9571 ± 6,3653
6,6%
103,3691
85,8818
Notar a extrema irregularidade dos resultados dos ensaios, tanto em termos de
médias, quanto em termos de desvio padrão relativo. O ensaio do lote 4 desce a valores
muito baixos, em comparação com os ensaios dos demais lotes. O ensaio de lote 6
chega a uma média de dissolução em cerca de 6%. Estes valores afetam a assimetria da
distribuição, como foi visto no histograma de freqüências para estes ensaios (Figura 30).
O diagrama de dispersão (figura 32) mostra esta situação.
107
% dissolvido de diclofenaco sódico
120
100
80
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
7
Lotes
8
8E2
9
10
Figura 32 - Diagrama de dispersão - Grupo I - Percentuais de dissolução nos ensaios,
etapa básica.
108
5.4.2. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes do Grupo II
Os resultados, para todos os ensaios agrupados foram os seguintes:
Tabela 26 - Grupo II - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,6553
99,4644
Cuba 2
0,7324
102,1218
Cuba 3
0,6168
110,4738
Cuba 4
0,7324
96,0476
Cuba 5
0,9252
101,7422
Cuba 6
2,1973
100,9829
0,9766% ± 0,6074%
101,8054% ± 4,7865%
62,2%
4,7%
Média ± DP
DPR
Tabela 27 - Grupo II Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
Dissolução na etapa ácida
Dissolução na etapa básica
Cuba 1
1,3221%
93,4931%
Cuba 2
1,0651%
91,3356%
Cuba 3
0,2571%
89,1780%
Cuba 4
1,0651%
93,3852%
Cuba 5
1,0651%
90,9760%
Cuba 6
1,0651%
91,6952%
0,9732% ± 0,3656%
91,6772% ± 1,6168%
37,6%
1,8%
Média ± DP
DPR
109
Tabela 28 - Grupo II - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,9669
97,4188
Cuba 2
1,1726
94,4097
Cuba 3
1,7399
98,5472
Cuba 4
2,1560
101,5563
Cuba 5
1,6643
103,4370
Cuba 6
2,0425
98,9234
1,7904 % ± 0,3546 %
99,0487 ± 3,1619 %
19,8%
3,2%
Média ± DP
DPR
Tabela 29 - Grupo II - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 4.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,8162
95,0404
Cuba 2
0,7791
92,5945
Cuba 3
1,0388
89,1004
Cuba 4
2,1518
80,7145
Cuba 5
0,9275
85,6063
Cuba 6
1,8550
90,4980
1,2614% ± 0,5894%
88,9257% ± 5,1341%
46,7%
5,8%
Média ± DP
DPR
110
Tabela 30 - Grupo II - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 5.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,5006
95,2571
Cuba 2
1,4237
93,5682
Cuba 3
0,5772
96,2705
Cuba 4
1,1159
98,6351
Cuba 5
0,5772
94,2438
Cuba 6
0,6541
95,9327
0,9748% ± 0,4282%
95,6512% ± 1,7800%
43,9%
1,9%
Média ± DP
DPR
Tabela 31 - Grupo II - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 6.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,7566
101,3683
Cuba 2
1,2296
94,5088
Cuba 3
16,1606
92,6034
Cuba 4
2,0376
103,2737
Cuba 5
1,7566
99,4629
Cuba 6
2,0376
106,7035
4,1631% ± 5,8850%
99,6535% ± 5,3284%
141,4%
5,3%
Média ± DP
DPR
111
Tabela 32 - Grupo II Lote 6 E2 – Reanálise do Lote 6 para o 2º estágio da etapa ácida,
valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
2,2723
97,8960
Cuba 2
2,0115
102,0861
Cuba 3
1,4155
100,9434
Cuba 4
2,6821
94,4678
Cuba 5
5,6621
118,0847
Cuba 6
4,0603
85,3257
3,0173% ± 1,5702%
99,8006% ± 10,7928%
52,0%
10,8%
Média ± DP
DPR
Tabela 33 – Estatísticas gerais da dissolução para o Grupo II.
Estatística
Etapa ácida
Etapa básica
1,8795 ± 2,4565%
96,6518 ± 6,7529%
130,7%
7,0%
Percentual Máximo
16,1606%
118,0847%
Percentual Mínimo
0,2571%
80,7145%
Média ± Desvio Padrão
DPR
Na etapa ácida, persiste um desvio padrão relativo muito elevado. Na etapa
básica, os valores médios se aproximam mais de um patamar de regularidade e
eficiência, comparados com o Grupo I. Os histogramas a seguir (Figuras 33 e 34)
mostram a dispersão dos resultados obtidos.
112
Grupo II
Meio Ácido
Etapa ácida
Freqüência em unidades testadas
30
20
10
0
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
%
% dissolvido de diclofenco
sódico
Figura 33 - Histograma de freqüências do grupo II.
Percentuais de dissolução na etapa ácida.
Grupo II
Freqüência em unidades testadas
Meio
EtapaBásico
básica
10
8
6
4
2
0
80,0
85,0
82,5
90,0
87,5
95,0
92,5
100,0
97,5
105,0
102,5
110,0
107,5
115,0
112,5
%
% dissolvido de diclofenaco
sódico
Figura 34 - Histograma de freqüências do grupo II.
Percentuais de dissolução na etapa básica.
117,5
113
O histograma (Figura 33) indica a presença de apenas um valor discrepante,
ocorrido no primeiro estágio no teste de dissolução do lote 6, que apresentou uma das
amostras (amostra 3, cuba 3) com um teor dissolvido de 16,16%, portanto acima do
critério de aceitação farmacopéico para a etapa ácida (F.BRAS., 1998; USP, 2005).
Contudo, este valor discrepante não alterou a média
de maneira significativa. A
assimetria positiva e e curtose acentuada revelam uma homogeneidade superior à do
grupo I nesta etapa. Na etapa básica o histograma (Figura 34) mostra uma freqüência
maior de valores na faixa central de concentração, caracterizando bem a média 96,65%
com uma simetria em relação ao valor 97,5%. Os resultados de cada ensaio em separado
estão nas tabelas seguintes:
Tabela 34 - Estatísticas de dissolução para o Grupo II, ensaios, etapa ácida (valores
percentuais). Os valores das médias foram obtidos a partir das 6 unidades testadas.
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
0,9766 ± 0,6074
62,2%
2,1973
0,6168
2
0,9732 ± 0,3656
37,6%
1,3221
0,2571
3
1,7904 ± 0,3546
19,8%
2,1560
1,1726
4
1,2614 ± 0,5894
46,7%
2,1518
0,7791
5
0,9748 ± 0,4282
43,9%
1,5006
0,5772
6
4,1631 ± 5,8850
141,4%
16,1606
1,2296
6 E2
3,0173 ± 1,5702
52,0%
5,6621
1,4155
Apesar das médias serem parecidas com as do grupo I, em termos puramente
numéricos, ainda persistem elevados coeficientes de variação, chegando a 141% no lote
6. Neste lote, uma dissolução em torno de 16%, portanto acima do critério de aceitação
114
farmacopéico para a etapa ácida, motivando a realização realização de um 2º estágio do
teste de dissolução para este lote, 6 E2 (F. BRAS., 1998; USP, 2005).
A seguir, na Figura 35 a distribuição dos valores por ensaio.
% dissolvido de diclofenaco sódico
20
10
0
1
2
3
4
Lote
5
6
6 E2
Figura 35 - Diagrama de dispersão - Grupo II –
Percentuais de dissolução nos ensaios, etapa ácida.
No grupo II os ensaios dos lotes 1 até o lote 5 mostraram uma boa regularidade
sendo que todos estes lotes atenderam, com uma margem de folga, o critério de
aceitação para a etapa ácida (≤ 10%). No entanto, no ensaio do lote 6 houve um valor
discrepante, acima dos critérios de aceitação farmacopéicos que motivou a realização do
2º estágio do teste de dissolução (F. BRAS., 1998; USP, 2005).
115
Tabela 35. Estatísticas de dissolução para o Grupo II, ensaios, etapa básica. Os valores
das médias foram obtidos a partir das 6 unidades testadas.
Lote
Média ± DP (%)
DPR
1
101,81 ± 4,7865
4,7%
110,4738
96,0476
2
91,677 ± 1,6168
1,8%
93,4931
89,1780
3
99,0487 ± 3,1619
3,2%
103,437
94,4097
4
88,9257 ± 5,1341
5,8%
95,0404
80,7145
5
95,6512 ± 1,7800
1,9%
98,6351
93,5682
6
99,6534 ± 5,3283
5,3%
106,7035
92,6034
6 E2
99,8006 ± 10,7928
10,8%
118,0847
85,3257
Máximo (%) Mínimo (%)
Na etapa básica, os resultados estão melhores do que no grupo anterior. A
maioria das médias situa-se em torno de 100%, com os coeficientes de variação
menores, revelando maior uniformidade das medidas. O diagrama de dispersão a seguir
mostra os resultados.
116
% dissolvido de diclofenaco sódico
120
110
100
90
80
1
2
3
4
5
6
6E2
Lote
Figura 36 - Diagrama de dispersão - Grupo II –
Percentuais de dissolução nos ensaios, etapa básica.
Na etapa básica, os resultados dos ensaios apresentaram uma grande regularidade,
exceção feita ao ensaio do 2o estágio do lote 6 (6 E2) que apresentou um valor
percentual dissolvido discrepante (118,0847%). Pela regularidade e, pelos valores
percentuais dissolvidos de diclofenaco sódico, o lote 1 deste grupo foi o mais eficiente
nesta etapa. Analisando-se a etapa ácida e a etapa básica, o lote 1 desse grupo
apresentou a melhor performance nominal nos ensaios (Figuras 35 e 36).
117
5.4.3. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes do Grupo III
Os resultados, para todos os ensaios agrupados foram os seguintes:
Tabela 36 - Grupo III - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,5856
100,6499
Cuba 2
0,4555
98,4215
Cuba 3
0,5205
98,0501
Cuba 4
0,5856
95,8216
Cuba 5
0,4555
99,5357
Cuba 6
0,9435
103,2497
0,5910% ± 0,1822%
99,2881% ± 2,5263%
30,8%
2,5%
Média ± DP
DPR
Tabela 37 - Grupo III - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,2962%
100,8800%
Cuba 2
0,7707%
96,0099%
Cuba 3
0,7707%
102,9672%
Cuba 4
1,5415%
98,7928%
Cuba 5
3,0479%
95,6621%
Cuba 6
0,7707%
96,3578%
1,3663% ± 0,8863%
98,4450% ± 2,9843%
64,9%
3,0%
Média ± DP
DPR
118
Tabela 38 - Grupo III - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,4433
101,9077
Cuba 2
1,1081
100,8040
Cuba 3
0,0739
104,4830
Cuba 4
0,2216
104,4830
Cuba 5
0,1847
109,6336
Cuba 6
0,2955
105,5867
0,3878% ± 0,3736%
104,4830% ± 3,0956%
96,3%
3,0%
Média ± DP
DPR
Tabela 39 - Grupo III - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 4.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,0356
99,7389
Cuba 2
0,0711
98,9890
Cuba 3
0,2845
103,8635
Cuba 4
0,0356
102,3636
Cuba 5
0,2489
101,9887
Cuba 6
0,2845
96,3643
0,1600% ± 0,1247%
100,5513% ± 2,7186%
77,9%
2,7%
Média ± DP
DPR
119
Tabela 40 - Grupo III - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 5.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,1972
107,9703
Cuba 2
0,4732
109,5351
Cuba 3
0,2760
103,6671
Cuba 4
0,5126
109,1439
Cuba 5
0,5915
106,7967
Cuba 6
0,2366
94,6696
0,3812% ± 0,1648%
105,2971% ± 5,6170%
43,2%
5,3%
Média ± DP
DPR
Tabela 41. Grupo III - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 6.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,5561
112,5056
Cuba 2
0,6303
104,7593
Cuba 3
0,7044
102,9150
Cuba 4
0,7044
102,9150
Cuba 5
0,5561
96,6442
Cuba 6
0,6303
102,5461
0,6303% ± 0,0663%
103,7142% ± 5,1188%
10,5%
4,9%
Média ± DP
DPR
120
Tabela 42. Estatísticas gerais da dissolução para o Grupo III.
Estatística
Etapa ácida
Etapa básica
0,5861 ± 0,5416%
101,9631 ± 4,4799%
92,4%
4,4%
Percentual Máximo
3,0479%
112,5060%
Percentual Mínimo
0,0356%
94,6696%
Média ± Desvio Padrão
DPR
Em termos gerais, este Grupo apresentou os melhores resultados, tanto para a
etapa ácida quanto para a etapa básica. Os valores médios estão abaixo de 1% e acima
de 100% para a etapa ácida e etapa básica, respectivamente. A seguir, os histogramas de
freqüência para a distribuição dos valores obtidos (Figuras 37 e 38).
121
Freqüência em unidades testadas
Grupo III
Meio Ácido
Etapa
ácida
12
10
8
6
4
2
0
0,00
0 ,25
0 ,50
0 ,75
1,00
1,25
1,50
1,75
2,00
2,25
2,50
2,75
3,00
% dissolvido de diclofenaco
sódico
%
Figura 37 - Grupo III Histograma de freqüências
- Percentual de Dissolução na etapa ácida –
Grupo III
Freqüência em unidades testadas
Etapa
básica
Meio Básico
8
6
4
2
0
94,0
96,0
98,0
100,0
102,0
104,0
106,0
108,0
110,0
%
% dissolvido de diclofenaco sódico
Figura 38 - Grupo III Histograma de freqüências
Percentual de Dissolução na etapa básica.
112,0
122
Conforme mostra o histograma na etapa ácida (Figura 37), encontramos apenas
um valor discrepante próximo a 3% (ocorrido no lote 2) que não chega a afetar a média.
Ainda assim, este valor discrepante estava bem abaixo do limite máximo estabelecido
no critério de aceitação farmacopéico para a etapa ácida (≤ 10%). Quase 90% dos
valores estão abaixo de 1% de dissolução. Notar a forte assimetria positiva, e o
coeficiente de curtose bem elevado, na classe central (0,5%). Para esta condição, etapa
ácida, foi a distribuição que apresentou os melhores resultados. Na etapa básica, a
homogeneidade é ainda maior, conforme mostra o histograma (Figura 38). Cerca de
64% dos valores estão acima de 100% de dissolução. A distribuição é quase simétrica,
com curtose bem baixa, o que indica uniformidade de resultados, para todos os lotes
deste grupo.
Os resultados de cada lote em separado estão nas tabelas seguintes:
Tabela 43 - Estatísticas de dissolução para o Grupo III, ensaios, etapa ácida (valores
percentuais). Os valores das médias foram obtidos a partir das 6 unidades testadas.
Lote
Média ± DP
DPR
Máximo
Mínimo
1
0,5910 ± 0,1822
30,8%
0,9435
0,4555
2
1,3663 ± 0,8863
64,9%
3,0448
0,7707
3
0,3878 ± 0,3736
96,3%
1,1081
0,0739
4
0,1600 ± 0,1247
77,9%
0,2845
0,0356
5
0,3812 ± 0,1648
43,2%
0,5915
0,1972
6
0,6303 ± 0,0663
10,5%
0,7044
0,0556
123
% dissolvido de diclofenaco sódico
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
1
2
3
4
Lote
5
6
Figura 39 - Diagrama de dispersão - Grupo III –
Percentuais de dissolução nos ensaios, etapa ácida.
Pode-se observar, nominalmente, os menores percentuais dissolvidos ocorrendo
no ensaio do lote 4, embora os demais lotes tenham apresentado resultados muito bons.
124
Tabela 44. Estatísticas de dissolução para o Grupo III, ensaios, etapa básica. Os valores
das médias foram obtidos a partir das 6 unidades testadas.
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
99,2881 ± 2,5263
2,5%
103,2497
95,8216
2
98,4450 ± 2,9843
3,0%
102,9672
95,6621
3
104,4830 ± 3,0956
3,0%
109,6336
100,8040
4
100,5513 ± 2,7186
2,7%
103,8635
96,3643
5
105,2971 ± 5,6170
5,3%
109,5351
94,6696
6
103,7142 ± 5,1188
4,9%
112,5056
96,6442
Da mesma maneira que na etapa ácida, os resultados obtidos nos ensaios deste
grupo são melhores aos dos demais Grupos. Valores superiores a 100%, coeficientes de
variação em torno de 5% indicam tanto eficácia e eficiência numericamente superiores
quanto uniformidade nos ensaios.
O diagrama de dispersão a seguir mostra estes resultados.
125
% dissolvido de diclofenaco sódico
120
110
100
90
1
2
3
4
Lote
5
6
Figura 40 - Diagrama de dispersão - Grupo III – Percentuais de dissolução nos ensaios,
etapa básica.
Entre os ensaios dos 6 lotes do Grupo III avaliados na etapa básica, o ensaio do
lote 3 apresentou os melhores resultados. Os demais lotes apresentaram valores
mínimos dissolvidos abaixo de 100%. Porém, os ensaios de todos os lotes apresentaram
valores percentuais de diclofenaco sódico dissolvidos que atenderam plenamente aos
critérios farmacopéicos de aceitação para a etapa básica (F. BRAS., 1998; USP, 2005).
126
5.4.4. Resultados do teste de dissolução obtidos no lote com a especialidade de
referência (Voltaren® Lote Z0044).
O lote Z0044 do Voltaren® 50 mg, com liberação entérica foi utilizado, como
medida de comparação. Os resultados da etapa ácida e etapa básica para apenas um
ensaio estão na tabela a seguir:
Tabela 45 – Especialidade de referência – Voltaren® lote Z0044. Valores percentuais
de dissolução e estatísticas do lote
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,9495
96,6280
Cuba 2
1,2660
98,8304
Cuba 3
1,0128
98,2798
Cuba 4
0,8229
96,9033
Cuba 5
1,2660
101,8586
Cuba 6
3,2915
101,5833
1,4347% ± 0,9265%
99,0139% ± 2,2545%
64,6%
2,3%
Média ± DP
DPR
Tabela 46 – Especialidade de referência Voltaren® lote Z0044. Estatísticas dos
Ensaios.
Estatística
Etapa Ácida
Etapa básica
1,4347 ± 0,9265%
99,0139 ± 2,2545%
64,5%
2,3%
Máximo
3,2915%
101,8586%
Mínimo
0,8229%
96,6280%
Média
DPR
127
Em termos gerais, o lote analisado de Voltaren® apresentou resultados melhores
que o grupo I e II, tanto para a etapa ácida quanto para a etapa básica. Entretanto, os
resultados do grupo III parecem ser equivalentes ao do Voltaren® para etapa ácida e
básica; ambos atendem aos critérios farmacopéicos de aceitação com pouca dispersão.
128
5.5. Testes Estatísticos
Os testes a seguir foram realizados para verificar a eficácia e a eficiência dos três
grupos, nas etapas ácida e básica.
5.5.1. Teste de Kolmogorov-Smirnov
Realizou-se, primeiramente, o teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a
aderência dos valores dos ensaios à distribuição normal. Os resultados foram os
seguintes:
Tabela 47 – Resultados do teste Kolmogorov-Smirnov
Etapa
z
p
Ácida
2,999
0,000
Básica
3,758
0,000
Os valores de p são muito inferiores ao nível de significância adotado (α = 0,05).
Verifica-se, portanto que a distribuição dos valores dos ensaios, tanto para a variável
etapa ácida quanto para a etapa básica, não são normalmente distribuídos. Os gráficos a
seguir representam estas distribuições (curva normal traçada).
129
Grupos I, II e III
Freqüência em unidades testadas
MeioÁcida
Ácido
Etapa
80
60
40
20
0
0,0
2,0
1,0
4,0
3,0
6,0
5,0
8,0
7,0
10,0
9,0
12,0
11,0
14,0
13,0
16,0
15,0
%
% dissolvido de diclofenaco
sódico
Figura 41 – Histograma da distribuição da freqüência dos dados com curva
normal sobreposta Grupos I, II, III para a etapa ácida.
Grupos I, II e III
40
30
20
10
0
0
5,
11
0
5,
10
,0
95
,0
85
,0
75
,0
65
,0
55
,0
45
,0
35
,0
25
,0
15
0
5,
Freqüência em unidades testadas
Etapa
Meiobásica
Básico
50
%
% dissolvido de diclofenaco sódico
Figura 42 –Histograma com curva normal sobreposta
Grupos I, II, III para a etapa básica.
130
5.5.2 Teste de Igualdade de Médias – Grupos I, II e III
A seguir, testamos a hipótese de igualdade das médias dos Grupos I, II e III nas
etapas ácida e básica. Dada a não normalidade dos resultados dos ensaios, aplicamos
testes não paramétricos de verificação de hipóteses de igualdade de médias.
Entre os Grupos I, II e III, efetuamos o teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis,
e os resultados estão na tabela seguinte:
Tabela 48. Resultado do teste de Kruskal-Wallis, Grupos I, II e III
Grupo
Etapa
Média dos Postos
Resultado
69,85
χ2 = 32,118
99,93
p = 0,000
III
46,06
GL = 2
I
51,17
χ2 = 44,325
75,12
p = 0,000
108,56
GL = 2
I
II
Ácida
II
Básica
III
De acordo com os resultados do teste, concluimos que existe diferença estatística
significativa entre os valores dos percentuais de dissolução dos Grupos I, II e III, tanto
na etapa ácida quanto na etapa básica. Para a etapa ácida, em ordem crescente de
eficiência, relacionada com as menores médias de dissolução nesta etapa, temos os
Grupos II, I e III. Para a etapa básica temos em ordem crescente de eficiência,
relacionada às maiores médias de dissolução nesta etapa, temos os grupos I, II e III.
Realizou-se uma bateria de testes adicionais para verificar e confirmar os
resultados anteriores. O teste adotado foi o não-paramétrico de Mann-Whitney, bicaudal, nível de significância igual a 0,05, cujos resultados estão nas tabelas seguintes:
131
Tabela 49. Resultado do teste de Mann-Whitney para os grupos I, II e III na etapa
ácida.
Grupo I
Grupo II
46,2
67,55
57,15
53,29
Grupo III
Z
P
-3,454
0,001
41,14
-2,612
0,009
23,42
-5,804
0,000
Tabela 50. Resultado do teste de Mann-Whitney para os grupos I, II e III na etapa
básica
Grupo I
Grupo II
46,56
66,98
38,11
29,64
Grupo III
Z
p
-3,302
0,001
76,06
-6,190
0,000
51,00
-4,150
0,000
Pelos resultados acima, confirma-se o verificado pelo teste anterior de KruskalWallis:
•
O Grupo que apresentou as menores médias de percentual de dissolução na etapa
ácida, e as maiores médias, na etapa básica, foi o Grupo III.
•
Na etapa ácida, a pior média de percentual de dissolução foi a do Grupo II, o
qual apresentou a maior média dissolvida nesta etapa. Em seguida, temos o Grupo I
•
Na etapa básica, a pior média de percentual de dissolução foi a do Grupo I que
apresentou a menor média dissolvida nesta etapa; em seguida, a do Grupo II.
A partir destes resultados, comprova-se, então, a maior eficência do processo e do
revestimento utilizados no Grupo III. Passamos, desta forma, a pesquisar os ensaios
realizados dentro do Grupo III, com objetivo de verificar qual lote deste grupo
132
apresentou o melhor desempenho no teste de dissolução. Utilizamos novamente o teste
de Kruskal-Wallis, cujos resultados são mostrados na tabela seguinte:
Tabela 51. Resultado do teste de Kruskal-Wallis para o grupo III
Lote
Etapa
Média dos Postos
Resultado
1
21,17
2
32,50
χ2 = 23,977
12,67
p = 0,000
4
6,33
GL = 5
5
13,83
6
24,50
1
11,67
2
10,00
χ2 = 13,349
25,33
p = 0,020
4
15,50
GL = 5
5
26,00
6
22,50
3
3
Ácida
Básica
Pelos resultados do teste, conforme tabela acima, concluímos que:
•
O revestimento do lote 4 foi o que apresentou o melhor desempenho na etapa
ácida.
•
O revestimento do lote 5 foi o que apresentou o melhor desempenho na etapa
básica.
133
5.5.3 - Comparação com a especialidade de referência Voltaren® (lote Z0044)
Comparou-se os resultados dos ensaios do Grupo III e do Lote Z0044 de
Voltaren®, utilizando-se o teste não-paramétrico de Mann-Whitney. Os resultados estão
na tabela a seguir:
Tabela 52. Resultado do teste de Mann-Whitney, Grupos III e Voltaren® Lote Z0044
Etapa
Grupo III
Voltaren® Lote Z0044
z
p
Ácida
19,03
36,33
-3,206
0,001
Básica
22,75
14,00
-1,618
0,106
Pelos dados da tabela anterior, conclui-se que:
•
Na etapa ácida, o desempenho do revestimento do Grupo III foi mais eficiente
do que o do Voltaren® lote Z0044 (p < 0,05).
•
Na etapa básica, não houve diferença estatisticamente significativa entre o
Grupo III e o Voltaren® lote Z0044 (p > 0,05).
134
5.6. Estudo de estabilidade de prateleira (Shelf-life)
Os resultados do teste de dissolução para os lotes 1 e 2 do Grupo II e dos lotes 1 e
3 do Grupo III, submetidos ao teste de estabilidade de prateleira foram analisados
estatisticamente com o objetivo de verificar a eficiência do revestimento, tanto na etapa
ácida como na etapa básica antes e após o período de armazenamento.
A tabela 53 relaciona os lotes avaliados no estudo de estabilidade e os respectivos
períodos aproximados de armazenamento a que foram submetidos.
Tabela 53. Relação dos lotes de diclofenaco sódico dos grupos II e III para avaliação de
estabilidade sob condições padronizadas (item 4.5).
Lote avaliado
Grupo
Período de armazenamento
Lote 1
Grupo II E
4 meses
Lote 2
Grupo II E
5 meses
Lote 1
Grupo III E
3 meses
Lote 3
Grupo III E
2 meses
Onde E foi utilizado como indicativo ao estudo da estabilidade.
135
5.6.1. Resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes submetidos ao teste de
estabilidade de prateleira
Tabela 54 - Grupo II E - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1, após
4 meses de armazenamento.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,9441
93,3216
Cuba 2
1,8145
95,6714
Cuba 3
1,4689
83,9223
Cuba 4
0,7776
96,0071
Cuba 5
1,0800
93,3216
Cuba 6
1,3393
92,9859
1,4041% ± 0,4395%
92,5383% ± 4,4162%
31,3%
4,8%
Média ± DP
DPR
136
Tabela 55 - Grupo II E - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 2, após
5 meses de armazenamento.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
1,4631%
89,3345%
Cuba 2
1,5885%
86,1439%
Cuba 3
2,0901%
92,8795%
Cuba 4
1,5885%
98,5515%
Cuba 5
0,8778%
89,6890%
Cuba 6
1,3377%
91,1070%
1,4909% ± 0,3945%
91,2842% ± 4,1990%
26,5%
4,6%
Média ± DP
DPR
Tabela 56 - Grupo III E - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 1,
após 3 meses de armazenamento.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
0,7452
101,1383
Cuba 2
0,7866
98,6542
Cuba 3
0,9936
103,2676
Cuba 4
0,8694
99,7188
Cuba 5
0,8280
100,0737
Cuba 6
1,3249
99,3640
0,9246% ± 0,2138%
100,3694% ± 1,6404%
23,1%
1,6%
Média ± DP
DPR
137
Tabela 57 - Grupo III E - Valores percentuais de dissolução e estatísticas do lote 3, após
2 meses de armazenamento.
Dissolução na etapa ácida (%) Dissolução na etapa básica (%)
Cuba 1
2,2155
97,1335
Cuba 2
2,0065
95,7155
Cuba 3
1,3377
99,9695
Cuba 4
0,5434
98,9060
Cuba 5
1,9229
100,3240
Cuba 6
1,5049
100,3240
1,5885% ± 0,6069%
98,7288% ± 1,9123%
38,2%
1,9%
Média ± DP
DPR
5.6.2. Análise estatística dos resultados do teste de dissolução obtidos nos lotes de
cápsulas revestidas de diclofenaco sódico, submetidas ao teste de estabilidade antes e
após o período de armazenamento.
Cada amostra de cada grupo foi submetida a dois ensaios, o primeiro antes do
período de armazenamento e o segundo após o período de armazenamento do estudo de
estabilidade conduzido. Os resultados foram os seguintes:
Tabela 58. Estatísticas do grupo II para a etapa ácida (antes do armazenamento)
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
0,9766 ± 0,6074
62,2%
2,1973
0,6168
2
0,9732 ± 0,3656
37,6%
1,3221
0,2571
138
Tabela 59. Estatísticas do grupo II E para a etapa ácida (após período de
armazenamento)
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
1,4041 ± 0,4395
31,3%
1,9441
0,7776
2
1,4909 ± 0,3945
26,5%
2,0901
0,8778
Tabela 60. Estatísticas do grupo II para a etapa básica (antes do armazenamento)
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
101,8054 ± 4,7865
4,7%
110,4738
96,0476
2
91,6772 ± 1,6168
1,8%
93,4931
89,1780
Lote
Tabela 61.
Estatísticas do grupo II E para a etapa básica (após período de
armazenamento)
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
92,5383 ± 4,4162
4,8%
96,0071
83,9223
2
91,2842 ± 4,1990
4,6%
98,5515
86,1439
Lote
Tabela 62. Estatísticas do grupo III para a etapa ácida (antes do armazenamento)
Lote
Média ±DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
0,5910 ± 0,1822
30,8%
0,9435
0,4555
3
0,3878 ± 0,3736
96,3%
1,1081
0,0739
139
Tabela 63. Estatísticas do grupo III E para a etapa ácida (após período de
armazenamento)
Lote
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
0,9246 ± 0,2138
23,1%
1,3249
0,7452
3
1,5885 ± 0,6069
38,2%
2,2155
0,5434
Tabela 64. Estatísticas do grupo III para a etapa básica (antes do armazenamento)
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
99,2881 ± 2,5263
2,5%
103,2497
95,8216
3
104,4830 ± 3,0956
3,0%
109,6336
100,8040
Lote
Tabela 65. Estatísticas do grupo III E para a etapa básica (após período de
armazenamento)
Média ± DP (%)
DPR
Máximo (%)
Mínimo (%)
1
100,3694 ± 1,6404
1,6%
103,2676
98,6542
3
98,7288 ± 1,9123
1,9%
100,3240
95,7155
Lote
O objetivo dos testes a seguir foi verificar se o revestimento mantém as suas
propriedades após um período de armazenamento. Os gráficos a seguir mostram a
distribuição dos valores obtidos nos ensaios para os grupos II E e III E.
140
Freqüência em unidades testadas
Etapa
Meio Ácida
Ácido
Grupos II E e III E
12
10
8
6
4
2
0
0,00
,25
,50
,75
1,00
1,25
1,50
1,75
2,00
2,25
% dissolvido de diclofenaco
sódico
%
Figura 43 – Histograma e curva normal sobreposta grupos II E e III E
para a etapa ácida.
Meio básica
Básico
Etapa
Freqüência em unidades testadas
Grupos II E e III E
12
10
8
6
4
2
0
84,0
88,0
86,0
92,0
90,0
96,0
94,0
100,0
98,0
104,0
102,0
108,0
106,0
110,0
% dissolvido de%diclofenaco sódico
Figura 44–Histograma e curva normal sobreposta grupos II E e III E para a etapa básica.
141
Em primeiro lugar procurou-se verificar se as distribuições dos valores obtidos
nos ensaios seguiam a distribuição normal, como parecem indicar as figuras 43 e 44. A
normalidade da distribuição dos resultados foi então verificada utilizando-se o teste não
paramétrico de Kolmogorov Smirnov, quando foram obtidos os seguintes resultados,
expresso na tabela 66.
Tabela 66. Teste de Kolmogorov Smirnov – Grupos II E e III E
Grupos II E e III E
z
p
Etapa Ácida
0,687
0,733
Etapa Básica
0,729
0,663
Valor de p para o teste bi-caudal. Valor de z tabelado = 1,96.
Portanto, a partir dos resultados apresentados na tabela 66, verifica-se a condição
de normalidade dos resultados dos ensaios. Realizou-se a seguir, os testes estatísticos
para verificar a hipótese nula de igualdade entre as médias obtidas para os dois lotes de
cápsulas, tanto na etapa ácida como na etapa básica do teste de dissolução antes e após o
período de armazenamento. Foram utilizados para isto os testes segundo a distribuição t
de Student, para um nível de significância α = 0,05, bicaudais. Os resultados estão nas
tabelas seguintes:
142
Tabela 67 - Teste t de Student para o grupo II antes e após o armazenamento durante o
estudo de estabilidade.
Lote
PA(*)
1
4m
2
5m
Média ± DP (antes)
Média ± DP (após)
Ácida
0,9766 ± 0,6074%
1,4041 ± 0,4395%
-1,397 0,193
Básica
101,8054 ± 4,7865%
92,5383 ± 4,4162%
3,486
Ácida
0,9732 ± 0,3656%
1,4909 ± 0,3945%
-2,358 0,040
Básica
91,6772 ± 1,6168%
91,2842 ± 4,1990%
0,214
Etapa
t
α
0,006
0,837
(*) Período de armazenamento (em meses). Valor de t tabelado = 2,2281.
Tabela 68 - Teste t de Student para o grupo III antes e após o armazenamento durante o
estudo de estabilidade.
Lote
PA(*)
1
3m
3
2m
Média ± DP (antes)
Média ± DP (após)
Ácida
0,5910 ± 0,1822%
0,9246 ± 0,2138%
-2,909 0,016
Básica
99,2881 ± 2,5263%
100,3694 ± 1,6404%
-0,879 0,400
Ácida
0,3878 ± 0,3736%
1,5885 ± 0,6069%
-4,126 0,002
Básica
104,4830 ± 3,0956%
98,7288 ± 1,9123%
3,874
Etapa
t
α
0,003
(*) Período de armazenamento (em meses). Valor de t tabelado = 2,2281.
A partir dos resultados apresentados nas tabelas 67 e 68 temos que:
•
O Grupo II E manteve sua eficiência de dissolução na etapa ácida para o lote 1
(p > 0,05); no entanto, no lote 2, esta eficiência não foi mantida (p < 0,05). Na etapa
básica, o lote 1 não manteve a eficiência (p < 0,05), mas no lote 2, a eficiência foi
mantida.
•
No Grupo III E, a eficiência foi mantida apenas na etapa básica no lote 1
(p > 0,05); houve perda de eficiência nas demais etapas e lotes.
143
6 – DISCUSSÃO
O
diclofenaco
sódico
corresponde
ao
sal
sódico
do
ácido
2,6-
diclorofenilaminobenzenoacético. É um derivado do ácido fenil acético que foi
desenvolvido especificamente como agente antiinflamatório (GILMAN et al., 1996). O
diclofenaco sódio é um agente antiinflamatório não esteroidal (AINE), foi aprovado
para diversos usos, como para o tratamento sintomático e prolongado da artrite
reumatóide, da osteoartrite e da espondilite anquilosante (GILMAN et al., 1996)
também tem sido utilizado para o tratamento de lesões agudas musculoesqueléticas,
tendinites, bursites, gota aguda, condições dolorosas, como a cólica renal, dor pósoperatória, enxaqueca e dismenorréia (SWEETMAN, 2005). O diclofenaco sódico tem
sido comercializado em concentrações posológicas que variam de 25 a 100 mg, sendo
disponibilizadas em diferentes formas farmacêuticas: como comprimidos de liberação
imediata, liberação prolongada, liberação entérica, supositórios e injetáveis (DEF,
2004). Segundo uma pesquisa realizada em 1992, a especialidade farmacêutica de
referência do diclofenaco sódico estava entre os 5 medicamentos éticos mais vendidos
no Brasil naquele ano (BARROS, 1995). O diclofenaco sódico tem sido veiculado em
formas de liberação entérica com o objetivo de limitar a sua exposição tópica à mucosa
gástrica, o qual retarda a sua absorção e reduz, em parte, os efeitos adversos nesta
região, como a dor epigástrica, a náusea e a úlcera péptica. Embora, o revestimento
entérico do diclofenaco sódico não demonstre claramente uma redução do risco de
incidência de úlcera devido, provavelmente, ao efeito sistêmico deste fármaco na
inibição da ciclooxigenase e resultante supressão da síntese de prostaglandina E2 na
mucosa gástrica, parte da irritação gástrica, decorrente do contato direto da mucosa com
144
uma concentração maior deste fármaco ocorrida durante a desintegração da forma
sólida, pode ser minimizada pela liberação entérica (PRISTA et al., 1995; BAUER et
al., 1998). Em nosso trabalho, o diclofenaco sódico foi utilizado para avaliar a eficácia
de diferentes revestimentos entéricos aplicados a cápsulas gelatinosas duras.
As formas farmacêuticas de liberação entérica são caracterizadas por resistirem
sem alteração à faixa fisiológica de pH do estômago (pH 1,0 a 3,0) e, em contra-partida,
desintegram-se facilmente no pH intestinal (pH 6,0 a 8,0), liberando, desse modo, o
fármaco veiculado. O revestimento entérico é geralmente empregado em formas
farmacêuticas sólidas, como comprimidos, grânulos e cápsulas com o objetivo de
previnir a degradação de fármacos ácido-lábeis, limitar efeitos adversos de
determinados fármacos potencialmente irritantes à mucosa gástrica, retardar a absorção
do fármaco ou permitir que o mesmo seja liberado em regiões mais distantes do
intestino visando respostas terapêuticas melhores (BAUER et al., 1998).
Diversas substâncias de natureza polimérica têm sido empregadas no revestimento
entérico de formas farmacêuticas, sendo que estas substâncias precisam ser resistentes
ao pH ácido estomacal e sensíveis ao pH do trato gastrintestinal, que garantirá a
desintegração com posterior dissolução do fármaco veiculado à forma farmacêutica. Os
polímeros filmogênicos muito empregados em revestimentos entéricos, geralmente
apresentam grupos carboxilas e são insolúveis em água em pH ácido, onde estes grupos
encontram-se protonados, e, são solúveis em faixa de pH próxima da neutralidade e em
pH alcalino, onde as carboxilas encontram-se neutralizadas. Tais características
conferem a estas substâncias uma resistência no ambiente gástrico ácido.
Neste estudo, os polímeros filmogênicos utilizados no revestimento entérico das
cápsulas foram o acetoftalato de celulose e o copolímero do ácido metacrílico tipo A
145
(Eudragit®L100) que se solubilizam somente nos fluidos intestinais em valores de pH a
partir de 6,0 (ROWE et al., 2003).
Assim como os comprimidos e grânulos, as cápsulas gelatinosas duras também
podem ser revestidas para obtenção de gastroresistência. No entanto, dados a sua
natureza lisa, não porosa, não absortiva e a existência de uma fissura e depressão na
junção de seus hemireceptáculos, que podem permitir uma eventual entrada dos fluidos
gastrintestinais, torna-se relativamente difícil a obtenção de revestimentos entéricos
eficazes e estáveis para as cápsulas. A obtenção de cápsulas gelatinosas duras de
liberação entérica é de especial interesse na farmácia magistral, onde a cápsula, por sua
facilidade
e
versatilidade,
permite
a
obtenção
de
formulações
em
doses
individualizadas, com associação de fármacos e em quantidades diversificadas de
unidades, inclusive em pequeno número. Estas características tornam a cápsula
gelatinosa dura, a forma farmacêutica sólida oral de eleição em preparações magistrais.
Portanto, o preparo extemporâneo de cápsulas de liberação entérica representa uma
alternativa para veiculação de fármacos não disponíveis em doses diferenciadas, ou para
aqueles retirados do mercado, por razões econômicas, pela indústria farmacêutica
chamados medicamentos órfãos, ou ainda que necessitem serem associados a outros
fármacos e, que, por motivos de estabilidade ou conveniência terapêutica, devam ser
liberados somente no meio entérico.
Neste estudo foi avaliada a eficácia do revestimento entérico em 22 lotes de
cápsulas com diclofenaco sódico preparadas de forma extemporânea. Os lotes de
cápsulas foram divididos em três grupos que receberam diferentes processos de
revestimento e que foram posteriormente avaliados por testes de dissolução. Os
resultados obtidos permitiram a avaliação estatística e a comparação da performance do
146
revestimento entérico entre lotes de um mesmo grupo, entre os diferentes grupos
avaliados e a comparação com os resultados obtidos na etapa ácida e na etapabásica pH
6,8 do teste de dissolução de um lote da especialidade farmacêutica de referência
(Voltaren®). Posteriormente, 4 lotes dos grupos que apresentaram melhores resultados
foram reavaliados no teste de dissolução após diferentes períodos de armazenamento e
os resultados da dissolução obtida em cada etapa do teste foram comparados com os
obtidos inicialmente.
No estudo, antes de submeter as cápsulas gelatinosas duras com diclofenaco
sódico ao processo de revestimento, as mesmas foram seladas na junção de seus
hemireceptáculos. A decisão de realizar a selagem nesta região se baseou em
informações obtidas na literatura (PINA et al., 1996; ALLEN, 2002; PODCZECK,
2004; ANSELL et al., 2005) e em ensaios preliminares a este estudo realizados em
nosso laboratório, onde verificamos que a não realização deste procedimento resultava
em falha da resistência das cápsulas revestidas na etapa ácida do teste de dissolução. Foi
observado, que ainda que as cápsulas permanecessem com os seus invólucros intactos
nesta etapa (etapa ácida), a fissura na região da junção dos hemireceptáculos permitia a
entrada do meio de dissolução e conseqüente dissolução do conteúdo das cápsulas. De
fato, a selagem prévia dos hemireceptáculos das cápsulas parece ser um dos fatores
determinantes para obtenção da resistência na etapa ácida do teste de dissolução;
entretanto, pode influenciar negativamente na dissolução da etapa básica dependendo
da técnica aplicada. No estudo, a selagem prévia dos hemireceptáculos foi realizada
com a solução de revestimento de acetoftalato de celulose (CAP) em diferentes
concentrações (grupo I) e com uma solução de álcool a 50% (grupo II e grupo III),
apresentando resultados diferenciados entre si.
147
Um ponto importante a ressaltar, é sobre a embalagem primária adequada para as
cápsulas com revestimento entérico. Normalmente, o blíster de PVC selado com uma
folha de alumínio é a embalagem de escolha para cápsulas, todavia, para cápsulas com
revestimento entérico esta não parece ser uma boa opção. A pressão necessária para a
retirada das cápsulas das cavidades do blíster poderia, hipoteticamente, danificar o filme
polimérico de revestimento e comprometer a gastroresistência da cápsula. Neste estudo,
as cápsulas foram acondicionadas em potes plásticos de polietileno de alta densidade
com boa vedação, com a utilização de um chumaço interno de algodão o qual reduz o
espaço vazio na embalagem, e evita também o atrito entre as cápsulas. Os resultados
obtidos nos testes de dissolução das cápsulas pertencentes ao grupo I (revestimento com
acetoftalato de celulose), serviram de base para a escolha da concentração de CAP que
foi aplicada nos lotes do grupo II, bem como permitiu observar uma possível influência
negativa da selagem, utilizando a solução do polímero na etapa básica do teste de
dissolução. Esta observação nos motivou a utilizar a solução hidroalcoólica (álcool a
50% v/v) na selagem das cápsulas do grupo II e grupo III.
Na avaliação da dissolução na etapa ácida, os resultados dos lotes do grupo I
apresentaram uma maior distribuição dos valores na faixa de 0 a 3% de diclofenaco
sódico dissolvidos, atendendo assim ao critério de aceitação farmacopéico para esta
etapa e demonstrando uma eficácia do revestimento com CAP na etapa ácida. Nossos
resultados indicaram ainda que a quantidade de solução de revestimento aplicada parece
influenciar a gastroresistência. Quando as cápsulas foram revestidas com CAP na
concentração de 12% em relação ao peso da cápsula vazia, foi detectado um valor de
dissolução outlier de 10,5% (ver página 102) que obrigou a realização do 2º estágio do
teste de dissolução. Na etapa básica os resultados da dissolução dos lotes do grupo I
148
apresentaram muitos valores discrepantes abaixo dos valores mínimos de Q
especificados na monografia farmacopéica, não antendendo assim ao critério de
aceitação. O desvio padrão relativo, em torno de 47%, evidenciou a dispersão dos
valores percentuais de diclofenaco sódico dissolvido na etapa básica para os diversos
lotes de cápsulas revestidas do grupo I.
O alto índice de valores discrepantes de dissolução abaixo do mínimo especificado
e a dispersão dos valores dissolvidos de diclofenaco sódico bem maiores do que os
obtidos na etapa ácida, sinalizaram em direção a uma possível influência negativa da
selagem dos hemireceptáculos das cápsulas deste grupo com a solução orgânica de
acetoftalato de celulose. Além disso, durante a realização dos testes de dissolução foi
observado que várias cápsulas permaneciam intactas na cuba após a realização da etapa
básica e que outras cápsulas se deformavam e abriam, apenas parcialmente, não
liberando totalmente seu conteúdo. Foi também verificado, que entre as cápsulas que
abriam parcialmente a grande maioria permanecia com a junção dos hemireceptáculos
completamente soldadas e sem sinal de erosão, evidenciando que a abertura parcial
tinha ocorrido somente na base e/ou no topo da cápsula permanecendo a região mediana
íntegra com parte do conteúdo não liberado. Estas constatações e os resultados
heterogêneos obtidos nas etapas ácida e básica, levaram a fixar a concentração do
polímero no revestimento e a utilizar para a selagem das cápsulas, uma solução de
natureza não substantiva, como uma solução alcoólica a 50% (v/v) .
De fato, a selagem prévia dos hemireceptáculos das cápsulas com uma solução
alcoólica a 50% (v/v) e o revestimento por uma solução de CAP vaporizada geraram
resultados muito significativos tanto para a dissolução na etapa ácida quanto na etapa
básica no Grupo II com apenas um resultado discrepante na etapa ácida, o qual, após
149
realização do 2º estágio de dissolução, apresentou resultados que atenderam ao critério
de
aceitação
farmacopéico.
Este
único
resultado
discrepante
não
alterou
significativamente a média do grupo, a assimetria positiva e a curtose acentuada,
revelaram uma homogeneidade superior à do grupo I para esta etapa. Portanto, o
revestimento a 15% e a selagem com a solução alcoólica (Grupo II) mostraram eficácia
na promoção da gastroresistência. Na avaliação dos resultados obtidos na etapa básica,
houve uma grande concentração dos valores dissolvidos na faixa central, caracterizando
bem uma média de 96,65% (ver tabela 33). Os valores dissolvidos foram iguais ou
acima de 80% e, portanto, atenderam ao critério de aceitação farmacopéico. As
observações visuais durante os ensaios demonstraram a manutenção da integridade das
cápsulas durante a realização da etapa ácida do teste, exceto em uma das cubas do 1o
estágio do lote 6 onde havia sinal de erosão parcial da cápsula. Na etapa básica, as
cápsulas se desintegraram totalmente em todos os ensaios. Dessa forma, os ensaios
realizados no grupo II mostraram uma boa regularidade tanto na etapa ácida como na
etapa básica, indicando desempenho positivo em relação ao processo de revestimento
realizado neste grupo.
A eficácia do processo de revestimento pode ser também avaliada quando
repetimos os mesmos procedimentos técnicos, mas variamos o polímero de
revestimento (Grupo III). De fato, a selagem prévia dos hemireceptáculos com solução
alcoólica a 50% (v/V) e a vaporização de uma solução de Eudragit® L100, garantiram a
obtenção de cápsulas com gastroresistência. Na avaliação da dissolução na etapa ácida,
os resultados obtidos com as cápsulas deste grupo mostraram a ocorrência de apenas um
valor discrepante de 3,0479% (ver tabela 42) de dissolução, ainda assim bem abaixo do
limite máximo de 10% estabelecido no critério de aceitação farmacopéico (F.BRAS.,
150
1998; USP 28, 2005). Portanto, todos os lotes atenderam o critério de aceitação
farmacopéico, inclusive com uma ampla margem de folga, uma vez que 90% dos
valores obtidos estavam abaixo de 1% de diclofenaco sódico dissolvido. Na etapa ácida
da dissolução, o grupo III apresentou os melhores resultados, demonstrando
homogeneidade e uma excelente eficácia do revestimento e selagem utilizados neste
grupo para a promoção de gastroresistência. Avaliando os resultados obtidos na etapa
básica, observou-se uma homogeneidade nos ensaios do grupo III ainda maior do que
verificado na etapa ácida. A distribuição quase simétrica, com curtose baixa, indicaram
uma uniformidade nos resultados e, portanto, uma melhor reprodutibilidade dos
resultados promovidos pela selagem e revestimento realizados neste grupo. Na etapa
básica os teores dissolvidos foram iguais ou acima de 94% e, portanto, todos os lotes
avaliados antenderam ao critério de aceitação farmacopéicos.
Os resultados indicaram que o revestimento entérico com Eudragit® L100, assim
como com CAP, conferem gastroresistência a cápsulas gelatinosas duras, desde que
previamente seladas nas junções, sendo que o primeiro apresenta melhor desempenho.
A aparência das cápsulas revestidas com acetoftalato de celulose ou com
Eudragit® L100 é aceitável, principalmente se o revestimento for realizado em cápsulas
com ambos os hemireceptáculos de cor branca. Nesta cor, as cápsulas apresentam-se
com a aparência praticamente normal à das cápsulas não revestidas, havendo, no
entanto, com o revestimento, uma perda do brilho natural da sua superfície com a
aquisição de uma aparência mais porosa e opaca. As cápsulas revestidas com Eudragit®
L100 apresentaram uma aparência ligeiramente mais porosa do que a apresentada pelas
cápsulas revestidas com acetoftalato de celulose, devido provavelmente à maior
151
espessura do filme empregado no revestimento com Eudragit® L100. Em cápsulas
coloridas, o revestimento pode tornar as cápsulas esteticamente inadequadas.
Os testes estatísticos aplicados aos vários grupos experimentais indicaram que os
lotes selados com álcool 50% v/v e revestidos com Eudragit® L100 apresentaram o
melhor desempenho em ambas as etapas de dissolução.
De forma semelhante, as cápsulas seladas com álcool a 50% e revestidas com
acetoftalato de celulose a 15% do peso da cápsula vazia apresentaram um bom
desempenho se mostrando adequadas à especificação farmacopéica. Em contraste, no
grupo I vários lotes avaliados não atenderam o critério de aceitação farmacopéico,
provavelmente devido ao uso da solução de acetoftalato de celulose como solução de
selagem.
Uma vez que os testes estatísticos mostraram que os revestimentos dos lotes do
grupo III apresentaram a maior eficiência, investigou-se qual dos lotes deste grupo
apresentou a maior eficiência. Verificou-se que na etapa ácida o lote 4 apresentou o
melhor desempenho e na etapa básica o lote 5 apresentou o maior percentual
dissolvido. Considerando, que todos os lotes atenderam aos critérios farmacopéicos e
que o lote 5 apresentou um menor índice dissolvido na etapa ácida e também um dos
maiores índices de dissolução na etapa básica, este lote poderia eventualmente ser
considerado o de melhor eficácia geral do grupo. Observando, o percentual real de
polímero aplicado neste lote, constatamos que o revestimento foi realizado com 38,89%
de Eudragit® L100 em substância seca do polímero em relação ao peso da cápsula vazia
utilizada e equivalente a 7,11 mg de polímero (Eudragit® L100) distribuído por cm2 da
superfície da cápsula.
152
Os resultados dos testes estatísticos mostraram que o revestimento dos lotes do
grupo III revestidos com Eudragit® L100 foram superiores na Etapa ácida e na Etapa
básica ao grupo de comparação. Entretanto, não houve diferença significativa entre os
resultados obtidos na etapa básica do teste de dissolução do Voltaren® e os obtidos nos
lotes do grupo III. Este resultado positivo na comparação com a especialidade de
referência embora demonstre o bom desempenho do processo de revestimento do grupo
III e uma viabilidade no preparo magistral de cápsulas de liberação entérica, não
sinaliza em hipótese nenhuma na direção de uma eventual intercambiabilidade. Uma
vez que a manipulação magistral de medicamentos representa uma alternativa
farmacêutica para doses ou formas farmacêuticas diferenciadas. Além disso, o processo
de obtenção extemporânea de cápsulas de liberação entérica, apresenta uma série de
variáveis condicionadas à técnica e ao manipulador que poderiam impactar no
desempenho de outros lotes. Por este motivo, seria recomendável que cada lote de
cápsulas obtidas de forma extemporânea na farmácia magistral fosse submetido ao teste
de desintegração e/ou dissolução para avaliação do seu desempenho e verificação se
atende o ao critério de aceitação farmacopéico.
Teste de estabilidade de prateleira
Neste estudo, o teste de estabilidade foi realizado em caráter meramente
orientativo, e dado ao pequeno número de lotes avaliado, foi permitido apenas tirar
conclusões limitadas.
O grupo II E, revestido com acetoftalato de celulose apresentou resultado variado
entre os dois lotes avaliados. O lote 1 que foi armazenado durante 4 meses não
apresentou diferença estatística entre a média dissolvida na etapa ácida antes e após o
153
período de armazenamento. Na etapa básica, no entanto houve uma diferença estatística
na média dissolvida antes e após o período de armazenamento. O lote 2 deste grupo
apresentou diferença entre as médias dissolvidas na etapa ácida estatisticamente
significantes antes e após o período de 5 meses de armazenamento e na etapa básica não
houve diferença estatística. Pode-se observar em ambos os grupos uma tendência de
aumento do percentual dissolvido na etapa ácida e uma diminuição na etapa básica,
embora em ambos os lotes avaliados a alteração não foi significativa a ponto de chegar
a comprometer os critérios farmacopéicos. Após o período de armazenamento os lotes 1
e 2 do grupo II mostraram testes de dissolução que continuaram a atender às exigências
farmacopéicas para a etapa ácida e etapa básica. É importante considerar a manutenção
de condições ideais de temperatura e umidade, uma vez que a acetoftalato de celulose é
susceptível à hidrólise, o que poderia comprometer suas características de dissolução.
O grupo III revestido com Eudragit® L100, apresentou resultados variados entre
os dois lotes avaliados. O lote 1 que foi armazenado durante 3 meses apresentou
diferença estatística entre a média dissolvida na etapa ácida e na etapa básica, não
apresentou diferença, antes e após o período de armazenamento. O lote 3 deste grupo
apresentou diferença entre a médias dissolvidas na etapa ácida estatisticamente
significantes antes e após o período de 2 meses de armazenamento e na etapa básica
também houve diferença estatística. Ambos os lotes avaliados continuaram a atender os
critérios farmacopéicos de aceitação após o período de armazenamento. Embora tenha
sido constatado diferenças no comportamento de dissolução nos dois lotes analisados,
elas não são conclusivas dado ao pequeno número de amostras avaliadas. Contudo,
espera-se com base nas informações encontradas na literatura que o revestimento com
Eudragit® L100 seja quimicamente estável, inclusive em condições de maior umidade.
154
7 – CONCLUSÃO
De acordo com os objetivos previamente estabelecidos para este trabalho, pode-se
concluir que:
A selagem prévia dos hemireceptáculos de cápsulas gelatinosas duras com solução
alcoólica a 50% (v/v) é essencial para garantir a eficiência do processo de revestimento
em escala magistral.
A máquina de revestimento entérico (Enteric Coating Machine PCCA® - Houston)
garantiu a vaporização de soluções de revestimento de maneira simples e eficiente,
sendo uma alternativa para a obtenção de cápsulas gelatinosas duras de liberação
entérica em escala magistral.
As cápsulas gelatinosas duras contendo diclofenaco sódico, com seus
hemireceptáculos previamente selados com álcool 50% (v/v) e revestidas com a
atomização de uma solução orgânica com acetoftalato de celulose ou com Eudragit®
L100 apresentaram características de dissolução adequadas aos critérios farmacopéicos
para cápsulas de liberação entérica.
Os lotes de cápsulas revestidas com Eudragit® L100 (Grupo III) apresentaram o
melhor desempenho em ambas as etapas do teste de dissolução.
A atomização das soluções orgânicas de CAP e Eudragit® L100 dá origem a
cápsulas gelatinosas duras com a aparência aceitável e semelhante à de cápsulas não
revestidas.
O teste de estabilidade de prateleira indicou que os lotes avaliados após o período
de armazenamento continuaram a atender aos critérios farmacopéicos de aceitação.
Os resultados obtidos com as cápsulas revestidas com Eudragit® L100 foram
comparáveis àqueles obtidos com a especialidade farmacêutica de referência Voltaren®.
155
Podemos concluir a viabilidade da obtenção magistral de cápsulas de liberação
entérica com relativa estabilidade, no entanto é imprescindível a verificação da
qualidade de cada formulação ou lote preparado através da realização do teste de
desintegração e/ou preferencialmente do teste de dissolução. Finalmente, recomenda-se
a realização de estudos complementares com outros fármacos e testes de estabilidade
adicionais envolvendo um maior número de amostras durante um
prolongado.
período mais
156
8 – ANEXO
Anexo 01 – Respostas obtidas em mV durante a titulação do diclofenaco sódico matéria
prima com os respectivos cálculos de 1º e 2º derivada.
Volume adicionado e
reposta em mV
mL
mV
0
340
1
353
2
363
3
372
4
382
5
393
6
411
7
442
7,1
451
7,2
462
7,3
479
7,4
522
7,5
582
7,6
602
7,7
615
7,8
624
7,9
631
8
635
9
655
10
664
11
670
12
674
13
678
14
671
15
673
1° Derivada
mL
mV
0,5
13
1,5
10
2,5
9
3,5
10
4,5
11
5,5
18
6,5
56,36364
7,05
90
7,15
110
7,25
170
7,35
430
7,45
600
7,55
200
7,65
130
7,75
90
7,85
70
7,95
7,272727
8,5
20
9,5
9
10,5
6
11,5
4
12,5
4
13,5
-7
14,5
-0,28571
7,5
89,73333
2° Derivada
mL
mV
1
-3
2
-1
3
1
4
1
5
7
6
49,50147
6,775
103,4965
7,1
200
7,2
600
7,3
2600
7,4
1700
7,5
-4000
7,6
-700
7,7
-400
7,8
-200
7,9
-193,007
8,225
16,42229
9
-11
10
-3
11
-2
12
0
13
-11
14
-2,2381
11
-12,4164
3,75
23,92889
157
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