Esteróides pós-natais nos recém-nascidos pré-termos: o
Bom, o Ruim e o Desconhecido
Postnatal Steroids in the Preterm Infant—the Good, the Ugly, and the Unknown
Terrie Eleanor Inder (EUA), Manon Bebders (Holanda)
J Pediatr 2013:162:667-670
Apresentação: Winne Martins - Coordenação: Paulo R.
Margotto
www.paulomargoto.com.br
Brasília, 30 de maio de 2015
INTRODUÇÃO
A Equipe Neonatal reviu os parâmetros do
ventilador no seguinte caso:
•
•
•
•
Recém-nascido (RN) pré-termo de 25 semanas de gestação;
Peso: 780g;
12 dias de idade;
No respirador com pressão média das vias aéreas de (pressão
inspiratória de 15, PEEP de 5 e frequência de 40) e FiO2
necessária de 35%, sem outras complicações;
O neonatologista pergunta:
• “Os corticóides usados no pós-natal ajudarão a criança a sair
do ventilador ou trarão risco de consequências neurológicas?”
INTRODUÇÃO
Vejamos os resultados do artigo de Parikh et al
(2013)1:
• Estudo piloto randomizado
• Uso de hidrocortisona (dose total de 17mg/kg
por 7 dias) em 64 recém-nascidos RN com
extremo baixo peso (25 semanas de média)
dependentes do ventilador após 10 dias de
vida
INTRODUÇÃO
• O BOM: a hidrocortisona comparada ao
placebo não mostrou diminuição do volume
cerebral;
• O RUIM: não teve redução da displasia
broncopulmonar (DBP) ou morte;
• O DESCONHECIDO: em futuros ensaios,
otimizar a dose e população para determinar
a segurança e eficácia da hidrocortisona.
INTRODUÇÃO
Limitações do estudo de Parikh et al1
• Dose da hidrocortisona;
• Os resultados de volumetria cérebro como um substituto
para o resultado do desenvolvimento neurológico;
• Baixo crescimento dos RN em ambos os grupos (pesando 1,8
kg na idade equivalente a termo) que pode sugerir má
nutrição neonatal;
• Autores não levaram em conta que o grupo placebo tinha
uma combinação de fatores que podem ter levado à uma
diminuição do volume cerebral causado com um crescimento
fetal restrito (30% vs 19%), lesão cerebral com hemorragia e
lesão da substância branca (39% vs 29% - graus não
especificados)
INTRODUÇÃO
• Além disso, embora a contaminação de esteróides
prescrito por médico é inevitável, 5-6 / 32 em cada
grupo receberam doses adicionais de dexametasona
e / ou hidrocortisona.
• Assim, apesar da informação importante contida
neste artigo, lacunas no conhecimento em quais RN
e como os RN pré-termos dependentes do ventilador
deveriam receber esteróides.
O BOM
A hidrocortisona parece segura para o
cérebro imaturo
• Há um corpo de evidências, agora também com o
estudo de Parikh et al1 que a hidrocortisona não tem
consequências neurológicas ou limitadas no prétermo;
• Mesmo que a dose usada nesse estudo seja
considerada baixa (~14 mg/kg), outros estudos
(Tabela)mostram que iniciando com uma dose de 5
mg/kg/dia, diminuindo depois de 7 dias (dose
cumulativo de 50-75mg/kg) não houve ou houve
impacto mínimo no volume cerebral ou alteração
neurológica tardia.
O BOM
• Em contraste, altas doses de dexametasona2 mostraram
efeitos adversos no volume cerebral e alterações neurológicas
tardias quando usada sozinha3-6 ou em comparação com a
hidrocortisona
• Apenas 1 estudo com hidrocortisona mostrou impacto
adverso nos volumes cerebelares7;
• A associação de dexametasona e hidrocortisona foi
significante  11/26 receberam os dois e não foi encontrada
nenhuma relação dose-dependente e volume de
hidrocortisona, levantando preocupações se a hidrocortisona
teve um efeito independente.
• Além disso, três bebês no grupo da hidrocortisona tiveram
evidência de hemorragia cerebelar.
O BOM
• A hidrocortisona parece ter menos impacto neurológico que a
dexametasona, mesmo com ajuste para a equivalênca de
dose;
• Iniciando com menor dose de dexametasona (0,15mg/kg/dia
com dose total de 0,9mg/kg (equivalente a dose total de
hidrocortisona de 22mg/kg)7 houve associação com redução
dos volumes cerebrais a termo (comunicação pessoal);
• Há diferenças biológicas entre estes dois agentes que podem
ser relevante para o cérebro: a hidrocortisona difere da
dexametasona pois possui efeito mineralocorticóide e
glicocorticóide;
• No teste com animais, a dexametasona, que age apenas no
receptores de glicocorticóides, induziu degeneração neuronal
e hipocampal9,10.
O BOM
• Em humanos, alterações do volume
hipocampal11, plasticidade sináptica e
memória associativa12 foram percebidos com
uso de dexametasona em pré termos;
• Postula-se também que a maior meia vida da
dexametasona em relação à hidrocortisona
pode estar associada a potenciais efeitos
adversos13.
O RUIM
• Uma recente metanálise no impacto do uso de
hidrocortisona para prevenção ou tratamento da
DBP revisou 8 estudos randomizados com um
total de 880 participantes14;
• Resultado: Não houve redução da DBP ou de
morte com uso da hidrocortisona;
• Todos os testes foram iniciados na primeira
semana de vida e utilizaram baixa dose por 5-12
dias (1mg/kg/dia);
O RUIM
• Estudo holandês sugere que uma dose maior
de hidrocortisona pode ser efetiva e foi tema
de um novo estudo randomizado chamado
Systemic hydrocortisone to Prevent BPD (SToPBPD) com IG <30 semans e/ou peso ao nascer
< 1250g, ventilador-dependente de 7-14 dias
com um índice respiratório ≥ 3 por mais de
12h/dia por pelo menos 48h
O RUIM
• Dose inicial: 5mg/kg/dia (dividida em 4 doses)
por 7 dias
• Seguida por: 3,75mg/kg/dia (3 doses) por 5 dias
• Diminuindo a frequência para 1 dose a cada 5
dias
• Esse esquema resultou num total de 22 dias de
uso de hidrocortisona com uma dose total de
72,5 mg/kg
• Todos os Centros recrutados concordaram em
usar somente a hidrocortisona como terapia de
resgate.
O RUIM
• O estudo vai randomizar 400 crianças em 15 locais
diferentes pela Holanda e Bélgica sendo que 24 deles
já foram recrutados em 2012;
• A dose usada nesse estudo se iguala a dose
cumulativa de dexametasona (3mg/kg), sendo
menor do que altas doses usadas anteriormente e
mais alta do que as doses usadas recentemente
(total de dexametasona de 0,89mg/kg por 10 dias)
que resultaram em sucesso na retirada do ventilador,
mas sem efeito na DBP ou sobrevida8.
O DESCONHECIDO
• Parece que doses mais elevadas de
hidrocortisona, acima das doses de estresse
utilizados no estudo atual, serão necessários
para o sucesso da extubação em recémnascidos prematuros com doença respiratória
grave que são dependentes de ventilador em
7-14 dias, com melhora a longo prazo na
sobrevivência e /ou nas taxas de DBP.
O DESCONHECIDO
• Os investigadores da medicina neonatal ainda
nao refinaram uma classificação de severidade
da DBP;
• A hidrocortisona pode reduzir a severidade do
caso, em vez de prevenir.
• Os estudos com dexametasona mostram que
esta pode ter efeitos a curto prazo, no entanto
pode ter efeitos adversos à longo prazo,
como, por exemplo, a paralisia cerebral3,6,17.
O DESCONHECIDO
• Os estudo de Parikh1 e outros continuam justificando
investigações do uso da hidrocortisona pós-natal nos prétermos dependentes do respirador, uma vez que parece não
ter ou ter mínimo impacto neurológico;
• Controvérsias sobre os riscos versos benefícios da
corticoterapia pós-natal continuarão até claras evidências
surjam de ensaios controlados e randomizados;
• Altas doses de dexametasona devem ser evitadas mesmo para
outros fins pelo efeito de diminuição volumétrica e
instabilidade cerebral;
O DESCONHECIDO
• As mensagens da Academia Americana de Pediatria:
altas doses de dexametasona (>0,25mg/kg/dose ou
dose total >1,0 mg/kg), incluindo doses usadas nos
pré-termos para estridor de vias aéreas, devem ser
evitadas devido as consequências neurológicas
adversas (redução do volume cerebral e
desabilidade);
• Baixas doses de dexametasona (início com
0,15mg/kg/dose ou dose total de 0,9mg/kg)
ajudarão na extubação , mas não melhorarão a
sobrevivência ou a DBP; reduz os volumes cerebrais,
mas não aumenta a desabilidade precoce.
O DESCONHECIDO
• Dose baixa (1-2 mg / kg / d) ou dose alta de
hidrocortisona (3-6 mg / kg / d) após a primeira
semana de vida não parece aumentar o risco
neurológico, mas NÃO tem comprovação de que
melhora as taxas de sobrevivência sem DBP;
• Apesar desta preocupação com eficácia e segurança,
cerca de 7% RN prematuros recebem dexametasona
e 7% recebem hidrocortisona18.
O DESCONHECIDO
Esta lacuna no conhecimento deve encorajar
todos os médicos neonatais a considerar:
• (1) consentimento informatizado dos pais antes
da administração de qualquer uma destas
drogas;
• (2) um ensaio clínico do agente que parece ter
menos impacto adverso no cérebro imaturo
(alta dose de hidrocortisona), antes da
consideração da dexametasona.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
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Atualmente há dois grande estudos randomizados e
controlados com placebo ocorrendo (EUA-10 dias de
hidrocortisona; Holanda: 22 dias de alta dose de
hidrocortisona) em prematuros dependentes da
ventilação mecânica, com a finalidade de determinar
a eficácia e segurança da administração pós-natal de
hidrocortisona na redução combinada de
mortalidade e displasia broncopulmonar
(Holanda/EUA) e no neurodesenvolvimento com 2226 meses de idade gestacional (EUA)
Conheçam os ensaios
ESTUDO MULTICÊNTRICO RANDOMIZADO PLACEBO COM A
HIDROCORTISONA NA PREVENÇÃO DA DBP (estudo SToP-BPD) EM
ANDAMENTO (Holanda)
•
Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants (the SToPBPD study); a multicenter randomized placebo controlled trial.
Onland W, Offringa M, Cools F, De Jaegere AP, Rademaker K, Blom H, Cavatorta E, Debeer A, Dijk
PH, van Heijst AF, Kramer BW, Kroon AA, Mohns T, van Straaten HL, te Pas AB, Theyskens C, van
Weissenbruch MM, van Kaam AH.BMC Pediatr. 2011 Nov 9;11:102. Artigo Completo
• O esudo incluirá 400 RN de muito baixo peso ao nascer (idade gestacional
<30 semanas e / ou peso de nascimento <1.250 gramas), que são
dependentes do ventilador em uma idade pós-natal de 7-14 dias.
Hidrocortisona (dose cumulativa de 72,5 mg / kg) ou placebo é
administrado durante 22 dias (5 mg / kg / dia durante 7 dias, seguido de
3.75 mg / kg / dia durante 5 dias, subsequentemente reduzindo a
frequência de uma dose a cada 5 dias; sto leva a uma duração total do
tratamento de 22 dias e uma dose cumulativa de 72,5 mg / kg de
hidrocortisona). Desfecho primário é o resultado combinado de
mortalidade ou DBP às 36 semanas de idade pós-concepção. Os desfechos
secundários são efeitos de curto prazo sobre a condição pulmonar, efeitos
adversos durante a hospitalização, e sequelas no desenvolvimento
neurológico a longo prazo avaliadas aos 2 anos de idade gestacional
corrigida.
Estudo randomizado controlado do
NICHD (EUA) em andamento
• https://neonatal.rti.org/index.cfm?CFID=544121&CFTO
KEN=84439922
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Aqui!
Hydrocortisone for BPD - A Randomized Controlled
Trial of the Effect Of Hydrocortisone on Survival
Without Bronchopulmonary Dysplasia and on
Neurodevelopmental Outcomes at 22 - 26 Months of
Age in Intubated Infants < 30 Weeks Gestation Age
Hidrocortisona para a Displasia broncopulmonar (DBP) - Ensaio randomizado
controlado do efeito da hidrocortisona na sobrevivência sem DBP e no neurodesenvolvimento com 22-26 meses de idade gestacional nos recém-nascidos intubados<30 semanas
de idade gestacional (4mg/kg/dia¸ cada 6 h por 2 dias, então, 2mg/kg/dia¸ cada 6 h por
3 dias; então, 1mg/kg/dia¸ cada 12 h por 3 dias; então 0.5mg/kg/d como dose única
por 2 dias.
Recrutamento: teve início em setembro de 2011.
Data estimada para o estudo completo: dezembro de 2018
No de pacientes: 800
Como fazemos na Unidade de
Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF
• Quanto à recomendação do Comitê de Pediatria da
Academia Americana: alta dose de dexametasona
(0,5mg/kg/dia) não confere benefício terapêutico
adicional e não é recomendada.
• A evidência é insuficiente para recomendar outro
glicocorticóide.
O clínico deve usar o julgamento clínico para pesar os
possíveis efeitos adversos do tratamento com
glicocorticóides e aqueles da displasia
broncopulmonar.
DISPLASIA
BRONCOPULMONAR
Dr. Paulo R. Margotto
(Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,
ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)
• Os esforços deveriam ser direcionados em busca de novas estratégias de
proteção pulmonar, como o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante
precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume corrente na ventilação
mecânica, aceitar maiores PaCO2 (ventilando com PaCO2 > 52mmHg
versus <48mmHg houve diminuição significativa do suporte ventilatório
na 36a semana de idade pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar
Saturação de O2 entre 85 e 93%),administração cuidadosa de líquidos,
tempo menor possível de ventilação mecânica. O uso de melhores práticas
reduziu o uso de dexametasona de 27% para 13% (p<0,0001) com redução
da paralisia cerebral de 10,4% para 6,6% (OR: 0,63;IC A 95%: 0,3-1,2),
mortalidade neonatal ( p=0,03) e sepse neonatal tardia (p=0,0002) no
estudo recente de Seth R.
• Segundo Payne NR e cl maior evidência para uma efetiva prevenção da
DBP parece ser evitar a ventilação mecânica e quando necessária, usar o
menor volume corrente, com a menor concentração de oxigênio e menor
duração
Segundo Bancalari, o uso de corticóide pós-natal ainda é
confuso, está claro que não podemos usar sem critérios bem
definidos, mas há um subgrupo de pacientes de alto risco que
pode se beneficiar
• Recém-nascidos com mais de 10 dias em ventilação
mecânica com FiO2 acima de 30% pressão média
das vias aéreas (MAP) >9cmH2O: dexametasona nas
seguintes doses (Doyle e cl):Dose total:0,89mg/kg
• -0,15mg/kg/dia-3 dias
• -0,10mg/kg/dia-3 dias
• -0,05mg/kg/dia-2 dias
• -0,02mg/kg/dia-2 dias
• Estimativa do risco de DBP: BPD Outcome Estimator
(Vai abrir uma calculadora)
•
•
•
Lembrem-se sempre...
O manuseio destes bebês extremamente prematuros é uma ciência a qual
devemos balancear os fatores para manter troca gasosa dentro de certos limites e
prevenir assim a progressão da doença.
O maior desafio é a DBP que ocorre nos mais prematuros extremos e esta DBP,
acredito, que não vamos conseguir diminuir com a estratégias abordadas aqui.
Para este tipo de DBP, vamos ter que ser muito mais sofisticados, muito mais
inteligentes e temos que tentar investigar quais são os mecanismos que freiam o
desenvolvimento do pulmão deste prematuros extremos, como a superexpressão
do CTFG, fator profibrótico que desacelera o crescimento pulmonar. Já temos o
conhecimento dos mecanismos moleculares, mediadores que estão ou
aumentados ou diminuídos nestes RN que acabam inibindo o desenvolvimento do
pulmão. Outra possibilidade está no uso de células tronco, instilando-as na
traquéia destes RN, regenerando a alveolarização e formação de vasos.
Será que vamos conseguir prevenir ou nunca a DBP? Se pegarmos um RN com 2324-25 semanas, acredito que nunca vamos conseguir fazer com que estes
pulmões respirando gás tenham um desenvolvimento totalmente normal.
Entretanto, com base nestas pesquisas, no futuro vamos conseguir ter certa
melhoria no desenvolvimento destes pulmões.
Células-tronco mesenquimais para a displasia broncopulmonar:ensaio clínico fase 1 de
escalação de dose
Autor(es): Yun Sil Chang, So Yoon Ahn, Hye Soo Yoo et al. Apresentação: Danilo Lima Souza, Paulo R.
Margotto
Prevenção da displasia broncopulmonar (IX Congresso Íberoamericano de NeonatologiaSIBEN, 20-203/6/2012)
Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA)
Então...
O estudo de Neubauer et al (2015) demonstrou a associação da displasia broncopulmonar (DBP))
com o atraso do crescimento cerebral (praticamente 4 vezes mais!), mesmo nos pacientes que
usaram hidrocortisona, embora não tenha ocorrido análise específica sobre o uso do esteróide
pós-natal. Em 20013 foram publicados dois estudos abordando, na DBP, o Uso de Dexametasona
(Cheong et al) e Hidrocortisona (Parikh et al) após a primeira semana de vida nos RN dependentes
do ventilador. No estudo randomizado e controlado da dexametasona, com o uso de pequenas
doses (dose cumulativa de 7,7mg/kg), os autores relataram diminuição significativa dos volumes
da substância branca, tálamo e núcleos da gânglia basal, porém sem alteração significativa no
tecido cerebral total e substância cortical aos 18 anos de idade nos RN que receberam
dexametasona, sugerindo possível vulnerabilidade do cérebro à dexametasona, que persiste na
adolescência. No estudo randomizado e controlado com placebo com baixas doses de
hidrocortisona, com o uso de dose cumulativa de 17mg/kg/dia, os autores não relataram efeito
significativo nos volumes cerebrais regionais ou na evolução da doença pulmonar antes da alta da
UTI Neonatal. No Editorial, o BOM da hidrocortisona é que, em relação ao grupo placebo, não
demonstrou diminuição do volume cerebral e o RUIM é que não houve redução da DBP ou morte
e o DESCONHECIDO, não sabemos a dose segura e eficaz da hidrocortisona.Ambos os grupos
estudados apresentaram deficiente crescimento e que no grupo tinham um conjunto de fatores
que podem levar à diminuição do volume cerebral, além da contaminação de esteróides entre os
grupos. As evidências apontam para a hidrocortisona como um esteróide pós-natal com menor
efeito cerebral, devido aos seus efeitos primariamente mineralocorticóides, diferente da
dexametasona. Estudos em andamento testam altas doses de hidrocortisona (cumulativa de
72,5mg/kg) com previsão de conclusão em 2018. Enquanto, evitar usar altas doses de
dexametasona (>0,25mg/kg/dose), incluindo nos pré-termos com estridor de vias aéreas!
Apesar desta preocupação com eficácia e segurança, cerca de 7% dos RN prematuros recebem
dexametasona e 7%, hidrocortisona. Segundo a Academia Americana de Pediatria, a evidência é
insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O Neonatologista deve usar o julgamento
clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóide e aqueles da
displasia broncopulmonar (como já discutimos em estudo anterior). A vida só pode ser
compreendida para trás, mas deve ser vivida para frente
Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Ddos Luiza, Winne, Wellber, Nick, Letícia e Dr. Paulo R. Margotto