Farmacocinética
1
Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
ORIENTAÇÕES DO MÓDULO DE FARMACOLOGIA/DISCIPLINA MICAI:
A nota para aprovação na disciplina Medicina Integral da Criança e do Adolescente
(MICA) é 6,0 (seis) e a nota mínima em cada módulo para aprovação é 6,0
(seis). Caso o aluno obtenha 4,0 ≤ nota < 6,0 em algum módulo, deverá fazer a
Verificação Suplementar (V.S.) do respectivo módulo e a nota para aprovação
nesta V.S. será 6,0 (seis). A responsabilidade de marcação da data da V.S. será
do Coordenador do módulo e a sua aplicação ficará sob sua responsabilidade ou
de outro professor por ele indicado. A V.S. deverá ocorrer no período previsto no
calendário letivo, ou seja, nas duas semanas subseqüentes ao término das aulas
da disciplina MICA (21ª ou 22ª semana). Se o aluno não obtiver a nota mínima 6,0
na V.S. do(s) módulo(s), estará automaticamente reprovado na respectiva
disciplina (MICA). A vista de prova e/ou revisão de prova poderão somente ser
solicitadas pelo aluno até 15(quinze) dias após a divulgação dos resultados das
avaliações dos módulos.
NÃO SERÁ PERMITIDO AO ALUNO REALIZAR REPOSIÇÃO DE PROVA,
2
EXCETO EM CASOS EXTRAORDINÁRIOS JUSTIFICADOS E COMPROVADOS.
BIBLIOGRAFIA UTILIZADA:
GOODMAN & GILMAN, As bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª ed. Mc
Graw Hill.
KATZUNG, Farmacologia Básica e Clínica, 10ª ed. Lange.
RANG & DALE, Farmacologia, 6ª ed., Elsevier.
SILVA, Farmacologia, 7ª ed., Guanabara Koogan.
3
INTRODUÇÃO
À
FARMACOLOGIA
4
I – Definição
O que é Farmacologia?
“Ciência que estuda os fármacos.”
FARMACO – fármaco
LOGIA – estudo
Fármaco:
 Droga
 Medicamento
5
II – Subdivisões da farmacologia e áreas relacionadas
Farmacoepidemiologia
Farmacovigilância
Farmacoeconomia
Assistência farmacêutica
Psicofarmacologia
Farmacologia clínica
Farmacologia veterinária
Biofarmacêutica
Toxicologia
Química médica
Farmacogenética
Farmacogenômica
Ciência farmacêutica
6
III - Farmacologia e Farmácia: aspecto histórico
Desenvolvimento de fármacos
•
Conhecimento da fisiologia / bioquímica normais
•
Conhecimento da fisiopatologia
•
Proposição de alvos farmacológicos
•
Planejamento/Desenvolvimento de novas moléculas: relação estrutura X atividade
•
Ensaios biológicos: “In vitro”
•
Testes pré clínicos em animais: 2 a 6 anos
•
Testes clínicos em seres humanos
“Ex-vivo”
“In vivo”
Fase 1: Pessoas sadias
Fase 2: Seleção de pacientes
Fase 3: Estudos amplos – doentes com doses definidas
Fase 4: Avaliação do processo – acompanhamento pela Vigilância Sanitária de
medicamentos liberados no mercado
•
Assistência Farmacêutica
7
IV – Estudo da Farmacologia
Etapas entre a administração de um fármaco e a produção de seu efeito:
Fase Farmacêutica
MEDICAMENTO
ADMINISTRAÇÃO
DISPONIBILIZAÇÃO DO FÁRMACO
Fase Farmacocinética
ABSORÇÃO
FÁRMACO NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA
Fase Farmacodinâmica
TECIDOS
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
ELIMINAÇÃO
INTERAÇÃO FÁRMACO – RECEPTOR
EFEITO FARMACOLÓGICO
8
IV – Estudo da Farmacologia
FARMACOCINÉTICA
O que o corpo faz com o fármaco
Absorção – Distribuição – Biotransformação – Eliminação
Farmacocinética Clínica e a racionalização de esquemas terapêuticos
Estado de equilíbrio estável
(4 t1/2)
2
C.m.t.
Concentração
JANELA
TERAPÊUTICA
C.m.e.
1
0
1
2
3
4
5
6
Tempo
(múltiplos da meia-vida de eliminação)
FARMACODINÂMICA
O que o fármaco faz com o corpo
Interação fármaco-receptor – Mecanismo de ação dos fármacos
Efeitos farmacológicos desejados x indesejados
9
MECANISMOS
DE
INTERAÇÃO
MEDICAMENTOSA
10
Classificação das interações medicamentosas de acordo com o índice de risco
Classificação
Característica / Conduta
A
Nenhuma interação conhecida
B
Nenhuma ação necessária
C
Monitorar terapia
Benefício > risco
Ajuste de dosagem
D
Considerar modificação da terapia
Benefício > risco ?
Ajuste de esquema terapêutico
Agentes alternativos ?
X
Evitar combinação
Benefício < risco
11
Mecanismos Farmacodinâmicos
Quando um fármaco interfere na ação de outro:
- Interações aditivas ou sinérgicas
- Interações antagônicas (fisiológicas ou farmacológicas)
12
J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 427-433, 2006
Prevalence of Potential Drug-Drug Interactions and its Associated Factors In a Brazilian
Teaching Hospital.
Joice Mara Cruciol-Souza and João Carlos Thomson
Departamento Tecnologia de Alimentos e Medicamentos; Universidade Estadual de Londrina (UEL);
Londrina-PR, Brazil. Departamento de Cirurgia; Hospital Universitário da Universidade Estadual de
Londrina (HU da UEL); Londrina-PR, Brazil.
Received, July 31, 2006; Revised December 21, 2006;
Accepted December 22, 2006; Published, December 31, 2006
______________________________________________
Tabela 1. Características das amostras de prescrição
Características
Casos
Controles
12 – 98 (51.5 ± 21.4)
12 – 97 (50.6 ± 19.2)
Número de prescrições
1–4
1-3
Número de medicamentos
2 – 20
2 - 17
Número de códigos ATC
1-8
1-8
Total (1785)
887
898
Idade (anos)
CONCLUSÕES: Pacientes do sexo feminino [(OR)=1.23 (P=0.035)], do setor de cardiologia
[OR=7.87 (P=0.0000)], hospitalizadas no final de semana [OR=1.24 (P=0.039)], com idade superior a
55 anos [OR=1.5 (P=0.0008)], e recebendo 7 ou mais medicamentos, incluindo digoxina [OR=16.79
(P=0.0000)], devem ser monitoradas cuidadosamente em função da significativa correlação com
13
DDIs em potencial.
Digoxina
Monitorar ECG
• Bloqueadores  -adrenérgicos (tipo C)
Verapamil, diltiazem (tipo D)
Redução condução / automaticidade SA ou AV
Redução da contratilidade
• Diuréticos kaliuréticos (tipo B)
Aumento do efeito da digoxina
Risco de intoxicação digitálica
•Diuréticos poupadores de potássio (tipo C)
Redução do efeito da digoxina
14
Eur. J. Clin. Pharmacol., v.62, p. 749-756, 2006
Detection of potential drug interactions – a model for a national pharmacy register.
Astrand, B.; Astrand, E.; Antonov, K. & Petersson, G.
2.468 pacientes de 65 a 85 anos,
998 sujeitos a interações medicamentosas potenciais
2334 casos categorizados em 4 tipos (A – D)
119 casos tipo D
Efeitos adversos severos e perda de efeito farmacológico dificilmente evitadas por ajuste do esquema terapêutico
Exemplos de interações do tipo D e a freqüência média de incidência observada
Adaptado de Astrand et al., 2006
Exemplos
Incidência
Ipratrópio e 2 agonistas
30 %
AINEs e metotrexato
16 %
AINEs e varfarina
10 %
-bloqueadores e verapamil
7%
Nitratos orgânicos e sildenafil
5%
15
Mecanismos Farmacocinéticos
(DISPOSICIONAIS)
Quando um fármaco interfere na concentração plasmática de outro por
alteração dos processos farmacocinéticos:
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Eliminação
16
Digoxina
Monitorar [digoxina] sérica
• Quinidina (D), propanfenona (C), amiodarona (D), nifedipina (C), ciclosporina (D)
Redução Clearance e / ou Volume de distribuição - Aumento da Cp
• Colestiramina (C), neomicina (C), sulfasalazina (C)
Redução da biodisponibilidade - Redução de Cp
• Eritromicina (D), omeprazol (B), tetraciclina (B)
Aumento da biodisponibilidade - Aumento de Cp
• Albuterol (B)
Aumento do Volume de Distribuição - Diminuição de Cp
17
PRINCÍPIOS
DE
FARMACOCINÉTICA
18
FARMACOCINÉTICA I
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
I – Definição
Taxa e extensão na qual um fármaco deixa o seu sítio de
administração alcançando a circulação sistêmica.
19
III- Fatores que influenciam a absorção
1) Propriedades físico-químicas do fármaco
 Lipossolubidade / hidrossolubilidade
 Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio
 Tamanho das partículas e formulação farmacêutica
2)
Fatores fisiológicos
 pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção
 Área de superfície disponível para absorção
 Tempo de contato com a superfície de absorção
 Espessura da membrana
Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira passagem
3)
Vias de administração
 Vias enterais
 Vias parenterais
 Via Tópica
20
II – Passagem de fármacos através de membranas
1) Estrutura das membranas celulares
Cabeça hidrofílica
Cadeia de hidrocarboneto
(fase hidrofóbica)
a- Características
Dependem das moléculas lipídicas individuais de cada
membrana:

Fluidez

Flexibilidade

Resistência elétrica

Impermeabilidade relativa a moléculas polares
b- Proteínas de membrana
Alvos para ação de fármacos:

Receptores

Canais iônicos

Transportadores
21
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORÇÃO
 Difusão passiva de fármacos hidrossolúveis
 Difusão passiva das fármacos lipossolúveis
 Transporte ativo
 Pinocitose / fagocitose
 Difusão facilitada
 Passagem de substâncias via junções lacunares
22
DIFUSÃO P ASSIV A
Características:

A favor do gradiente de concentração
Alta concentração



Baixa concentração
Não envolve carregador
Não é saturável
Fármacos hidrossolúveis
8 A
Moléculas que possuem PM menor que 150-200
Exemplos de fármacos hidrossolúveis que penetram nas células através de
canas aquosos da membrana:
Droga
PM
Ácido acetilsalicílico
Nicotina
Furosemida
Nicotinamida ( Vit. B3)
Sacarina
Sulfanilamida
Cafeína
180
162
~ 100
122
183
172
194
23
F á r m a c o s lip o s s o lú v e is

C a r a c t e r ís tic a s im p o r t a n t e s d o fá r m a c o :

C o n c e n tr a ç ã o ( o u d o s e ) d o fá r m a c o

C o e fic ie n t e d e p a r tiç ã o d e lip í d e o / á g u a = L ip o s s o lu b ilid a d e

G r a u d e io n iz a ç ã o
24
LIPOSSOLUBILIDADE
Quantificação do coeficiente lipídeo / água:
Fármaco
(x mg)
x x x
X x x
x x
X x
óleo
água
Po / a = [óleo]
[água]
Absorção a partir do
estômago em 1 hora
(% da Dose)
580
52
1
Barbital Secobarbital Tiopental
(pK a=7,8) (pK a=7,9) (pK a=7,6)
25
GRAU DE IONIZAÇÃO
Eletrólitos fracos e a influência do pH
Ácidos
HA
Bases
Ka
A
-
+ H+
B + H+
Ka
BH+
pH = pKa - log [BH+] / [B]
pH = pKa + log [A-] / [HA]
Equação de Henderson Hasselbach
Concentração das formas ionizada e não ionizada de um ácido fraco
em meios com diferentes valores de pH.
Fármaco
Plasma
Suco gástrico
Ácido fraco pKa 4,4
pH = 7,4
pH = 1,4
[A-]
1000
0,001
[HA]
1
1
pH 7,4
não
ionizada
ionizada
pH 1,4
não
ionizada
ionizada
26
TRANSPORTE ATIVO
Características:

Transporte contra o gradiente de concentração
Baixa concentração

alta concentração
Envolve proteínas transportadoras específicas
Cinética de saturação para carregador

Dependente de energia (ATP)
ATP
ADP
27
PINOCITOSE / FAGOCITOSE
Transporte por vesícula
Lisosoma
Extracelular
Extra-celular
Fagolisosoma
Intracelular
Intra-celular
28
DIFUSÃO FACILITADA
F
CF
C
CF
F
29
TRANSPORTE PARACELULAR
F
F
F
F
30
Propriedades físico-químicas do fármaco
Tamanho das partículas e formulação farmacêutica
Exemplo: Via oral – comprimido x suspensão x solução
Forma farmacêutica
Desintegração
Grânulos
Desagregação
Partículas finas
Solução
ABSORÇÂO
31
FATORES FISIOLÓGICOS
FLUXO SANGUÍNEO
Grande
Maior absorção
Pequeno
Menor absorção
Alterado por condições patológicas: Choque, edema, insuficiência cardíaca
Alterado por fármacos: beta-bloqueadores, vasoconstritores
32
ÁREA DE SUPERFÍCIE ABSORTIVA
Grande
Maior absorção
Pequena
Menor absorção
A absorção também aumenta com o tempo de contato.
33
ESPESSURA DA MEMBRANA
Menor
Maior absorção
Maior
Menor absorção
34
FARMACOCINÉTICA II: VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Efeitos locais
X
Efeitos sistêmicos
Vias:
a) Enterais: oral, bucal, retal
b) Parenterais:
intravenosa,
intramuscular,
subcutânea
c) Tópico: mucosas, pele, conjuntiva
35
Formulações
Sólidas
- Papelotes (pó)
- Cápsulas
- Comprimidos ou Tabletes
- Comprimido revestido ou
Drágeas
- Comprimido efervescente
- Preparados de liberação
controlada
- Granulados
- Pastilhas
- Pílula
- Extratos
- Supositórios
- Óvulos
- Adesivos
Semi-sólidas
- Pomadas
(ungüentos)
- Pastas
- Creme
- Geleia
- Gel
Gasosas
Aerossóis
Pulverizantes
(sprays)
Líquidas
Soluções
Injeções
Infusões
Xaropes
Poções
Emulsões
Suspensões
Colírios
Loções
Tinturas
Extratos fluidos
Elixires
Linimentos
Colodium
36
1) Via oral
Procinéticos
Antagonistas muscarínicos
NaHCO3 x cetoconazol
Quinolonas x Ca2+, Al3+, Mg2+
Tetraciclinas x Ca2+
Motilidade
Fluxo sanguíneo
E s v a z ia m e n t o
g á s t r ic o
p H
d o m e io
T e m p o d e t r â n s it o
in t e s t in a l
In te ra ç ã o
Á r e a d e s u p e r fíc ie
c o m
a lim e n t o s
37
Efeito de primeira passagem: metabolismo pré-sistêmico
Intestino
Parede do
intestino
Veia
porta
Fígado
Circulação
sistêmica
↓ biodisponibilidade
Metabólitos
Metabólitos
Ativos – Inativos - Tóxicos
Fezes
* Pró-fármacos: Precursores inativos que, ao serem biotransformados, geram metabólitos com
atividade farmacológica.
38
BIODISPONIBILIDADE
Conceitos:
“Termo usado para indicar a fração de uma dose de fármaco que alcança o seu sítio de ação ou fluido
biológico a partir do qual terá acesso ao seu sítio de ligação.”
Goodman & Gilman, 10a edição
“ A taxa e o grau em que uma preparação terapêutica é absorvida e torna-se disponível no local de ação
do fármaco.”
Food & Drug Administration / EUA
Fator de Biodisponibilidade (F)
Fração de uma droga ativa que em uma formulação atinge, sob forma não modificada, seu local de ação
ou líquido biológico a partir do qual tem acesso a seu local de ação.
39
Determinação da biodisponibilidade
Exemplo: VO
Concentração plasmática
Máxima (Cmax)
Cp
(g/ml)
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade = AUC (oral)
absoluta (F)
AUC (iv)
Importância da Biodisponibilidade:
Nível Plasmático
Efetivo Mínimo
Duração de Ação
Tempo de Cmax
AUC
(g/ml x hora)
Veloc. Absorção
Cmax
Quant. abs./elim.
 Início de Ação
 Eficácia/Toxic.
 Duração Ação
Horas
Administração VO
(Formulação e dose = IV)
AUC: “area under the curve” – área sob a curva
A biodisponibilidade relativa permite comparar as performances de formas
galênicas iguais ou diferentes e ainda administradas pela mesma via ou não:
Biodisponibilidade relativa = (ASCforma teste x 100) / ASCforma referência
40
BIOEQUIVALÊNCIA
EXERCÍCIO:
O gráfico abaixo representa as curvas de concentração plasmática (Cp) X tempo (t) para duas
marcas comerciais diferentes de um mesmo analgésico sob a forma de comprimidos. Estes
comprimidos continham a mesma dose do fármaco, tendo sido ambos administrados pela via
oral e acompanhados da mesma quantidade de água. A e B têm a mesma área sob a curva
(AUC). O analgésico A já se encontra no mercado e o B é candidato a receber a classificação
de genérico.
a) Defina biodisponibilidade.
b) A e B têm a mesma
biodisponibilidade? Por quê?
c)
O
que
são
bioequivalentes?
fármacos
d)
B
poderia
receber
a
classificação de genérico de A?
Justifique.
41
RESPOSTA DO EXERCÍCIO:
a)
Defina biodisponibilidade.
A taxa e o grau em que uma preparação terapêutica é
absorvida (forma original e ativa) e torna-se disponível no
local de ação do fármaco.
b) A e B têm a mesma biodisponibilidade? Por quê?
Sim, pois têm a mesma AUC.
c) O que são medicamentos bioequivalentes?
Estatisticamente falando, fármacos contidos na mesma
apresentação farmacêutica, administrados na mesma
dose, que apresentam mesma biodisponibilidade (AUC) e
mesmo pico de Cp (Cmáx), observado no mesmo tempo
(tmáx). A curva Cp x t do medicamento teste deve ser
sobreponível à curva medicamento de referência.
d) B poderia receber a classificação de genérico de A?
Justifique.
Não, pois apesar de B ter a mesma biodisponibilidade e
Cmáx de A, o pico de Cp não é observado no mesmo
tempo, logo, não apresenta mesmo tmáx.
2) Vias parenterais mais utilizadas
Intravenosa
Subcutânea
Intramuscular
43
Características das vias mais comuns de administração de fármacos
Via
Intravenosa (IV)
Subcutânea (SC)
Padrão de absorção
Utilidade especial
Limitações
Evita absorção
Emergências
Alto risco de efeitos adversos
Efeitos imediatos
Ajuste da posologia
Injeção lenta
Biodisponibilidade 100 %
Proteínas e peptídeos Inadequada para sol. oleosas / subst.
Imediata para sol. aquosa
Lenta
e
mantida
de alto PM
insolúveis
Grandes volumes
Monitorização constante
Substâncias irritantes
Incômoda / Difícil execução
Suspensões insolúveis Inadequada para grandes volumes
para Implantes (pellets sólidos) Possível dor / necrose com substâncias
preparações de depósito
Menor risco de injeção irritantes /abcessos estéreis / infecção
Biodisponibilidade 75–100 % intravascular
Intramuscular (IM)
Imediata para sol. aquosa
Lenta
e
mantida
Volumes moderados
para Veículos oleosos
preparações de depósito
Substâncias irritantes
Biodisponibilidade 75-100 %
Desconforto / hematomas abcessos estéreis
ou sépticos
Não
deve
ser
administrada
durante
anticoagulação
Pode interfirir em certos exames diagnósticos
Oral (VO)
Variável
Conveniente
Requer colaboração do paciente
Econômica
Disponibilidade errática
Mais segura
Pode causar irritação da mucosa
44
LEGENDA: Gráfico de concentração plasmática em função do tempo após
introdução da mesma dose de fármaco na mesma formulação por quatro vias de
administração distintas (intravenosa, intramuscular, subcutânea e oral).
45
3) Outras vias de administração de fármacos
Via sublingual
Vantagens: Proteção contra metabolismo de primeira passagem
Fármacos instáveis em pH gástrico / metabolizados pelo fígado
Resposta rápida para fármacos não-ionizados e lipossolúveis
46
Via inalatória
Características
 Absorção através do epitélio pulmonar e membrana de
mucosas - Acesso rápido à circulação pela grande área de
superfície e rica vascularização
 Pulmão como via de administração e eliminação
 Sem efeito de primeira passagem hepática
Efeito
 Local - broncodilatadores para doenças respiratórias
 Sistêmico – anestésicos gerais em cirurgia
* Modificação química do fármaco / Atomização
de partículas
47
Via retal
Utilidade

Efeitos sistêmicos
Impossibilidade IV ou VO

Efeito local
Colite ulcerativa
Vantagens

Desvantagens
Menor efeito de primeira 
passagem
Absorção
irregular
e
incompleta

Inadequada
para
fármacos irritantes da mucosa
do reto
48
c) Via tópica
 Mucosas
Altamente vascularizadas
Conjuntiva – Nasofaringe – Orofaringe – Vagina – Cólon – Uretra – Bexiga
Objetivo: Efeito local
Caracteríticas: Absorção rápida
Possibilidade de efeitos sistêmicos
 Pele
ÍNTEGRA
X
ESCORIADA
Potencialização da absorção: Aumento da superfície de contato, lesões, fármacos lipossolúveos /
veículos oleosos, aumento do fluxo sanguíneo e temperatura local
49
Administração transdérmica
3. Vias de administração utilizadas em ocasiões especiais
Características das vias intra-arterial, intratecal e intraperitonial de administração de drogas
Via
Local de
Ocasião de uso
Características
administração
Intra-arterial
Artéria do órgão alvo
Diagnóstico
Valor terapêutico dúbio / Riscos
Necessidade de especialistas
Sem efeito de primeira passagem e depuração pelo
pulmão
Intratecal
Espaço subaracnóide
Raquianestesia
(LCE)
Infecções agudas
SNC
Peridural
Espaço delimitado pela
Alternativa a
Dura Máter que circunda
raquianestesia
Efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo
cérebro-medular
Técnica especializada / Riscos
Maior risco de efeitos sistêmicos que via intratecal
a medula
Intraperitonial
Cavidade peritonial
Procedimento
laboratorial
Absorção
rápida
(grande
área
de
superfície
vascularização)
Efeito de primeira passagem pelo fígado
Risco de infecção e aderência
50
e
FFaarrm
maaccoocciinnééttiiccaa IIIIII
D
DIIS
STTR
RIIB
BU
UIIÇ
ÇÃ
ÃO
O
I)
Definição
Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica,
alcançando diversos tecidos.
Sítio-Alvo
V. Oral
V. sublingual
V. Subcutânea
V. Intramuscular
Inalatória
Intravenosa
Reservatórios
Fármaco
livre
Forma
conjugada
Excreção
Metabólitos
Plasma
Fígado:
(Biotransformação)
51
II) Padrão de distribuição de fármacos
1) Fatores fisiológicos
 Fluxo sanguíneo tecidual
 Permeabilidade capilar
2) Propriedades físico-químicas dos fármaco
 Coeficiente de partição efetivo
 Ligação a proteínas plasmáticas
52
FATORES FISIOLÓGICOS
Fluxo sanguíneo tecidual
F lu x o s a n g u ín e o t e c id u a l e t o t a l
( n o r m a liz a d o p e lo p e s o d e u m a d u lto )
F lu x o s a n g u ín e o
D é b it o C a r d ía c o
M io c á r d io
F íg a d o
R ín s
S N C
G o rd u ra
O u t r o s ( m ú s c u lo s )
T e c id u a l
T o ta l
( m l/ m in )
( m l/ k g / m in )
5 4 0 0
2 5 0
1 7 0 0
1 0 0 0
8 0 0
2 5 0
14 0 0
83 3
68 0
3 3 3 3
61 5
2 5
2 5
Rim
[F]tecido (mg / L)
Cérebro
Tecido
adiposo
53
Tempo (min)
Permeabilidade capilar
Característica do tecido
Exemplos
Tipos de transporte
Espaços intercelulares
Endotélio renal
Transporte paracelular
Junções do tipo “tight”
Barreira
Transporte transcelular
(com oclusão)
hematoencefálica
Capilar do fígado
Capilar cerebral
Fármaco
Fármaco
Junção
oclusiva
Membrana
Fendas
Basal
Célula endotelial
astrócitos
54
Placenta
Circulação materna
Circulação fetal
Lado materno da placenta
Lado fetal da placenta
Fármacos usados durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos
indesejados no neonato se administrados antes do parto.
• Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4)
Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos
• Placenta não é barreira absoluta de fármacos !
55
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
Coeficiente de partição efetivo (C. P. E.)
[Forma não-ionização] X Coeficiente de partição lipídeo / água
56
Relação entre coeficiente de partição efetivo e velocidade de
distribuição de diferentes fármacos para o fluido cérebro-espinhal
Fármaco
pKa
Fração NI,
Coef. Part.
C. P. E., pH
Tempo
pH 7.4
L / A
7.4
(min)
Tiopental
7,6
0,6
3,3
2,0
1,4
Pentobarbital
8,1
0,8
0,05
0,042
4
Barbital
7,5
0,6
0,002
0,0012
27
Ác. salicílico
3,0
0,004
0,12
0,0005
115
Sulfaguanidina
> 10
1,0
< 0,001
<< 0,001
231
57
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
Ligação a proteínas plasmáticas
Tipos

Albumina: liga-se a fármacos ácidos

Glicoproteína 1ácida: liga-se a fármacos básicos
Características da ligação

Reversível

Não seletiva

Saturável

Ligação
covalente
a
fármacos
reativos
(alquilantes)
ocorre
ocasionalmente
Determinantes da ligação
“Lei de Ação das Massas”

Concentração do fármaco livre - F

Afinidade do fármaco pelos locais de ligação – K

Concentração de proteínas – P
Fármaco livre A (FA) + Proteína (P)
Fentanil, diltiazem, lidocaína
Ka
FA - P
Kb
Fármaco livre B (FB)
FB – P + FA
58
REDISTRIBUIÇÃO
a
Pl
a
sm
Cérebro
Fígado
Coração
Rins
Músculos
T. adiposo
Tiopental iv
59
Tecidos reservatórios de fármacos
Sangue
Ossos
Digitálicos
Tiopental
Músculos
Gordura
-Tetraciclinas
-Agentes quelantes
de íons metálicos
divalentes
- Metais pesados
- Radio
60
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
Índice de quanto o fármaco é distribuído para os tecidos
Definição conceitual: Volume (Vd) necessário para conter a quantidade (Q) de
fármaco na mesma concentração que no plasma (Cp).
Definição matemática:
Vd = Q / Cp
Fatores que influenciam Vd:
• Características do fármaco – ligação a proteínas plasmáticas, lipossolubilidade
• Características do paciente – hipoalbuminemia, obesidade, sexo, idade
61
Volumes físicos (L / Kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais a que os
fármacos podem distribuir-se
Compartimento e volume
Exemplos de fármacos
Água corporal (0.5 – 0.7 L/Kg)
Pequenas moléculas hidrossolúveis (etanol)
Água extracelular (0.2 L/Kg)
Moléculas hidrossolúveis maiores (manitol)
Sangue (0.08 L/Kg)
Moléculas fortemente ligadas a proteínas
Plasma (0.04 L/Kg)
plasmáticas e moléculas muito grandes
(heparina)
Adiposo (0.2 – 0.35 L/Kg)
Moléculas altamente lipossolúveis (DDT)
Ósseo (0.07 L/Kg)
Certos íons (chumbo, flúor)
62
FFA
AR
RM
MA
AC
CO
OC
CIIN
NÉ
ÉTTIIC
CA
A IIV
V
B
BIIO
OTTR
RA
AN
NFFO
OR
RM
MA
AÇ
ÇÃ
ÃO
OE
EE
ELLIIM
MIIN
NA
AÇ
ÇÃ
ÃO
OD
DE
E FFÁ
ÁR
RM
MA
AC
CO
OS
S
Definição:
BIOTRANSFORMAÇÃO
Processo de metabolização de fármacos que ocorrem dentro do
organismo, com transformação dos fármacos originais em outras
identidades químicas (metabólitos) que podem possuir, ou não,
atividade farmacológica ou tóxica.
ELIMINAÇÃO
Processo no qual os fármacos são excretados do organismo.
63
ELIMINAÇÃO
P rrin
in c ip a is v ia s a tr
a v é s d a s q u a is o s fá rrm
m acos e seus
tra
m e ta b ó lito s s ã o rre
e m o v id o s d o c o rrp
po
R in s
S is te m a
h e p a to b ilia r
P u lm õ e s
Suor
S a liv a
B ile , fe z e s
U r in a
F o rm a in a lte ra d a o u
m e ta b ó lito s p o la re s
A m a io ria é re a b s o rv id a a
p a rtir d o in te s tin o
A r e x p ir a d o
A g e n te s a lta m e n te v o lá te is
ou gasosos
L e ite
L á g r im a s
64
Eliminação de fármacos no leite
Eletrólitos
pH 7,6
pH 6,6
Bases
Leite
Plasma
Substâncias pequenas , não-eletrólitos
Etanol
uréia
Leite
Plasma
65
Eliminação renal
Arteríola
aferente
Influxo pela
Artéria
Renal
Arteríola
eferente
Filtração
Capilares
peritubulares
Reabsorção
Secreção
Influenciada por:
• Idade
• Doenças
• Fatores ambientais
Excreção
urinária
Plasma
venoso renal
66
a- Filtração glomerular
AINEs
Beta bloqueadores
Parâmetros que influenciam:
• Taxa de filtração glomerular
• Extensão de ligação a proteínas plasmáticas
67
b- Secreção tubular ativa
Sangue
Penicilinas
Diuréticos de alça e tiazídicos,
probenecida,
Diuréticos tiazidicos
AINEs, penicilinas e cefalosporinas
Ácido úrico
Os mecanismos de secreção tubular
das drogas ácidas são independentes
daqueles das drogas básicas
Urina
Exemplos de transportadores:
 Glicoproteína P – ânions anfipáticos
 MRP2 – metabólitos conjugados
 OCDs – bases orgânicas
68
c- Reabsorção tubular passiva
CASO 1
S angue
T o d a s a s d ro g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a ix o
E le v a d o c o e f ic ie n t e d e
p a r t iç ã o lip í d io / á g u a
( lip o s s o lú v e l)
- N ã o s e io n iz a r e m
- P e q u e n o ta m a n h o
m o le c u la r
U r in a
CASO 2
S angue
T o d a s a s d ro g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a ix o
B a ix o c o e f ic ie n t e d e
p a r tiç ã o lip íd io /á g u a
( N ã o lip o s s o lú v e l)
- Io n iz a d a s
- P e q u e n o ta m a n h o
m o le c u la r
U rin a
Parâmetros que influenciam:

Tamanho molecular

Coeficiente de partição efetivo
grau de ionização e lipossolubilidade
pH urinário
69
Retirado de: Gunne & Anggard 1974.
↓ pH: NH4Cl
↑ pH: NaHCO3, acetazolamida
70
Eliminação pelo sistema hepatobiliar
Suco
gástrico
Saliva
Fezes
Bile
Circulação
enterohepática
T
T : Sistema de transporte análogos aos dos rins
glicoproteína P. MRP2, OCDs
Circulação entero hepática:
• Reabsorção de fármacos e metabólitos a partir do intestino
Hidrólise enzimática de metabólitos conjugados pela microflora intestinal. Influência de antibióticos?
• Dependendo da extensão pode prolongar significativamente a presença de fármacos e seus efeitos no
71
organismo
BIOTRANSFORMAÇÃO
Sítios: trato gastrintestinal, rins, pulmão e fígado
Saturável
Substâncias hidrofílicas
Substâncias lipofílicas
Produtos mais
polares
Eliminação
Metabolização
• Reações de Fase I - Funcionalização
• Reações de Fase II - Conjugação
72
Fármaco
Fase I
Exposição /
introdução de
grupo funcional
Oxidação
Hidroxilação
Dealquilação Fase II
Ligação
Deaminação covalente
Hidrólise
Glicuronidação
Sulfatação
Acetilação
Glutation
73
OH
COOH
COOH
OCOCH3
Aspirina
AAS
HO
COOH
OH
Ácido Salicílico
OH
O
O
COOH
Glicuronídio
74
Relevância da biotransformação:
• Metabolismo de Primeira Passagem
• Alteração da biodisponibilidade
• Eliminação de fármacos lipossolúveis
• Alteração das propriedades físico-químicas de fármacos
• Alteração da atividade de fármacos
Metabólitos ativos – inativos – tóxicos
Ativação de pró-fármacos
75
Fatores que afetam o metabolismo de fármacos
Variabilidade interindividual no perfil de metabolização e excreção:
• Polimorfismo genético
• Doenças
• Sexo
• Idade
•Determinações ambientais
76
P450
F á rm a c o
a t iv o
M e t a b ó lit o s
In ib iç ã o c o m p e titiv a o u n ã o
c o m p e titiv a
P450
A d m in is tr a ç ã o r e p e tid a
S ín te s e d e e n z im a s m ic ro s o m a is
P450
F á rm a c o
a t iv o
M e t a b ó lit o s
C im e t id in a
E r it r o m i c i n a
S u co d e
p o m e lo
C e to c o n a z o l
Q u in id in a
F á rm a c o
a t iv o
M e t a b ó lito s
E ta n o l
O m e p ra zo l
F e n o b a r b ita l
R if a m p ic in a
T a b a g is m o
77
Reações de Fase I
Sistema monooxigenase do citocromo P450 (CYP450)
Oxidases de função mista

Superfamília de proteínas heme-tiolato
Retículo endoplasmático liso (microssoma)
N A D P
+
N AD P H
F la v o p r o tr in a
( r e d u z id a )
F la v o p r o tr in a
( o x id a d a )
2
e
-
P -4 5 0 -F e 2+
R H
P -4 5 0 -F e
P -4 5 0 -F e 2+
R H
P ro d u to
o r ig in a l
1
R -H
1000 CYPs conhecidas
e
3
3+
H
2
O
P -4 5 0 -F e 3+
4
O
-
O
2
2
R -O H
P ro d u to
o x id a d o
50 CYPs funcionalmente ativas no homem
Subfamília (50 % homologia)
17 famílias (40 % homologia)
8 – 10 isoformas (CYP 1, 2, 3)
Especificidade pelo substrato
Perfis característicos de inibição /
indução
Regio e estereosseletividade
Exemplo: CYP3A4
Família 3, subfamília A, isoforma 4
78
CYP
Contribuição no
metabolismo
Exemplos de substratos
CYP3A4
50 %
Alfentanila, alprazolam, anlodipino, aripiprazol, bosentana,
bromazepam, buspirona, carbamazepina, cetoconazol,
ciclosporina, claritromicina, diazepam, diltiazem, efavirenz,
estrogênios,progesteronas, fentanila, haloperidol,
levonorgestrel, norgestrel,midazolam, repaglinida, pioglitazona,
quetiapina, quinidina, salbutamol, sibutramina, ticlopidina,
trimetroprima, verapamil, venlafaxina, zolpidem, zolpiclona
CYP2D6
25 %
Amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, betaxalol, captopril,
claritromicina, codeína, desipramina, flufenazina, fluoxetina,
imipramina, labetalol, lidocaína, metilfenidato, mirtazapina
CYP2C8/9
15 %
Amiodarona, carvedilol, fenitoína, fluoxetina, glimepirida,
glipizida, losartana, montelucast, nateglinida, paclitaxel
CYP1A2
≈ 10 %
Aminofilina, cafeína, clozapina, guanabenzo, mexiletina
CYP2C19
Carisoprodol, esomeprazol, fenobarbital, metossuximida
CYP2A6
Dexmedetomidina, rifampicina
CYP2E1
79
Clorzoxazona, enflurano, halotano, isoniazida, trimetadiona
CYP
Inibidores
Indutores
CYP1A2
Quinolonas, amiodarona, cafeína,
cetoconazol, rofecoxibe, fluvoxamina,
primaquina
Aminoglutetimida, carbamazepina,
fenobarbital, primidona, rifampicina
CYP2A6
Miconazol, metoxizaleno, tranilcipromina
Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital,
rifampicina
CYP2C8/9
Miconazol, ác. Mefenâmico, cetoconazol,
fluconazol, flurbiprofeno, genfibrozila,
delavirdina, ibuprofeno, nicardipino,
pioglitazona, piroxicam
Rifampicina, carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital, primidona, rifapentina,
secobarbital
CYP2C19
Miconazol,delavirdina
Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitoína
CYP2D6
Miconazol, delavirdina, fluconazol,
genfibrozila, isoniazida, modafinila,
omeprazol, ticlopidina
-
CYP2E1
Dissulfiram
-
CYP3A4
Miconazol, amprenavir, atazanavir,
cetoconazol, claritromicina, diclofenaco,
doxiciclina, enoxacino, imatinibe,
indinavir, isoniazida, itraconazol,
nelfinavir, nicardipino, propofol, quinidina,
ritonavir, telitromicina
Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitoína,
fenobarbital, nafcicilina, nevirapina,
oxcarbazepina, pentobarbital,
primidona, rifabutina, rifapentina
80
Reações de Fase II
Citossol
Reação
Enzima
Característica
Exemplos
Glicuronidação
Uridina difosfato
Álcoois
Paracetamol
glicurosiltransferase
Ácidos carboxílicos
Morfina
(UGTs)
Aminas
Oxazepam
Grupos sulfidrilas
Lorazepam
Sulfotransferases
Fenóis
Metildopa
(STs)
Álcoois alifáticos
Paracetamol
Sulfatação
Esteróides
Acetilação*
N-acetiltransferases
Aminas
Sulfonamidas
(NAT1 / NAT2)
Hidrazinas
Isoniazida
Sulfonamidas
Dapsona
Clonazepam
Conjugação
Glutation-S-
com glutation
transferase
Àlcoois
Metabólito do
paracetamol
(GST)
* Metabólitos menos hidrossolúveis = cristalúria com baixo fluxo urinário
81
Clearance (Cl) – mL / min ou L / h
Medida da eficiência do organismo em eliminar um fármaco.
Volume de plasma livre de fármaco por unidade de tempo.
Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros
Cinética de 1a ordem: Sistemas de metabolização e eliminação não saturados
Velocidade de eliminação é função linear de Cp
Cinética de ordem zero: Sistemas de metabolização e eliminação saturados
Velocidade de eliminação não é função de Cp (cte)
82
CL creatinina = [(140 – idade) x peso corporal] / (72 x creatinina plasmática)
Onde: Peso em kg; creatinina plasmática em mg/dL
Para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85
Tabela 2: Variação do CL da creatinina (valores médios) de acordo com a faixa etária
Idade (anos)
Número de indivíduos
CL da creatinina (mL/min/1,73 m2)
17-24
10
140,2
25-34
73
140,1
35-44
122
132,6
45-54
152
126,8
55-64
94
119,9
65-74
68
109,5
75-84
29
96,9
Adaptado de Bressler & Bahl, 2003
83
Tempo de meia-vida (t1/2)
Tempo para que a concentração plasmática ou a quantidade do fármaco no organismo seja reduzida a metade.
Concentração da droga
100
50
25
10
1
t1/2
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (horas)
t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl
84
FARMACOCINÉTICA
CLÍNICA
&
ESQUEMAS
TERAPÊUTICOS
85
Hipótese fundamental
Relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e sua concentração no fluido
biológico a partir do qual terá acesso ao seu local de ação.
Estado de equilíbrio estável
(4 t1/2)
Css
2
C.m.t.
Concentração
JANELA
TERAPÊUTICA
C.m.e.
1
0
1
2
3
4
5
6
Tempo
(múltiplos da meia-vida de eliminação)
86
• Dose de ataque: DA
DA = (Cp alvo x Vd) / F
• Dose de manutenção: DM
DM / T ou taxa de infusão = (Css x Cl) / F
Cp alvo: Concentração plasmática alvo
Vd: Volume de distribuição
F: Fator de biodisponibilidade
T: intervalo entre doses (administração intermitente)
Css: Cp no equilíbrio estável
Cl: clearance
87
EXEMPLO CÁLCULO F
Biodisponibilidade = AUC (oral)
absoluta (F)
AUC (iv)
Concentração plasmática
Máxima (Cmax)
Cp
(g/ml)
Duração de Ação
Tempo deCmax
AUC
(g/mlx hora)
Horas
Administração VO
(Formulação e dose = IV)
AUC: “area under the curve” – área sob a curva
88
EXEMPLO CÁLCULO Vd
Vd = Q / Cp
Vd = 25 mg / 1 µg por mL
Vd = 25000 µg / 1 µg por mL
Vd = 25000 mL ou 25 L
Clordiazepóxido
25mg (i.v)
Paciente: 75 kg
89
EXEMPLO CÁLCULO
t1/2
Concentração da droga
100
t1/2 = 1 h
50
25
10
1
t1/2
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (horas)
t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl
90
EXEMPLO CÁLCULO
CL
CL = (0,693 x Vd) / t1/2
Se Vd = 10 L e t1/2 = 1 h
CL = (0,693 x 10 L) /1 h
CL = 6,93 L/h
91
Relação entre a dose de antibiótico aminoglicosídeo e a depuração da
creatinina sérica
92
Relação entre depuração de creatinina, a depuração de cimetidina
e o ajuste de dose adequado da cimetidina em um indivíduo adulto
de 75 kg. (Dose habitual de 300 mg a cada 8 h. Adaptado de
Atkinson e Craig 1990)
93
AJUSTE DE ESQUEMA TERAPÊUTICO NO CASO DE INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS DO TIPO “C” E “D”
Interação
Mecanismo
Consequência
Conduta
Indometacina
X
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
94
AJUSTE DE ESQUEMA TERAPÊUTICO NO CASO DE INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS DO TIPO “C” E “D”
Interação
Mecanismo
Consequência
Conduta
Indometacina
X
amicacina
↓ perfusão sanguínea renal pela
indometcina (↓ PG e ↑ tônus
vasoconstritor)
↓ taxa de filtração glomerular
↓ Cl, ↑ t1/2,↑Cp
amicacina
↓ D e/ou ↑ T
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Competição pelo transportador de
ácidos orgânicos do processo de
secreção tubular ativa
↓ Cl, ↑ t1/2,↑Cp
penicilina G
↓ D e/ou ↑ T
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
↑ CYP3A4 pela carbamazepina
↑ biotransformação
↑ eliminação do diazepam
↑Cl, ↓ t1/2,↓Cp
diazepam
↑ D e/ou ↓ T
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
↑ pH urinário pela dorzolamida
↑ forma não-ionizada ↑reabsorção
↓ eliminação da metanfetamina
↓ Cl, ↑ t1/2,↑Cp
metanfetamina
↓ D e/ou ↑ T
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
↓ CYP3A4 pelo itraconazol
↓metabolismo pré-sistêmico
↑ absorção do felodipino
↑ F, ↑ Cp
felodipino
↓ D e/ou ↑ T
felodipino
95