SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICAS
MARIA CRISTINA PURINI
CHSP - 15/09/2009
DEFINIÇÃO
• Grupo heterogêneo de doenças originadas por
proliferação clonal da célula primordial hemopoética,
tendo como principais características hemopoese
ineficaz e displásica e aumento da apoptose,
resultando em citopenia(s) periférica com medula
óssea hipercelular (10 a 15% com medula hipocelular).
Doença incurável - 30% evolui para leucemia aguda e
restante para falência medular progressiva
HISTÓRICO
• 1938 - Rhoades e Barker - 60 pacientes com anemia
crônica;
• Hamilton e Paterson - proposta do termo anemia préleucêmica;
• 1953 - Block e col. - Preleucemia;
• 1963 - Rheingold e col. - Leucemia Aguda Smoldering;
• 1970 - Leucemia Mielomonocítica Crônica;
• 1976 - FAB - critérios diagnósticos para Síndromes
Pré-leucêmicas
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
Grupo heterogêneo de doenças
Desarranjo clonal da Stem Cell hemopoética
Hemopoese ineficaz
Apoptose
Citopenias periféricas,medula hipercelular e displasia
trilinhagem
AUMENTO DA INCIDÊNCIA
REAL OU FICTÍCIO?
C.AUL et al. (NORTE DO RENO/DÜSSELDORF)
1,3/100.000hab./ANO (1976)
4,1/100.000hab./ANO (1990)
1991-1997 : 714 PAC.
4,4/100.000hab/ANO
0,4/100.000/ANO <50 ANOS
4,7/100.000/ANO 50-69 ANOS
24,5/100.000/ANO >69 ANOS
LEUK.RES.VOL22,1,1998
LEUK.RES.VOL23,SUPPL1,1999
DIAGNÓSTICO SMD
CLÍNICA
LABORATÓRIO
CITOLOGIA DO SANGUE E MEDULA ÓSSEA
HISTOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA
CITOGENÉTICA
IMUNOFENOTIPAGEM
DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO
ALTERAÇÕES MAIS SUGESTIVAS :
Série Eritróide
Multinuclearidade
Série Granulocítica
Pseudo-pelger
Anormalidades
Nucleares e/ou
Hipogranulação
Citoplasmáticas
Série Megacariocítica
Micromegacariócitos
Formas mononucleares
Núcleos hipolobulados
DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO
Anemias Por Deficiências Nutricionais
Doenças Infecciosas/inflamatórias
Doenças Auto-Imunes
Exposições Ocupacionais/ Ambientais
Medicamentos
Aids
Neoplasias
Alcoolismo
Doenças Metabólicas
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
SMD X AIDS
Inibição da hemopoese mediada por inversão
de CD4/CD8
Alterações do microambiente medular
Efeito direto do HIV
Destruição periférica: produção de autoanticorpos
Secreção de fatores humorais inibitórios
Efeito das infecções oportunistas
Ação de drogas
BAIN,BR J HAEMATOL.1997,99
SÍNDROMES INTER-RELACIONADAS
HPN
ARSA
LLC
SÍNDROMES
AREB-T
LEUCEMIAS
AR
MIELODISPLÁSICAS
LLA
AREB
LMA
LMC
LMMC
MMM
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS
PV
TE
KOUIDES E BENNETT,SEMIN
HEMATOL.1996,33
Síndromes Mielodisplásicas
Classificação
CLASSIFICAÇÃO FAB 1982
ANEMIA REFRATÁRIA (AR)
AR COM SIDEROBLASTOS EM ANEL (ARSA)
AR COM EXCESSO DE BLASTOS (AREB)
AREB EM TRANSFORMAÇÃO (AREB-T)
LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÔNICA (LMMC)
Variantes clínicas
SMD com medula hipocelular
SMD com fibrose
SMD secundária
Classificação OMS-1997-2001
Anemia Refratária (AR)
CR Com Displasia Multilinhagem(CRDM)
Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA)
CRDM-SA
AREB TIPO I
AREB TIPOII
SMD –Inclassificavel
SMD-del(5q-)
FAB
OMS
Anemia refratária(AR) <5%
blastos
Anemia refratária(AR)
Citopenia refratária com displasia multilinhagem
SMD Inclassificável
SMD com del (5q)
Anemia refratária com
sideroblastos em anel <5%
blastos +>15% sideroblastos
em anel
Anemia refratária com sideroblastos em anel
Anemia refratária com sideroblastos em anel e displasia multilinhagem
Anemia refratária com
excesso de blastos (AREB) 520% blastos
Anemia refratária com excesso de blastos -1 (AREB-1) 5-9% blastos
Anemia refratária com excesso de blastos-2 (AREB-2) 9-19% blastos
AREB em
transformação(AREB-t)
21-30% blastos
Leucemia mielóide aguda >20% blastos
E a Leucemia Mielo-Monocítica Crônica ?
Doenças Mieloproliferativas/Mielodisplásicas
SP : Monocitose persistente >1000/mL
Ausência de cromossomo Philadelphia e
BCR/ABL
MO : < 20% blastos
Displasia
Leucemia Mielo-Monocítica Crônica
LMMC -1 : blastos <5% SP
<10% na MO
LMMC -2 : blastos 5-19% SP
10-19% MO
MDS SECUNDÁRIA
AGENTES LEUCEMOGÊNICOS
Alquilantes - 5 a 15 anos
Anormalidades dos cromossomos 5 e 7
Inibidores da Topoisomerase II - <5 anos
Anormalidades citogenéticas balanceadas
Conclusões
FAB/OMS : diagnóstico e categorização
IPSS
IPSS Modificado
Outros parâmetros : citometria , marcadores
angiogênicos e moleculares
ETIOPATOGENIA
Agressão DNA
Interações celulares
Fatores humorais
Stem cell
+ diferenciação
- diferenciação
+ diferenciação
+ proliferação
+ proliferação
+ proliferação
DMP
LMA
SMD
Estresse oxidativo
extrínseco
Patogênese
“Stem cell” hemopoética
Macrófagos
Citoquinas crescimento
Citoquinas inibitórias
Alteração nos receptores
de adesão
Redução do suporte do
estroma
Clone anormal
Apoptose e
Hiperproliferação
Estresse oxidativo
intrínseco
Redução da capacidade
de reparação do DNA?
Linfócitos TCitotóxicos
Anormalidades
cromossômicas adicionais
Perda genes supressores de
tumores
Anormalidades ciclo celular
Falência Medular
Leucemia Aguda
O Que Desencadeia SMD ?
Susceptibilidade genética
Exposição Ambiental
Acaso
Estudos Epidemiológicos :
Agentes químicos (Petróleo ,Diesel, Solventes
orgânicos, Fertilizantes, Gases de escapamentos
Fumo
Semi-metais : arsênico , tálio
Pedras : sílica,poeira de cereais
SMD/CITOGENÉTICA
FAVORÁVEIS
Normal
del(5q)
Ydel(20q)
INTERMEDIÁRIO
+8
Uma aberração
adicional
DESFAVORÁVEIS
-7
Complexas
SMD-TRATAMENTO
? ? ? ? ? ? ? ?
? ? ! ? ? ? ? ? ?
? ? ? ?
SMD-Desafio Terapêutico
SMD
LMA
SMD – PROGNÓSTICO(IPSS)
Escore Prognóstico
0
0,5
1
Blastos MO
Cariótipo
Citopenias
<5
5-10
-
1,5
11-20
Bom
Interm. Ruim
(5q-,20q-)
(7-, +3 anorm)
0/1
2/3
2
21-30
SMD -PROGNÓSTICO
GRUPO
ESCORE
MÉDIA SOBREVIDA
Baixo
0
5,7a
Interm.I
0,5-1
3,5
Interm.II
1,5-2
1,2
Alto
>2,5
0,4
SMD-TRATAMENTO
FATORES DE CRESCIMENTO
QT = LMA
INDUTORES DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA
TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA
TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSIVO
Globulina anti-timócito
Ciclosporina
CONCLUSÃO
Critérios mínimos para o diagnóstico
Morfologia / Citogenética
Pesquisar:
Doenças Genéticas/enzimáticas
Exposições Ambientais/ocupacionais
Doenças Imunológicas
Drogas
Doenças Infecciosas/inflamatórias
Neoplasias
Tornar o processo diagnóstico mais estruturado
e reprodutível
Melhor compreensão da biologia molecular
Tratamentos dirigidos a alvos moleculares