Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de
Residência Médica da Secretaria de Estado de Saúde do
Distrito Federal, como requisito parcial para obtenção do
título de especialista em Pediatria
www.paulomargotto.com.br
3/11/2009
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
Causas da Baixa Estatura

Alterações primárias do crescimento




Osteocondrodisplasias
Alterações cromossômicas
Restrição do crescimento intra-uterino (RCIU)
Alterações secundárias do crescimento



Desnutrição
Psicossocial
Doenças crônicas








Gastrointestinais
Renais
Cardíacas
Respiratórias
Hematológicas
Metabólicas
Endócrinas
Baixa Estatura Idiopática
Williams, 11th Edition
Baixa Estatura Idiopática

Definição

Epidemiologia
 60
- 80 % das crianças com BE
 Mais encontrada em meninos que em meninas
 Procura por auxílio médico depende da classe social
• Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
•Savage MO, Nature Clin Pract 2009:5(3):148-9
Baixa Estatura Idiopática

Subclassificação
 Baixa
Estatura Familiar
 Baixa
Estatura Não-Familiar
 Retardo
Constitucional do Crescimento e Puberdade
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Longui CA, Arq Bras Endocrinol Metab 2008: 52(5):750-6
Baixa Estatura Idiopática

Subclassificação
 Hormônio
de crescimento (GH): secreção, sensibilidade,
combinações de fatores genéticos que alteram
diretamente a biologia da placa de crescimento
 Fator
de Crescimento (IGF-1): deficiências primária,
secundária, resistência
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Longui CA, Arq Bras Endocrinol Metab 2008: 52(5):750-6
Base Molecular

Deficiência primária do IGF-1
Doenças moleculares
 Doenças adquiridas


Deficiência secundária do IGF-1

Disfunções hipotalâmicas, hipofisárias, deleção do gene do
GH ou mutações inativadoras do gene do GH

25 % dos pacientes com BEI apresentam deficiência
primária de IGF-1
• Rosenfeld, JCEM, 2004
GH & IGF Res, 2005
Diagnóstico
 História
clínica
 Dados
sobre gestação
 Início da puberdade
 Doenças, traumas, operações
 Uso de medicações
 Alimentação
 História familiar
 Estatura do pais, puberdade dos pais
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Diagnóstico

Exame físico

Antropometria

Estadiamento puberal

Dismorfismos

Reflexos

Pressão Arterial

Gordura abdominal

Distensão abdominal

Sinais de negligência
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Diagnóstico
 Laboratório
 Doença
celíaca
 Síndrome de Turner
 Hipotireoidismo
 Síndrome de Cushing
 Deficiência/resistência ao GH
 Anemia
 Doença inflamatória crônica
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Diagnóstico

Laboratório
 Hemograma
 VHS
 Função
hepática e renal
 Metabolismo ósseo
 Urina
 TSH, T4 livre
 IGF-1
 IGFBP3 (menores de 3 anos)
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Diagnóstico

Laboratório
 GH
 Testes:
insulina, clonidina, arginina, L-dopa e propanolol, de
exercício
 Não
há consenso na utilização de “priming”
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Diagnóstico
 Testes
genéticos
 Cariótipo
 SHOX

2,5% das crianças com BEI apresenta mutação ou deleção
heterozigótica do SHOX

Alteração do SHOX é recente indicação de terapia com GH
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Cohen P., J Clin Endocrinol Metab, 2008
Avaliação por Imagem
 Idade
óssea
 Ressonância
Nuclear Magnética
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Consequências Psicossociais
 BE
pode ser fator de risco para imaturidade social,
infantilização e baixa auto-estima
 Difícil avaliação e variabilidade de achados nos
estudos
 Recomenda-se avaliar os 3 níveis
 Exposição
a estressores
 Adaptação
aos estressores
 Desenvolvimento
de patologia
Wit J. M. Hormone and IGF Research 18(2008) 111-135
Cohen P., J Clin Endocrinol Metab, 2008
Tratamento
 Análago
de GnRH
 Inibidores
da aromatase
 Esteróides
anabolizantes
 IGF-1
 Aconselhamento
psicológico
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Tratamento

GH
 IRC,
Síndromes de Turner e Prader-Willi, PIG,
deficiência de GH
 BEI
 Dose:
0,05-0,066mg/kg/dia, 7 dias por semana
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Hintz R. L., GH & IGF Res, 2005
Tratamento

GH

Resposta no 1 ano de tratamento
 Velocidade
absoluta (cm/ano): 1DP
 Velocidade
expressa pela média do DP
 Delta
SDS: 0.3 a 0.5 SD
Bakker B. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (2):352-357
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Resposta do crescimento após 1 ano de tratamento com GH, em doses diárias, expressa em velocidade de crescimento (ordenada) e idade ao
início do tratamento (abscissa) em meninas (E) e meninos (F) pré-púberes. Height velocity Targets from the National Cooperative Growth Study
for the First-Year Growth Hormone Responses in Short Children.pag.355.22
Tratamento

GH
 Resultados
 Idade,
estágio puberal, grau de BE
 Ganho de 3,5 a 7,5 cm com tratamento por 4 a 7 anos
 Respostas variáveis
 Melhor resposta:




mais jovens
mais pesadas
maiores doses
menor estatura em relação à estatura alvo no início do
tratamento
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Acompanhamento
 Exame
 Idade
físico
óssea
 IGF-1
 T4
livre e TSH
 Glicemia
e insulina séricas
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
GH

Possíveis efeitos colaterais











Deslizamento de cabeça de fêmur 0,04%
Alteração do metabolismo da glicose 0,07%
Cefaléia
Alterações visuais
Náusea, vômito
Edema
Artralgia, mialgia
Parestesia
Produção de anticorpos
Hipotireoidismo
Reações locais
Wit J. M. Hormone and IGF Research, 2008
Bryant J., The Cochrane Library, 2009
GH
 Custo
 U$
40/ mg de GH U$ 27,200 a U$ 54,400 por cm de
estatura ganho
 No
Brasil, R$ 1.100,00/kg/ano de tratamento
Freemark M. EditorialJ Clin. Endocrinol. Metab. 2004
GH
 Aspectos
éticos
 Interesse
 Riscos,
da criança
benefícios, custo, terapias alternativas
 Objetivos
do tratamento: alcançar estatura adulta normal e
estatura normal durante a infância
Wit, J.M., GH & IGF Res, 2008
Cohen P., J Clin Endocrinol Metab, 2008
Objetivos

Definir e classificar BE

Avaliar uso de GH em pacientes com BEI

Revisão da literatura sobre BEI

Avaliar: velocidade de crescimento no primeiro ano de
tratamento com GH, estatura inicial e após 1 ano de
tratamento, IMC no início do tratamento, peso ao nascer,
estatura-alvo familiar dos pacientes
Pacientes e Métodos
 www.pubmed.com
 Pacientes
são de clínica privada, fazem parte de
estudo mulitcêntrico internacional, que reúne 13
pesquisadores brasileiros. O estudo e investigadores
foram aprovados pelo Comitê de Ética da Santa Casa
de Misericódia de São Paulo.
 Todos
os pacientes assinaram o termo de consentimento
livre e esclarecido
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Prezados Pais ( ou representantes legais),
Com o objetivo de aumentar o conhecimento médico sobre o tratamento da deficiência de crescimento em crianças, vários bancos de dados
foram desenvovidos para armazenar e analisar essa informalções. O KIGS é um banco de dados internacionalmente existe há 18 anos e á aberto a
crianças com deficiência de crescimento que receberam prescrição com Genotropin®, o hormônio de crescimento produzido por laboratórios Pfizer.
Os pacientes são acompanhados, sempre que possível, até a altura final na idade adulta. Esse banco de dados é mantido pela Pfizer, na Suécia, e mais
de 2000 médicos em mais de 40 países estão envolvidos na construção deste banco de dados. Não há nenhum custo para o paciente e nenhuma
indenização é dada aos pacientes durante a coleta desses dados.
Dados do prontuário médico sobre o crescimento da criança, doenças e outros tratamentos durante o período de tratamento com
Genotropin® são passados para formulários especiais, pelo próprio médico da criança ou por seu auxiliar. Esses formulários são enviados à central do
KIGS. Cada formulário contém um código, ao invés do nome da criança, e os dados colhidos estão vinculados apenas a esse código. Assim, o nome
da criança nunca é mencionado nesses formulários, garantindo desta forma, a total confidencialidade das informações relativas à criança. Caso
necessário, os dados também podem ser avaliados por representantes das Autoridades de Saúde, Conselho de Revisão Intitucional, Comitês de Ética e
Pesquisa ou pela Pfizer em conjunto com os monitores e o próprio médico.
Os principais dados coletados são sobre a eficiência e a segurança do tratamento com o Genotropin® e os resultados das análises realizadas
com esses dados são publicados uma ou mais vezes por ano. Os resultados nunca estarão ligados à identidade do paciente. Relatórios a respeito da
evolução do crescimento de cada criança participante do KIGS são enviados ao médico da criança toda vez que novos dados do paciente são
registrados na base de dados.
Em pacientes do sexo feminino, a ocorrência de gravidez durante a participação no KIGS, deve ser prontamente informada ao médico
envolvido no KIGS.
A participação no KIGS é voluntária, O tratamento médico não é influenciado pela decisão de participar. Uma criança participante no KIGS
sempre tem o direito de solicitar os dados relativos a ela que tenham sido registrados no banco de dados no KIGS, a qualquer momento, sem prejuízo
a continuidade de seu tratameno.
Se você tiver qualquer dúvida a respeito do KIGS, o Dr. ----------------------------------------------------ficará à sua disposição para reponder,
através do telefone-fax----------------- ou e-mail----------------------.
Portanto, após ler as explicações acima e retiradas as dúvidas que porventura ainda permaneceram, assine o termo abaixo descrito:
“Eu concordo em permitir que o paciente (criança) ------------------------------ participe do KIGS. Eu entendo que a participação neste banco
de dados internacional é voluntária e que eu tenho o direito de retirar a criança do mesmo a qualquer momento. Eu li as informações sobre o KIGS e
todas as minhas dúvidas foram respondidas. Eu concordo quie os dados para este banco de dados internacional, sem mencionar o nome da criança,
podem ser enviados para avaliação, armazenamento e processamento eletrônico. Entendo quje receberei uma cópia deste formulário de
consentimento, o qual eu assinei e das informações dos consentimento livre e esclarecido.
Eu fui informado a respeito e permito que os registros da criança sejam também avaliados pelos representantes da Pfizer para fins de
monitorização e auditoria, bem como pelas Autoridades de Saúde-Regulatórias”
Nome: ----------------------------------------------------------------------Pai ou respresentante legal
Assinatura: ---------------------------------------------------Data:-----------------------------------Pai ou representante legal
Declaração do administrados do Termo de consentimento Livre e Esclarecido
“Confirmo que o paciente e seu pai, mãe ou representante legal foram informados sobre a natureza, o significado e as consequências deste
banco de dados. As informações para os pais e o paciente foram discutidas e entregues com o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido”.
Nome:
---------------------------------------------------------------------------------------(Administrador do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido)
Assinatura:
Data:
Pacientes e Métodos
 Inclusão:
diagnóstico de BEI e uso de GH há, no mínimo,
1 ano
 Exclusão:
pacientes que não se enquadram no
diagnóstico de BEI e/ou que fazem uso de GH por
menos que 1 ano
Pacientes incluídos no estudo
Peso no
Crianças
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Sexo
masculino
feminino
feminino
masculino
masculino
masculino
masculino
masculino
feminino
masculino
masculino
masculino
masculino
Estatura -
Idade no início Peso no início Estatura no início
nascimento alvo familiar do tratamento do tratamento
Estatura ao
SDS da
do tratamento final do 1º ano estatura
SDS da
estatura ao
(g)
(cm)
(anos)
(kg)
(cm)
(cm)
inicial final do 1º ano
2.800
3.000
2.850
2.300
3.430
2.920
3.100
3.530
1.900
2.850
3.100
3.335
164,0
149,5
156,3
162,5
170,5
163,5
179,0
160,0
172,5
163,5
177,0
168,0
9,2
9,5
14,3
8,2
5,9
7,9
8,6
12,6
12,5
6,3
8,8
15,2
9,7
20,9
25,3
36,3
18,5
17,7
22,2
20,5
32,0
32,5
21,5
21,8
39,5
21,6
119,0
122,5
148,0
112,5
105,0
119,5
122,0
138,5
138,2
106,5
120,0
154,5
125,0
123,0
130,5
152,0
122,5
113,5
128,5
130,0
147,0
147,0
115,5
127,5
161,0
132,5
-2,29
-1,83
-1,98
-2,57
-1,74
-1,05
-1,23
-1,62
-1,95
-1,88
-1,75
-1,82
-1,67
-2,37
-1,45
-1,63
-1,76
-1,08
-0,33
-0,68
-1,22
-1,61
-1,35
-1,26
-1,72
-1,11
Distribuição por gênero
feminino
23%
masculino
77%
Idade no início do tratamento
número de crianças
5
4
4
3
3
2
2
2
2
11 - 13
13 - 16
1
0
5- 7
7- 9
9 - 11
idade (anos)
Média de crescimento no 1º ano (cm/ano)
8,0
7,85
crescimento (cm)
7,8
7,64
7,6
7,4
7,2
7,0
6,93
6,8
6,6
6,4
meninas
todos
meninos
Estatura em desvio-padrão no início e no
final do 1º ano de tratamento
desvio inicial
desvio final
0,0
desvio-padrão
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
meninas
meninos
-3,0
3
9
2
4
1
10
12
crianças
11
5
13
8
7
6
Estatura absoluta no início e no
final do 1º ano de tratamento
cm
estatura inicial meninos
estatura inicial meninas
ganho
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
5
10
4
1
6
11
7
crianças
2
13
9
8
3
12
estatura (cm)
Estatura absoluta inicial dos pacientes do sexo
masculino nos percentis estatura x idade
195
185
175
165
155
145
135
125
115
105
95
97
95
90
75
50
25
10
5
3
85
75
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
idade (anos)
Fonte: CDC
Estatura absoluta inicial dos pacientes do sexo
feminino nos percentis estatura x idade
180
97
95
90
75
50
25
10
5
3
170
160
estatura (cm)
150
140
130
120
110
100
90
80
70
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
idade (anos)
Fonte: CDC
IMC
IMC dos pacientes masculinos no início do
tratamento
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
97
95
90
85
75
50
25
10
5
3
2
Fonte: CDC
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12 13 14
idade (anos)
15
16
17
18
19
20
IMC
IMC dos pacientes do sexo feminino no início do
tratamento nos percentis IMC x idade
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
97
95
90
85
75
50
25
10
5
3
2
Fonte: CDC
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12 13 14
idade (anos)
15
16
17
18
19
20
Velocidade de crescimento no 1º ano de
tratamento x IMC no início do tratamento
meninos
meninas
19
18
IMC
17
16
15
14
13
3
4
5
6
7
8
velocidade de crescimento (cm/ano)
9
10
Distribuição do peso ao nascer*
6
Número de crianças
5
5
4
4
3
2
1
1
1,5 a 2,0
2,0 a 2,5
1
1
0
2,5 a 3,0
peso (kg)
* Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.
3,0 a 3,5
3,5 a 4,0
Peso médio ao nascer *
3.127
3.150
3.100
3.050
peso (g)
3.000
2.926
2.950
2.900
2.860
2.850
2.800
2.750
2.700
meninos
* Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.
todos
meninas
Distribuição da estatura-alvo familiar*
7
Número de crianças
6
6
5
4
4
3
2
1
1
até 150
150 a 160
1
0
160 a 170
estatura (cm)
* Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.
170 a 180
Estatura-alvo familiar média*
168,9
170
165,5
estatura (cm)
165
160
155,3
155
150
145
meninas
* Foram considerados 12 dos 13 pacientes do estudo.
todos
meninos
Conclusão

BE apresenta várias etiologias

Pacientes com BEI formam grupo heterogênio e são a
maioria das crianças com BE

Tratamento é eficaz, longo e de alto custo
Conclusão

Decisão terapêutica deve levar em consideração os
aspectos: éticos, psicossociais, financeiros; critérios clínicos e
laboratoriais

Base molecular da BEI constitui campo promissor e um dos
grandes desafios nessa área da medicina capaz de
proporcionar melhor manejo dos pacientes com BEI