1
Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Biomedicina
Trabalho de Conclusão de Curso
Linfomas de Hodgkin e Linfomas Não Hodgkin: Classificação
e Métodos Diagnósticos
Autor: Luís Eduardo Santos Barros
Orientador (a): Profa. Esp. Simone Cruz Longatti
Brasília – DF
2013
LUIS EDUARDO SANTOS BARROS
LINFOMAS DE HODGKIN E LINFOMAS NÃO HODGKIN: CLASSIFICAÇÃO E
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Monografia apresentada ao curso de graduação
em Biomedicina da Universidade Católica de
Brasília como requisito parcial para obtenção do
título de Bacharel em Biomedicina.
Orientadora: Profa. Esp. Simone Cruz Longatti.
Brasília
2013
Monografia de autoria de Luís Eduardo Santos Barros, intitulado “Linfomas de
Hodgkin e Linfomas Não Hodgkin: Classificação e Métodos Diagnósticos”, apresentado
como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade
Católica de Brasília, em 12/11/2013, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo
assinada:
____________________________________________________
Profa. Esp. Simone Cruz Longatti
Orientador
Curso de Biomedicina - UCB
_____________________________________________________
Profa. Dra. Cíntia do Couto
Curso de Biomedicina – UCB
_____________________________________________________
Profa. Msc. Yara de Fátima Hamú
Curso de Biomedicina – UCB
Brasília
2013
Dedico este trabalho a minha família, a todos
aqueles que de alguma forma contribuíram para a
minha formação e aqueles profissionais que lutam
para que a Biomedicina venha se tornar uma
profissão reconhecida e respeitada.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, por me capacitar, conduzir e iluminar durante mais
essa etapa da minha vida, por permitir que esse sonho fosse realizado, pela força concedida
nos momentos mais difíceis. A minha família, em especial meu pai e minha mãe, Teresinha
dos Santos Rodrigues e Luis Ueliton de Barros, que desde o início acreditaram e fizeram o
possível para a realização desta graduação. As minhas irmãs, Cinthia dos Santos Rodrigues e
Thasmane dos Santos Rodrigues, pela confiança, dedicação e pela disposição em ajudar
sempre que necessário. Aos meus sobrinhos, Laura Duarte Rodrigues e Pietro Santos Sousa,
por restabelecer o meu ânimo nas horas de cansaço. Agradeço à professora e orientadora
Simone Cruz Longatti, por ter aceitado o convite à orientação, pela confiança, paciência,
disposição e pela contribuição durante meu processo de formação. Por fim, agradeço a todos
os amigos, aqueles que estiveram ao meu lado durante todo este tempo, pela ajuda nos
momentos difíceis, pelo apoio e companheirismo, aos meus amigos de estágio Amanda
Florenço, Cristianilde Padilha, Leane Perim e Natália Hottum.
“Comece por fazer o que é necessário, depois o
que é possível e de repente estará fazendo o
impossível”. (São Francisco de Assis).
“Por vezes sentimos que aquilo que fazemos não
é senão uma gota de água no mar. Mas o que o
mar seria se lhe faltasse uma gota”. (Madre
Teresa de Calcutá).
Resumo
Leucemias linfocíticas e linfomas são patologias de clínicas diferentes, e que, por
vezes, podem ser confundidas, porém leucemia é o termo empregado a tumores linfoides que
apresentam comprometimento disseminado da medula óssea, frequentemente associado a
presença de células tumorais no sangue periférico, denominadas blastos. Por conseguinte, os
linfomas são neoplasias características pela proliferação celular localizada em alguns tecidos,
com formação de massas tumorais, ainda assim, alguns linfomas podem apresentam um
quadro leucêmico após comprometimento da medula óssea. Inicialmente essas enfermidades
são divididas em dois grandes grupos, os Linfomas de Hodgkin (LH) e os Linfomas Não
Hodgkin (LNH), que por sua vez serão subdivididos conforme a célula que sofreu
transformação, apresentação clínica e características histopatológicas.
Palavras-chave:
Linfomas,
Doenças
neoplásicas,
Linfadenopatias,
Doenças
linfoproliferativas, Doenças onco-hematológicas, Linfócitos B, Linfócitos T e Linfócitos NK.
Resumen
Leucemia linfocítica y linfomas son diferentes entidades clínicas, y em algunas
ocasiones pueden confundirse, pero la leucemia es la palabra empleada para los tumores
linfoides que comprometen la médula osea de forma diseminada, a menudo asociada con la
presencia de células tumorales em la sangre periferica, denominadas blastos. Por otro lado, los
linfomas son cánceres localizados, con la principal características de proliferación celular en
algunos tejidos, con la formación de masas tumorales, sin embargo, algunos linfomas pueden
presentar una imagen después de afectación de la médula osea, llevando a una presentación
leucemica. Inicialmente estas enfermedades se dividen en dos grupos, los linfomas Hodgkin
(LH) y los linfomas no Hodgkin (LNH), que a su vez se subdividen según la célula que ha
sido objeto de transformación, las características clínicas e histopatológicas.
Palabras
clave:
Linfomas,
Enfermedad
Neoplásica,
Linfadenopatía,
Enfermedades
linfoproliferativas, Enfermedades oncohematologicas, Linfocitos B, Linfocitos T y Linfocitos
NK.
Lista de Ilustrações
Imagem 1: Célula de Reed-Sternberg Clássica.
Imagem 2: Comprometimento linfático disseminado.
Imagem 3: LH predominância linfocítico nodular.
Imagem 4: LH esclerose nodular.
Imagem 5: LH rico em linfócitos.
Imagem 6: LH celularidade mista.
Imagem 7: LH depleção linfocítica.
Imagem 8: Linfoma linfoblástico.
Imagem 9: Linfoma linfocítico.
Imagem 10: Linfoma linfoplasmocítico.
Imagem 11: Linfoma MALT.
Imagem 12: Linfoma folicular.
Imagem 13: Linfoma de células do manto.
Imagem 14: Linfoma difuso de grandes células B.
Imagem 15: Linfoma difuso de grandes células B do mediastino.
Imagem 16: Linfoma difuso de grandes células B intravascular.
Imagem 17: Linfoma de Burkitt.
Imagem 18: Linfoma Hydroavacciniforme símile.
Imagem 19: Linfoma/Leucemia de células T do adulto.
Imagem 20: Linfoma de células NK/T tipo nasal.
Imagem 21: Linfoma de células T associado à enteropatia.
Imagem 22: Linfoma de células T hepatoesplênico.
Imagem 23: Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile.
Imagem 24: Micose Fungoide.
Imagem 25: Síndrome de Sézary.
Imagem 26: Linfoma de grandes células anaplásicas primário de pele.
Imagem 27: Linfoma de células T pequenas/médias CD4+ primário de pele.
Imagem 28: Linfoma de células T angioimunoblástico.
Imagem 29: Linfoma de grandes células anaplásicas ALK.
Imagem 30: Cintilografia com gálio.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Linfomas de Hodgkin;
Tabela 2: Linfomas Não-Hodgkin;
Tabela 3: Alterações Laboratoriais;
Tabela 4: Imunofenótipo dos Linfomas de Hodgkin;
Tabela 5: Estadiamento de Ann Arbor.
LISTA DE ABREVIATURAS
Antígenos (Ag)
Anticorpos (Ac)
Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
Antígeno Leucocitário Humano (HLA)
Antígeno Linfocitário Cutâneo (CLA)
Antígeno de Membrana Epitelial (EMA)
Cluster Differentiation (CD)
Desidrogenase Lática (DHL)
Fluorescent in Situ Hybridization (FISH)
Fosfatase Alcalina (FAL)
Gama Glutamil Transferase (GGT)
Herpes Vírus Humano do Tipo 8 (HHV8)
Imuno-histoquímica (IHQ)
Linfoma de Hodgkin (LH)
Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB)
Linfoma da Zona Marginal Nodal (LZMN)
Linfoma Não - Hodgkin (LNH)
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
Micose Fungóide (MF)
Medula Óssea (MO)
Organização Mundial da Saúde (OMS)
Proteína C Reativa (PCR)
Quimioterapia (QT)
Radioterapia (RT)
Reed-Sternberg (RS)
Ressonância Magnética (RM)
Sistema Nervoso Central (SNC)
Síndrome de Sézary (SS)
Tecido Linfoide Associado a Mucosas (MALT)
Tomografia Computadorizada (TC)
Transaminase Glutâmica Oxalacética (TGO/AST)
Transaminase Glutâmica Pirúvica (TGP/ALT)
Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas (TCTH)
Transplante de Medula Óssea (TMO)
Trato Gastrintestinal (TGI)
Velocidade de Hemossedimentação (VHS)
Vírus Epstein-Barr (EBV)
Vírus da Hepatite C (HCV)
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
Vírus T-linfotrópico Humano do Tipo I (HTLV1)
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO: ............................................................................................................. 15
2
LINFOMAS DE HODGKIN: ........................................................................................ 23
3
2.1
Predominância linfocítico nodular: ............................................................................ 24
2.2
Linfomas de Hodgkin’s clássicos: ............................................................................. 25
2.2.1
Esclerose nodular:............................................................................................... 25
2.2.2
Rico em linfócitos: ............................................................................................. 25
2.2.3
Celularidade mista: ............................................................................................. 26
2.2.4
Depleção linfocitária: ......................................................................................... 26
LINFOMAS NÃO HODGKIN: ..................................................................................... 28
3.1
Linfoma Linfoblástico B: ........................................................................................... 29
3.2
Linfoma Linfocítico: .................................................................................................. 29
3.3
Linfoma B da Zona Marginal Esplênica: ................................................................... 30
3.4
Linfoma Linfoplasmocítico: ...................................................................................... 30
3.5
Linfoma MALT: ........................................................................................................ 31
3.6
Linfoma da Zona Marginal Nodal: ............................................................................ 32
3.7
Linfoma Folicular: ..................................................................................................... 32
3.8
Linfoma de Células do Manto: .................................................................................. 33
3.9
Linfoma Difuso de Grandes Células B: ..................................................................... 34
3.10
Linfoma de grandes células B do mediastino: ....................................................... 35
3.11
Linfoma de grandes células B intravascular: ......................................................... 35
3.12
Linfoma primário de efusões: ................................................................................ 36
3.13
Linfoma de Burkitt: ................................................................................................ 36
3.14
Linfoma linfoblástico T:......................................................................................... 37
3.15
Linfoma Hydroavacciniforme símile: .................................................................... 37
3.16
Linfoma de células T do adulto:............................................................................. 38
3.17
Linfoma de células NK/T tipo nasal: ..................................................................... 39
4
3.18
Linfoma de células T associado à enteropatia:....................................................... 39
3.19
Linfoma de células T hepatoesplênico: .................................................................. 40
3.20
Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile: .............................................. 41
3.21
Micose Fungoide: ................................................................................................... 41
3.22
Síndrome de Sézary:............................................................................................... 42
3.23
Linfoma de grandes células anaplásicas primário de pele: .................................... 42
3.24
Linfoma de células T gama-delta primário de pele: ............................................... 43
3.25
Linfoma agressivo de células T citotóxicas CD8+ epidermotrópico primário da
pele:
................................................................................................................................ 44
3.26
Linfoma de células T pequenas/médias CD4+ primário da pele: ........................... 44
3.27
Linfoma de células T periféricas, SOE: ................................................................. 45
3.28
Linfoma de células T angioimunoblástico: ............................................................ 45
3.29
Linfoma de grandes células anaplásicas ALK: ...................................................... 46
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS: .................................................................................... 47
4.1
Hemograma e Testes Bioquímicos: ........................................................................... 47
4.2
Citogenética: .............................................................................................................. 48
4.3
Biópsia: ...................................................................................................................... 48
4.4
Exames sorológicos: .................................................................................................. 48
4.5
Imuno-histoquímica: .................................................................................................. 49
4.6
Imunofenotipagem e Citometria de Fluxo: ................................................................ 49
4.7
Exames de Imagem: ................................................................................................... 50
4.7.1
Raio-X, Tomografia Computadorizada, Ressonância Magnética e Cintilografia
com Gálio-67: ................................................................................................................... 50
5
ESTADIAMENTO: ........................................................................................................ 51
6
PROGNÓSTICO: ........................................................................................................... 52
7
TRATAMENTO ............................................................................................................. 53
7.1
Quimioterapia: ........................................................................................................... 53
7.2
Radioterapia: .............................................................................................................. 53
7.3
Transplante de Medula Óssea: ................................................................................... 54
8
CONCLUSÃO: ............................................................................................................... 56
9
BIBLIOGRAFIA: ........................................................................................................... 58
15
1
INTRODUÇÃO:
Nos últimos anos, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), tem-se
observado mundialmente um aumento considerável de indivíduos que tem desenvolvido
algum tipo de doença oncológica. Há um grupo específico dessas doenças que tem ganhado
um lugar de destaque na atualidade, os linfomas, caracterizados por serem processos
neoplásicos que acometem células em órgãos linfóides primários, sendo estes, timo e medula
óssea (MO), e órgãos linfóides secundários, linfonodos, baço e tecido linfóide associado à
mucosa como as Placas de Peyer, pequenas placas ou nódulos, constituídas por linfócitos,
distribuídas por toda região da mucosa intestinal1-2. Em geral, o diagnóstico da doença inicial
ocorre pelo comprometimento desses órgãos ou de estruturas que contenham células linfóides
maduras ou em qualquer estágio de sua maturação, os linfócitos T (CD4+ e CD8+), linfócitos
B e linfócitos NK (Natural Killer) 3-4.
Em decorrência da alta incidência na atualidade, os linfomas, dentre as doenças
onco-hematológicas, têm adquirido importante espaço nos debates sobre sua classificação e
métodos diagnósticos, por esta razão é necessário evidenciar as possíveis causas, relacionando
a dificuldade de um diagnóstico precoce e a realização do diagnóstico diferencial, para assim
determinar a classificação, as consequências da enfermidade e as alterações encontradas em
cada patologia. Seguindo assim as estimativas apresentadas pelo INCA (Instituto Nacional do
Câncer), que com base nas últimas informações obtidas sobre o tema, no ano de 2004,
aproximadamente 8 óbitos por dia ocorrem em decorrência de um linfoma, chegando a mais
de 3.000 óbitos ao final de um ano. Outras estimativas mais recentes que conciliam dados da
OMS (Organização Mundial da Saúde), INCA, ABHH (Associação Brasileira de
Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular) e instituições de apoio, acredita-se que
aproximadamente 10.000 novos casos são diagnosticados por ano no Brasil, podendo este
número chegar a quase 60.000 nos EUA2-5.
Leucemias linfocíticas e linfomas são entidades clínicas diferentes, e que por vezes
podem ser confundidas, porém leucemia é o termo empregado a tumores linfoides que
apresentam comprometimento disseminado da MO, frequentemente associado a presença de
células tumorais no sangue periférico, denominadas blastos. Por outro lado, os linfomas são
neoplasias características pela proliferação celular localizada em alguns tecidos, com
formação de massas tumorais, ainda assim, alguns linfomas podem apresentar um quadro
leucêmico após comprometimento da MO6-7.
16
Durante a embriogênese, formação de estruturas embrionárias após a fecundação do
ovócito, a hematopoese, processo de produção e maturação das células sanguíneas, ocorre
primordialmente na região do saco vitelino, nas ilhotas sanguíneas do embrião recémformado, posteriormente na fase fetal, após a oitava semana de gestação, esta produção é
transferida para o fígado e o baço e em seguida, próximo ao nascimento, é substituída
gradativamente pela medula óssea, local definitivo de produção de células sanguíneas em
estado fisiológico durante toda a vida do indivíduo1-3.
No decorrer da hematopoese, algumas células terminam o seu processo de maturação
fora da medula óssea, como os linfócitos T, que tem parte do seu processo de maturação no
timo. Em seguida, algumas destas células linfoides são armazenadas principalmente em
linfonodos e no baço, por esta razão, observa-se a doença inicial com frequência nestes
tecidos, sendo os linfonodos pequenas estruturas capsulares linfoides distribuídas pelo corpo,
classificados como periféricos (cervicais, axilares, inguinais, poplíteos e ulnares) e internos
(mediastinais, esofágicos, peripancreáticos, para-aórticos, ilíacos, retroperitoneais, inguinais e
subclaviculares)7-8. Todavia é comum em algumas dessas doenças o comprometimento
hepático e/ou esplênico, ou até mesmo um comprometimento medular ou do sistema nervoso
central (SNC) e do trato gastrintestinal (TGI), sendo estes determinados pelo processo de
estadiamento da doença, realizando exames complementares para identificar a distribuição do
linfoma pelo organismo9-10-11-12.
Inicialmente essas enfermidades são divididas em dois grandes grupos, os Linfomas
de Hodgkin (LH) e os Linfomas Não Hodgkin (LNH), que por sua vez serão subdivididos
conforme a célula que sofreu transformação, apresentação clínica e características
histopatológicas, e assim receberão sua classificação definitiva dentro desses dois grupos e
ainda assim serão denominadas como indolentes (neoplasia com progressão lenta) ou
agressivas (neoplasia com alto índice mitótico, caracterizada por um rápido aparecimento dos
sinais e sintomas)5-12-13. (Tabelas I e II).
A nomenclatura inicial dos linfomas foi dada por um médico, patologista inglês,
Thomas Hodgkin (1798-1866), que em 1832 relatou pela primeira vez a existência de uma
célula característica presente em uma parte das neoplasias hematológicas, as células de ReedSternberg (RS), que desde então são patognomônicas dos LH. Estas células são caracterizadas
em sua maioria por apresentar tamanhos variados, geralmente grandes, com multinucleações,
popularmente conhecida como “olhos de coruja”. Cada variante das células RS refletem
diretamente também algum subtipo dos LH. Assim surgiu a primeira diferenciação entre as
duas classes de linfomas7-14-15. (Imagem 1).
17
Imagem 1. Célula de Reed-Sternberg clássica apresentando binucleação, com nucléolos evidentes e citoplasma de caráter eosinofílico.
Fonte: http://anatpat.unicamp.br/lamhemo11.html.
Para a realização do diagnóstico de doenças linfoproliferativas é importante levar em
consideração além da apresentação clínica do paciente, sinais e sintomas, os resultados
oferecidos pelo laboratório: hemograma, VHS (Velocidade de Hemossedimentação),
marcadores tumorais (β-2-microglubulina), analitos bioquímicos, como albumina, DHL
(Desidrogenase Lática), PCR (Proteína C Reativa), testes de função renal (Ureia, Creatinina,
Ác. Úrico, Cistatina C) e hepática (GGT, FAL, TGO, TGP), conforme descritos na tabela III,
ressaltando que o diagnóstico final é obtido a partir de uma biópsia do local onde há suspeita
de envolvimento pelo tumor10-13-16-17.
É necessário ainda em algumas ocasiões, para classificação definitiva da doença e
identificação da população celular transformada, a submissão da amostra histopatológica a
imuno-histoquímica (IHQ), técnica que utiliza anticorpos marcados com substâncias
cromogênicas que permitirão a identificação de proteínas presentes na membrana
citoplasmática, citoplasma ou membrana nuclear5-15-18. Esta técnica é útil para diferenciação
dos
linfomas
de
grandes
células
anaplásicas,
como
os
LNH’s
ALK
(AnaplasticLymphomaKinase) positivo, sendo que a distinção é realizada pela expressão da
oncoproteína, ou seja, proteínas codificadas unicamente por células neoplásicas. A utilização
da IHQ no diagnóstico de linfomas se faz necessário para diferenciação de neoplasias com
origem em células B, T e NK, quando não é possível a realização da citometria de fluxo,
método que analisa os marcadores presentes na membrana citoplasmática das células
sanguíneas, refletindo diretamente o grau de diferenciação e maturação de cada população
celular18-19-20.
Clinicamente, há uma tríade de sintomas relatados pelo paciente, a qual está
frequentemente associados aos linfomas, sendo denominados sintomas B, caracterizados por
perda ponderal de peso sem motivo aparente, sudorese noturna e febre. Há uma peculiaridade
presente nos LH, na qual parte dos pacientes relata dor no local acometido pela neoplasia após
ingestão de bebidas alcoólicas. Estes linfomas são característicos por possuir um alto
18
potencial inflamatório, por esta razão é comum à observação clínica de sinais e sintomas
típicos
de
processo
inflamatório3-4-10-12.
Ainda
assim
poderá
ser
observado
hepatoesplenomegalia, aumento do fígado e do baço, quando estes órgãos são comprometidos
em algum estágio da doença11.
Contudo é necessário fazer o diagnóstico diferencial entre os processos
linfoproliferativos com processos infecciosos ou parasitários, como mononucleose infecciosa,
tuberculose extra-pulmonar e hanseníase, e quando possível, o diagnóstico diferencial com
outros tipos de câncer e investigação de metástase no local analisado, como metástase de
neoplasia mamária maligna para linfonodos axilares3-17.
Alguns exames de imagem como ressonância magnética (RM), tomografia
computadorizada (TC) e cintilografia com gálio-67, sendo esta, uma substância radioativa,
injetada por via intravenosa que será absorvida pelas células tumorais, podem auxiliar no
decorrer do diagnóstico ou na verificação e classificação do estadiamento da doença, ou ainda
poderão ser úteis para acompanhar a situação do paciente após o tratamento ou para detecção
de recidivas8. De forma geral, há uma característica pertinente quanto à classificação dos
linfomas que podem ser detectados nos exames de imagem. Os LH em geral têm
disseminação contigua, ordenada, comprometendo, por exemplo, linfonodos acima do
diafragma, enquanto os LNH são característicos pela disseminação desordenada,
comprometendo linfonodos acima e abaixo do diafragma concomitantemente3-7-10. (Imagem 2).
Imagem 2. Comprometimento linfático disseminado.
Fonte: CANBLER SAÚDE.
Existem alguns fatores que tem sido observados relacionados a estas moléstias, como
a imunossupressão relacionada à infecção pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) ou
19
a administração crônica de corticosteroides secundários a transplantes de órgãos e tratamento
de doenças autoimunes, como LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico), infecção por malária,
EBV (Vírus Epstein-Barr), HTLV-I (Vírus T-linfotrópico Humano do tipo I), HCV (Vírus da
Hepatite C), HHV8 (Herpes Vírus Humano Tipo 8), exposição a radiações ionizantes,
herbicidas e pesticidas, ou simplesmente a doença pode não ter causa conhecida, sendo
classificada assim como idiopática7-21-22-23-24-25.
A alta incidência destas doenças na atualidade pode estar relacionada aos fatores
anteriormente listados, a um diagnóstico mais preciso e mais precoce dos linfomas
considerados indolentes, ou até mesmo ao envelhecimento da população, tendo em vista que
algumas doenças têm um pico de incidência em indivíduos próximos à terceira idade. É
importante ressaltar que raça e sexo também deverão ser considerados quanto à incidência de
alguns tipos de linfomas e, em determinadas ocasiões, também podem estar relacionados a um
melhor ou pior prognóstico para o paciente12-26.
Em algumas doenças linfoproliferativas não são adotadas apenas a terapia
convencional, com quimioterapia (QT) e/ou radioterapia (RT), mas para a consolidação do
tratamento, quando se faz necessário, são realizados Transplantes de Medula Óssea (TMO),
também chamado de Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas (TCTH), a fim de
aumentar a sobrevida livre da doença no paciente11-14.
Os transplantes podem ser classificados como autólogos, quando a coleta de células é
realizada do próprio paciente para posterior infusão, ou alogênicos, quando há um doador
compatível e o paciente que será o receptor. Antes do transplante autólogo, o paciente deverá
receber doses protocolares de fatores de crescimento celular, como Granulokine®,
medicamento administrado por via subcutânea ou endovenosa, sendo uma glicoproteína
estimuladora do crescimento de colônias granulocíticas na MO. Quando necessário, o
paciente receberá o condicionamento para transplante conhecido como mieloblativo ou nãomieloblativo, caracterizados pela submissão a altas doses de quimioterapia pré-transplante ou
doses reduzidas, respectivamente. Essas medidas pré-transplantes serão adotadas segundo a
necessidade de cada paciente14-27-28-29.
A coleta de medula óssea deverá ser realizada em um centro cirúrgico e por um
profissional devidamente habilitado para o procedimento, ou também esta coleta poderá ser
realizada por um procedimento automatizado, por mecanismo de aférese, onde o
receptor/doador será conectado ao equipamento por meio de um kit estéril e descartável sendo
selecionada por centrifugação a camada leuco-plaquetária (Buffy-coat), o restante do material
celular como as hemácias retornarão para o corpo do paciente. Em seguida as células serão
20
encaminhadas para manipulação e processamento em laboratório, tanto quando é referido ao
transplante autólogo ou alogênico e se necessário essas células poderão ser criopreservadas
até o momento propício do transplante. Em geral, quando não é realizada a coleta por aférese,
as células tronco hematopoiéticas são colhidas na região da crista ilíaca para transplante e no
esterno para analisar comprometimento da medula óssea pela doença, ou para o diagnóstico,
mas a quantidade a ser coletada dependerá da necessidade do paciente e da condição física do
doador8-14-29.
21
Tabela I – Classificação dos Linfomas de Hodgkin.
Linfomas de Hodgkin
LH predominância linfocítica nodular
LH Clássico:
LH esclerose nodular
LH rico em linfócitos
LH celularidade mista
LH depleção linfocitária
Fonte: Classificação dos tumores hematopoéticos e linfóides de acordo com a OMS: padronização da nomenclatura em língua portuguesa, 4ª
edição.
Tabela II – Classificação dos Linfomas Não Hodgkin.
Linfomas Não Hodgkin
Linfoma de células B:
Linfoma linfoblástico B
Linfoma linfocítico
Linfoma B da zona marginal esplênica
Linfoma esplênico de células B inclassificável
Linfoma linfoplasmocítico
Linfoma MALT
Linfoma da zona marginal nodal
Linfoma folicular
Linfoma de células do manto
Linfoma difuso de grandes células B
Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica
Linfoma de grandes células B do mediastino
Linfoma de grandes células B intravascular
Linfoma primário de efusões
Linfoma de Burkitt
Linfoma de células T e NK:
Linfoma linfoblástico T
Linfoma Hydroavacciniforme símile
Linfoma de células T do adulto
Linfomas de células NK/T tipo nasal
Linfoma de células T associado à enteropatia
Linfoma de células T hepatoesplênico
Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile
Micose fungoide
Síndrome de Sézary
Linfoma de grandes células anaplásicas primário da pele
Linfoma de células T gama-delta primário da pele
Linfoma agressivo de cél. T citotóxicas CD8+ epidermotrópico primário da pele
Linfoma de células T pequenas/médias CD4+ primário da pele
Linfoma de células T periféricas, SOE
Linfoma de células T angioimunoblástico
Linfoma de grandes células anaplásicas ALK positivo
Linfoma de grandes células anaplásicas ALK negativo
Fonte: Classificação dos tumores hematopoéticos e linfóides de acordo com a OMS: padronização da nomenclatura em língua portuguesa, 4ª
edição.
22
Tabela III – Alterações laboratoriais encontradas nos linfomas.
Alterações Laboratoriais
Hemograma:
Enzima DHL
Marcadores tumorais:
Geralmente alterado
Leucocitose / Anemia
Elevados
β-2-microblugulina
Marcadores inflamatórios:
PCR
VHS
Marcadores Hepáticos:
TGO / TGP
GGT / FAL
Marcadores Renais:
Ureia / Creatinina
Ác. Úrico / Cistatina C
Geralmente elevados
Normais ou elevados
Normais ou elevados
23
2
LINFOMAS DE HODGKIN:
Os LH são neoplasias que apresentam comprometimento em estruturas linfáticas
geralmente acima do diafragma, sendo comum a observação de linfadenopatia cervical e
supracravicular, estes linfonodos geralmente apresentam tamanho entre 2 e 5cm, que poderá
ser aderido ao tecido adjacente, ou apresentando consistência “amolecida”, dependendo do
subtipo do linfoma. Clinicamente, os pacientes apresentam tumoração de consistência
“borrachosa” na região cervical7. É comum a presença de sintomas B e prurido, a febre,
mesmo característica da doença, progride para febre alta quando a doença não é controlada,
observada em pacientes que apresentam mal prognóstico4-7.
Grande quantidade dos indivíduos que desenvolvem este tipo de doença é do sexo
masculino, e mesmo podendo ocorrer em qualquer faixa etária, é mais observado em adultos
jovens. Ao contrário da maioria dos tumores, os LH não apresentam grande quantidade de
células neoplásicas. Por ser considerado como uma doença inflamatória, cerca de 99% das
células encontradas na amostra histopatológica são neutrófilos, eosinófilos, histiócitos e
apenas 1% de toda população celular visualizada, são células neoplásicas, as células de ReedSternberg, o que estabelece o diagnóstico definitivo de LH6-7-17.
Acredita-se que as células tumorais encontradas nestas doenças tem origem em
linhagem de células B, e mesmo com pouca quantidade de células transformadas, é frequente
a observação de figuras de mitose e apoptose celular. No Brasil, parte dos indivíduos que vem
a desenvolver LH tem positividade para o EBV, mas sabe-se que a infecção ocorreu antes da
transformação neoplásica, apresentando as células infectadas expressão das proteínas EBNA1, EBNA-2 e LMP-17-30.
Laboratorialmente pode-se detectar leucocitose, em alguns casos com eosinofilia, a
contagem de plaquetas em geral está normal, mas quando se encontra diminuída, indica
envolvimento da MO. Ainda assim é importante ressaltar que há inespecificidade quando nos
referimos a alterações hematológicas, não existindo sinais patognomônicos do LH no sangue
periférico. Mesmo que haja o comprometimento do microambiente medular, o que não é
característico deste grupo de doenças, não é possível a visualização das células neoplásicas, as
células RS, no sangue periférico, estas células somente serão visualizadas na amostra
histopatológica. Ainda que seja considerada como doença agressiva, aproximadamente 80%
dos pacientes alcançam remissão completa da doença, aumentando a sobrevida livre da
doença nestes indivíduos7-12-17. A tabela abaixo demonstra a diferenciação imunofenotípica
básica dos LH clássicos do LH predominância linfocítico nodular.
24
Tabela 4 – Imunofenótipo dos Linfomas de Hodgkin Clássicos e Predominância linfocítico nodular.
Imunofenótipo dos Linfomas de Hodgkin
Subtipos
Imunofenótipos
+
Predominância linfocítico nodular
CD20 , CD45+, CD15-, CD30LH Clássicos
Esclerose Nodular
Celularidade Mista
CD20-, CD45-, CD15+, CD30+
Depleção Linfocítica
Rico em Linfócitos
2.1
Predominância linfocítico nodular:
Dentre todos os LH, esta forma não clássica apresenta aproximadamente 5% de todos
os casos. É uma doença indolente, apresentando geralmente estadiamento I ou II ao
diagnóstico, conforme será discutido mais adiante. Há uma peculiaridade particular nesta
doença, não é possível a visualização das células de RS, outra característica é a substituição
do linfonodo pela neoplasia, sendo que a amostra histopatológica é caracterizada pela
identificação de um infiltrado nodular ou difuso de pequenos linfócitos, histiócitos e grandes
células neoplásicas, sem fibrose local (Imagem 3), contudo, há positividade para os
marcadores CD 20 e Bcl-6, marcador de células B maduras e gene responsável pelo controle
do ciclo celular respectivamente. Este gene responsável pelo controle transcricional da célula,
quando desregulado por alguma mutação, pode ser responsável pela transformação de
linfócitos normais em células neoplásicas. Geralmente esta doença tem maior acometimento
em indivíduos do sexo masculino, sendo clinicamente caracterizada pelo aumento localizado
de linfonodos cervicais, axilares e inguinais4-7-12-15.
Imagem 3. A: Infiltração de pequenos linfócitos e histiócitos com presença de células RS variante “pipoca”. B: Amostra histoquímica
apresentando CD20+. C: Expressão do BCL6.
A
B
C
Fonte: WINTROBE, 2010.
25
2.2
Linfomas de Hodgkin’s clássicos:
2.2.1 Esclerose nodular:
Caracteriza-se como a forma mais comum de todos os LH, clássicos e não clássico,
correspondendo a aproximadamente 70% de todos os casos, acomete primordialmente
indivíduos com uma média de idade de 28 anos, tendo a mesma distribuição para ambos os
sexos, sendo detectado frequentemente o envolvimento do mediastino. Esta enfermidade é
caracterizada, histopatologicamente, pelas bandas de colágeno que se estendem a partir da
cápsula do linfonodo para envolver nódulos de tecido neoplásico, nestes casos em geral são
encontradas células de RS, variante lacunar, característica desta doença, além de infiltrado
celular que poderá ser do tipo linfocitário predominante, celularidade mista ou depleção
linfocitária (Imagem 4). Ainda é comum a observação de numerosos eosinófilos, tanto na
amostra encaminhada pela biópsia, quando a detecção de eosinofilia no hemograma4-11-15-31.
Imagem 4. A: Linfonodo distorcido pelas bandas de colágeno e nódulos constituídos, principalmente de células multinucleadas atípicas. B:
Amostra histoquímica apresentando CD30+ para as células atípicas.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
2.2.2 Rico em linfócitos:
Esta forma da doença é relativamente incomum, tendo uma estimativa aproximada
de 5% do total de incidência dentro os LH clássicos. Apesar de ser classificado dentro do
grupo clássico, poucas células de RS podem ser encontradas na amostra, ao contrário de
outras células como pequenos linfócitos, que são encontrados em abundância. Assim como as
células de RS, outras células como eosinófilos, neutrófilos ou plasmócitos são
consideravelmente escassos nestes casos. De forma geral, os pacientes apresentam sintomas B
ao diagnóstico, tendo maior incidência em indivíduos do sexo masculino, sendo esta forma
apresentada, quando em mulheres, apenas 30% dos casos. Independentemente do sexo,
observa-se positividade para o EBV em quase metade dos pacientes12-15.
26
Imagem 5. A e B: Presença de numerosos linfócitos e histiócitos aglomerados. C: Marcadores imunohistoquímicos positivos para CD30,
CD15 e CD45.
A
B
C
Fonte: WINTROBE, 2010.
2.2.3 Celularidade mista:
Representa cerca de 25% de todos os LH clássicos, sendo comum em pacientes do
sexo masculino, tem uma mediana de 35 a 40 anos, apresentando os indivíduos estágio
avançado da doença ao momento do diagnóstico, sendo comum a presença de
linfonodomegalia generalizada e envolvimento hepatoesplênico e da MO. Nesta forma é
comum a sorologia positiva para o HIV ou para o EBV, sendo também relativamente comum
a associação entre ambas infecções. Na biópsia de linfonodo (Imagem 6) é possível a
visualização de numerosas células de RS variante mononuclear e pequenos linfócitos, sem
envolvimento da cápsula ou sem a presença de bandas de fibrose6-7-11-15.
Imagem 6. A: Proliferação nodular de pequenos linfócitos, eosinófilos, células plasmáticas e histiócitos (setas), misturadas as células de RS
clássica e variante mononuclear (B).
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
2.2.4 Depleção linfocitária:
É considerado como o subtipo mais raro deste grupo de doenças, acometendo menos
de 5% de todos os casos de LH clássico. Os pacientes apresentam uma mediana de idade ao
diagnóstico de aproximadamente 37 anos, sendo predominante em indivíduos do sexo
masculino e frequentemente associado à infecção pelo HIV, o que pode está associado a
evolução agressiva da enfermidade. Clinicamente é observada a presença de sintomas B,
27
adenomegalia
generalizada, com
retroperitoneais e MO
envolvimento de órgãos
abdominais,
linfonodos
7-15
.
Imagem 7. A: Linfonodo axilar substituído por infiltrado de células grandes, célula RS clássica e pequenos linfócitos. B: variação da célula
RS, apresentando formas grandes, semelhantes às células encontradas no Linfoma Difuso de Grande Células Anaplásicas.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
28
3
LINFOMAS NÃO HODGKIN:
Os LNH são neoplasia de células linfóides, com características citogenéticas,
imunológicas, morfológicas, moleculares e clínicas distintas, sendo estes, classificados entre
os tumores de células T, B ou NK, podem ser considerados como agressivos ou indolentes e
ao contrário dos LH, algumas doenças possuem alterações cromossômicas irreversíveis que
podem ser detectadas através de um diagnóstico citogenético, utilizando a técnica FISH4-6-7-22.
Os pacientes podem apresentar além de sintomas B, mal estar, fadiga e dor. Não
somente agentes biológicos, como alguns vírus ou a bactéria Helycobacter pylori nos
linfomas MALT gástricos ou a infecção por C. psittaci nos linfomas MALT de anexos
oculares, mas também agentes ambientais, como exposição a pesticidas, herbicidas,
organofosforados e produtos do gênero, radiações ionizantes, podem levar a uma maior
predisposição ao desenvolvimento de alguma patologia desse grupo. Os LNH ocupam
atualmente a 5ª posição mais frequente nas neoplasias e também a 5ª causa mais comum de
óbito por câncer3-7-26-32-33.
É observada maior incidência desta classe de linfomas em pacientes receptores dos
seguintes transplantes: renal, MO e cardíaco, em decorrência da administração de
medicamentos imunossupressores para profilaxia de rejeição. Acredita-se que a utilização
destes medicamentos possa reativar vírus oncogênicos incubados no organismo do indivíduo.
Em menor escala, quando comparados aos transplantes acima, há um discreto aumento na
incidência desses linfomas na terapia imunossupressora de doenças auto-imunes como a
esclerose múltipla e artrite reumatóide7-34-35.
Em decorrência do alto grau de malignidade de algumas dessas doenças,
aproximadamente 60% dos pacientes com AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida)
apresenta comprometimento do SNC. Frequentemente, ao diagnóstico, os pacientes
apresentam linfadenopatia generalizada, com comprometimento de linfonodos acima e abaixo
do diafragma4-5-7-23-25-26.
Clinicamente pode ser impossível a diferenciação entre as duas classes de linfomas,
tendo em vista que ambos podem apresentar sintomatologia semelhante, sendo obrigatória
nestes casos, a realização de um diagnóstico diferencial com os LH, outras doenças
linfoproliferativas, doenças infecto-contagiosas, metástases de tumores sólidos, e a
diferenciação entre os diversos LNH6-10-13.
29
3.1
Linfoma Linfoblástico B:
Corresponde a aproximadamente de 5% a 10% de todos os linfomas, com
envolvimento frequente de ossos, pele e linfonodos, tem alto índice mitótico. Na forma
leucêmica, que geralmente ocorre quando não há boa resposta ao tratamento, a MO e o sangue
periférico também são afetados7.
As células tumorais são maiores que os pequenos linfócitos, com núcleo ovalado e
pequenos nucléolos, sendo este um marco diferencial com o linfoma de células do manto na
forma leucêmica7-15.
Apresenta marcadores celulares de células de linhagem B (CD19+, CD20+ e CD79a+)
e expressão da enzima TdT (Transferase do Desoxinucleotídeo Terminal), sendo esta, uma
das responsáveis pela maturação dos linfócitos, determinando qual classe de anticorpos a
célula irá produzir11-15.
Imagem 8. Imagem do sangue periférico de paciente com LLA-L1, demonstrando alguns linfócitos e linfoblasto com nucléolo (seta).
Fonte: Do próprio autor.
3.2
Linfoma Linfocítico:
Esta doença é caracterizada pela proliferação clonal de pequenos linfócitos B, com
envolvimento de MO, sangue periférico e linfonodos. De maneira geral é uma doença
classificada indolente, não sendo possível alcançar a cura completa, tem maior predominância
em indivíduos do sexo masculino, com idade superior a 60 anos. Por se tratar de uma doença
com progressão lenta, seu diagnóstico é feito ao acaso, quando há investigação de outros
processos patológicos15.
Geralmente, a amostra histopatológica apresenta infiltrado difuso de pequenos
linfócitos com irregularidades na cromatina e citoplasma escasso. As células neoplásicas
apresentam marcadores de células B, sendo estes, CD19+, CD20+ e CD79a+ e negatividade
para o marcador bcl-6. Ao momento do diagnóstico não é observado nem anemia, nem
30
plaquetopenia (redução da quantidade de plaquetas), exceto quando há infiltração do linfoma
na MO11.
Imagem 9. Linfonodo destruído por uma proliferação de pequenos linfócitos maduros, apresentando cromatina condensada. Centro
germinativo composto por pró-linfócitos e imunoblastos, apresentando núcleos e nucléolos evidentes (setas).
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.3
Linfoma B da Zona Marginal Esplênica:
Diferentemente da maioria dos linfomas, o LBZME não apresenta em nenhum dos
estágios da doença, linfadenopatia localizada ou generalizada, nestes casos é possível a
observação de esplenomegalia e frequente envolvimento da MO e do sangue periférico no
decorrer da doença. É classificado como uma neoplasia indolente, ou seja, com progressão
lenta, sendo a esplenectomia (remoção cirúrgica do baço) condição de maior período de
remissão da doença em grande parte dos pacientes11.
Ao contrário de outros LNH, esta doença apresenta bom prognóstico e quando
associado à infecção pelo HCV, poderá apresentar remissão após a erradicação do vírus do
organismo. É possível a detecção de linfocitose, sendo possível a visualização nestes
linfócitos da condensação da cromatina e marcadores como CD19, CD20 e CD79a positivos e
CD5, CD10, CD23, CD76 e gene bcl-2 negativos e em alguns casos trissomia do cromossomo
137-11-19-15.
3.4
Linfoma Linfoplasmocítico:
Também conhecido como Linfoma Plasmocitóide bem diferenciado ou também
como Macroglobulinemia de Waldenstron, esta doença é considerada rara, correspondendo a
aproximadamente 1,5% de todos os casos de linfomas diagnosticados15.
Frequentemente é observado em adultos do sexo masculinos próximos a terceira
idade, tem como uma das principais características a produção de IgM monoclonal, o que
poderá originar a síndrome da hiperviscosidade, processo caracterizado pelo aumento da
31
viscosidade sanguínea, reduzindo assim a perfusão tecidual, dando origem a vários
transtornos, tais como: distúrbios visuais, problemas neurológicos, hemorragias, urticária ao
frio e fenômeno de Raymard. Ao realizar um hemograma, é possível a detecção de linfócitos
periféricos com diferenciação plasmocítica7-11.
Pode ser observada nesta doença: linfadenopatia generalizada, com esplenomegalia,
e anemia hemolítica. O tratamento pode ser realizado utilizando além do esquema
quimioterápico, anticorpos monoclonais e plasmaferese para remoção da grande concentração
de anticorpos, o que é o principal indicador da anemia hemolítica apresentada na doença. As
células transformadas apresentam fenótipo de linfócitos B maduros como CD 19+, CD 20+,
CD22+ e CD 79a+15.
Imagem 10. A: Biópsia de Medula Óssea, mostrando substituição do tecido medular por pequenos linfócitos e plasmócitos. B: Aspirado de
Medula Óssea demonstrando população mista de células linfóides.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.5
Linfoma MALT:
Neoplasia caracterizada pelo surgimento em sítios extra-nodais, sendo os mais
frequentes, tireoide, pulmão, estômago, glândulas salivar e lacrimal. Destes, a forma mais
comum da doença é o Linfoma MALT (Tecido Linfóide Associado a Mucosas) gástrico,
sendo o seu desenvolvimento precedido por infecção pelo microrganismo Helicobacter pylori,
organismo apontado como principal causador de gastrites crônicas.Neste casos, inicialmente,
se o paciente for submetido a antibioticoterapia adequada, a bactéria será eliminada e as
chances de desenvolver esta doença na forma gástrica reduzem consideravelmente. Porém
quando houver não somente a infecção detectado o surgimento de células tumorais, o
tratamento não será realizado apenas com antibióticos, mas sim uma combinação entre
quimioterapia, radioterapia e os antimicrobianos. Outros casos também frequentes
relacionados aos Linfomas MALT são em pacientes portadores de doenças de caráter
autoimune, como a tireoidite de Hashimoto e síndrome de Sjögren4-7-33-36-37.
32
Imagem 11. A: Linfoma MALT nos linfonodos mesentéricos do intestino delgado. Massa obstrutiva de 20cm envolvendo diversos
linfonodos. B: Linfoma MALT gástrico apresentando infiltração por células linfóides de tamanho médio com destruição de glândulas.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.6
Linfoma da Zona Marginal Nodal:
O LZMN é uma doença rara, indolente e quando há disseminação de células, é
considerada incurável, acometendo geralmente pacientes que apresentam algum outro
Linfoma MALT, ou indivíduos com a síndrome de Sjögren, sendo então uma disseminação de
células neoplásicas de linfoma MALT extranodal, em linfonodo7-15.
3.7
Linfoma Folicular:
Esta variante corresponde a aproximadamente 25% de todos os LNH diagnosticados,
sendo este o LNH mais frequente no Brasil e nos Estados Unidos, podendo apresentar uma
evolução benigna por vários anos, tem maior incidência em indivíduos próximos a terceira
idade, com uma media de 60 anos a apresentação. Esses indivíduos apresentam quase sempre
adenopatia indolor generalizada, enquadrando-se ao momento do diagnostico, ao
estadiamento III ou IV da doença12.
É um linfoma considerado indolente associado à translocação (8;14) e expressão do
bcl-2, refletindo assim na evasão da apoptose e aumentando a sobrevida das células. Os
pacientes apresentam sobrevida de 10 anos após o diagnóstico e mesmo com a terapia adotada
atualmente, é considerado como uma neoplasia incurável e com o passar do tempo, as células
podem sofrer novas mutações e então é observada progressão para linfoma difuso, geralmente
apresentando nestes casos, fase leucêmica7-15-38.
33
Imagem 12. Linfoma folicular de baixo grau apresentando centrócitos com contornos nucleares clivados.
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.8
Linfoma de Células do Manto:
Tumor com alto grau de malignidade, considerado incurável, com maior incidência
em idosos do sexo masculino, apresentando os paciente uma sobrevida média entre 3 e 5 anos.
Geralmente há envolvimento da MO, anel de Waldeyer (tonsilas palatinas, nasofaríngeas e
linguais), baço e linfonodos, e quando há envolvimento do TGI, se apresenta como pólipos
intestinais7.
Por apresentar mau prognóstico, o tratamento da doença é feito com a combinação
entre medicamentos citostáticos e anticorpo monoclonal (Anti-CD20), agindo este, como um
fator estimulante da quimioterapia15.
As células tumorais apresentam marcadores celulares de linhagem B, tendo
positividade para CD19, CD20 e CD79a. Os achados histológicos são células pouco maiores
que uma célula linfoide normal, com citoplasma escasso e cromatina com finos agregados.
Alguns pacientes apresentam translocação cromossômica entre o cromossomo 11 e o 14 e
mutação na proteína p53, originando assim um pior prognóstico11-12-15-39.
Imagem 13. A:Nódulos neoplásicos de células linfóides de tamanho médio, com contornos nucleares irregulares. B: Amostra demonstrando
ocasionalmente células dendríticas mescladas as células do linfoma.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
34
3.9
Linfoma Difuso de Grandes Células B:
O LDGCB é uma neoplasia considerada altamente agressiva que acomete
principalmente mulheres jovens, porém, apesar da agressividade da doença, apresenta boa
resposta ao tratamento, chegando a remissão completa na maioria dos casos, tendo um
percentual de aproximadamente 50% dos pacientes tem uma sobrevida longa livre da doença.
Esta doença por sua vez, possui subclassificações como Linfoma de células B
inclassificável, Linfoma Difuso de Grandes Células B associado à inflamação crônica,
Linfoma de Grandes Células B do mediastino, Linfoma de Células B intravascular e Linfoma
de efusões. De maneia geral, tem início em sítios nodais, podendo invadir sítios extra-nodais,
sendo comum nestes casos o comprometimento do TGI, SNC e pele12-15.
A maior incidência desta patologia se relaciona a estados de imunossupressão,
relacionados ou não a infecção pelo HIV. A terapia de escolha é o esquema denominado
CHOP, em conjunto com a utilização de anticorpos monoclonais anti-CD20, elevando assim a
perspectiva de cura. Nestes casos não é detectado alterações citogenéticas que caracterizem a
doença, mas esporadicamente pode-se observar translocação entre os cromossomos 14 e 18 e
a expressão do bcl-6. Em conjunto com o linfoma folicular, equivale a maioria de todos os
casos de linfomas. Laboratorialmente, em alguns caos, pode ser observada elevação da
quantidade de linfócitos. Há um padrão clássico nas biopsias de linfonodos nesses pacientes, é
possível a visualização de numerosas células grandes com nucléolo evidente, sendo estas
características, as responsáveis pela nomenclatura da doença11-18-19-40-41-42-43.
Imagem 14. A: Linfonodo infiltrado pelo Linfoma Difuso de Grandes Células B, apresentando aparência homogênea, “carne de peixe”. B:
Células neoplásicas típicas do LDGCB apresentando grandes células com núcleos e nucléolos evidentes.
B
A
Fonte: WINTROBE, 2010.
35
3.10 Linfoma de grandes células B do mediastino:
Esta doença é um subtipo de LDGCB, de caráter agressivo, onde a célula de origem,
corresponde ao linfócito B da zona medular do timo. Acomete principalmente adolescentes e
adultos jovens, com predominância em pessoas do sexo feminino. Clinicamente, a doença se
apresenta com massa tumoral no mediastino anterior, caracterizada pelo rápido crescimento,
causa geralmente obstrução das vias respiratórias, podendo também causar a conhecida
síndrome da veia cava superior. Além do mais, a neoplasia pode infiltrar SNC, rins, glândulas
adrenais e fígado. A histologia é parecida com os outros LDGCB, apresentando estas células,
citoplasma abundante e coloração basofilica15.
Imagem 15. Amostra histopatológica apresentando áreas de necrose e infiltração de grandes células linfóides atípicas.
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.11 Linfoma de grandes células B intravascular:
Esta é uma doença rara, de células B, também conhecida como angioendoteliomatose
maligna ou linfoma angiotrópico de células grandes, caracterizada pela proliferação de células
tumorais no interior de capilares sanguíneos, veias e artérias, não sendo possível a detecção
dessas células em tecido extravascular, ou seja, fora dos vasos sanguíneos. Pode acometer
pessoas de ampla faixa etária, mas tem uma discreta predominância em pacientes do sexo
feminino próximo aos 70 anos15-44.
Podem ocorrer equívocos no decorrer do diagnóstico pela inespecificidade da
sintomatologia, porém, com frequência é observado aumento da glândula suprarenal e febre
de origem desconhecida, sendo apontados como o primeiro sinal da doença44.
De maneira geral, é raro o envolvimento de órgãos endócrinos nesta doença em
comparação ao SNC, por outro lado a pele é um dos sítios mais acometidos pela doença,
principalmente nos estágios iniciais15-44.
36
Imagem 16. Cortes de cérebro obtido em autópsia apresentando infiltração difusa dos pequenos vasos por grandes células linfóides atípicas.
As células projetam-se pelas paredes dos vasos, mas não invadem o parênquima cerebral.
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.12 Linfoma primário de efusões:
O Linfoma primário de efusões é um subtipo de Linfoma Difuso de Grandes células
B, raro, possuindo apresentação clínica característica como derrame cavitário com ausência de
massas tumorais detectáveis. Geralmente acomete pacientes imunossuprimidos, podendo ou
não ser infectados pelos HHV-8 (Herpes Vírus Humano tipo 8). De maneira geral, os
pacientes apresentam sobrevida média de 6 meses7.
3.13 Linfoma de Burkitt:
O Linfoma de Burkitt é uma doença agressiva de células B maduras, corresponde a
cerca de 35% dos linfomas em crianças, sendo classificado como endêmico ou esporádico,
sendo este não associado a infecção pelo EBV. É considerado como uma doença neoplásica
que apresenta um alto índice mitótico, com rápido crescimento de massa tumoral7-11.
Frequentemente é observado linfadenopatia mandibular maciça, massa íleo cecal,
invasão renal, em ovários e mamas. Pode estar associado ou não a infecção pelo Plasmodium
spp., organismo causador da malária45.
Em grande parte dos pacientes é visto o comprometimento da MO e do sangue
periférico, possuindo uma apresentação clínica diferente, denominada LLA-L3 (Leucemia
Linfocítica Aguda – L3). Estas células são reconhecidas pelo aspecto de “céu estrelado”,
apresentando estes blastos linfóides, inúmeras vacualizações citoplasmáticas7-45.
Nos pacientes com sorologia positiva para o HIV, o Linfoma de Burkitt pode ser o
primeiro sinal da doença. As células dessa neoplasia são características por apresentar
positividade para os seguintes marcadores: CD19, CD20, CD22, CD79a e CD10, e expressão
do Ki-67. Técnicas citogenéticas permitem a identificação de translocação no oncogene MYC
(8;14)15-45-46.
37
Imagem 17. A: Linfoma de Burkitt tipo endêmico, apresentando infiltração mandibular. B: Linfoma de Burkitt, não endêmico, com
comprometimento do intestino grosso. C: Biópsia de massa abdominal demonstra aparência de “céu estrelado” pelas células tumorais, com
nucléolos pequenos e basofilicos.
A
B
C
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.14 Linfoma linfoblástico T:
As células encontradas nesta neoplasia são indistinguíveis do linfoma linfoblástico
de células B, apresentando basicamente os mesmos marcadores e sem nenhuma alteração
genética característica. Tem maior incidência em adultos jovens e adolescentes, com
predominância no sexo masculino, é uma doença agressiva, mas também com alto índice de
remissão, quando tratada com os esquemas terapêuticos para leucemias linfoblásticas agudas 747
.
De maneira geral, a doença se apresenta na forma leucêmica, mas por vezes, poderá
ter apresentação linfomatosa com presença de massa mediastinal, cervical, axilar e
supraclavicular, com presença de derrame pleural ou pericárdico, caracterizando assim uma
síndrome para-neoplásica. Com a evolução da doença, outros tecidos podem ser acometidos,
como baço, fígado e MO. Imunofenotipicamente as células apresentam marcadores de células
T, exceto o marcador CD3 negativa em decorrência da imaturidade celular11-15-47.
3.15 Linfoma Hydroavacciniforme símile:
Este é um linfoma cutâneo indolente de células T, de incidência rara, tem como
principal característica, a fotosensibilidade, apresentando a grande maioria dos pacientes,
vesículas necróticas em áreas expostas a raios solares. Geralmente a doença se apresenta
durante a infância tendo evolução benigna por anos, frequentemente a progressão para
linfoma ocorre na vida adulta. Está associado à infecção latente pelo EBV e a exposição a
raios Ultra-Violetas48.
38
Imagem 18. A: Pápulas eritematosas com centro necrótico em área exposta à luz solar. B: Infiltrado de linfócitos apresentando
hipercromatismo e núcleos ovalados.
A
B
Fonte: Hydroa vacciniforme-like lymphoma: a case report and literature review. Dermatologica sinica, 2010.
3.16 Linfoma de células T do adulto:
O desenvolvimento desta doença está principalmente relacionado ao Vírus
Linfotrópico de Células T Humanas do tipo I, considerado endêmico no Caribe, África central
e Japão. Acredita-se que a infecção ocorra nos primeiros meses de vida pela amamentação ou
pelo contato com sangue infectado, ou ainda, há indícios de transmissão por outros fluídos
como o sêmen ou por via transplacentária. Os pacientes que desenvolvem este linfoma
apresentam uma idade mediana de 55 anos, ao desenvolver a doença, apresentam
linfadenopatia generalizada, hipercalcemia e com frequência hepatoesplenomegalia. Um
pequeno grupo de pacientes apresentam lesões cutâneas, ósseas, elevação da DHL e número
elevado de células leucêmicas no sangue periférico15-49.
Esta enfermidade se apresenta de quatro formas distintas, sendo estas, variante
linfomatosa, crônica, indolente ou aguda, sendo esta forma, a mais comum e características
pela apresentação dos sintomas constitucionais11-49.
Imagem 19. Células blásticas no sangue periférico, com presença de irregularidades na cromatina e nucléolo evidente. Nota-se também,
linfócitos com núcleos em formato de trevo, também chamada de flower cells.
Fonte: Do próprio autor.
39
3.17 Linfoma de células NK/T tipo nasal:
Doença neoplásica relacionada ao envolvimento nasal, ligado a infecção pelo EBV,
tem maior predominância em indivíduos do sexo masculino, incidente nos continentes
Asiático e América Latina. Em grande parte dos casos, é observado estado de
imunossupressão pós-transplante, fator responsável pela carcinogênese, em indivíduos
adultos15-50.
É comum a observação de massa ou infiltração neoplásica difusa com obstrução
nasal, dor ou sangramento e, ao contrário de outros linfomas, podem ser identificadas células
neoplásicas no sangue periférico. Além do envolvimento nasal, podem também ser detectados
envolvimento dos linfonodos cervicais, TGI e pele11-50.
Imagem 20. A:Linfoma extranodal de células T/NK, tipo nasal em mulher de meia idade de descendência asiática. B: Amostra apresentando
vastas áreas de necrose, células linfóides atípicas, misturadas a histiócitos, pequenos linfócitos e plasmócitos. As células são positivas para
marcadores de células T, CD56 e para o EBV.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.18 Linfoma de células T associado à enteropatia:
Neoplasia altamente agressiva do intestino delgado, incidente em adultos, a
mortalidade pode chegar a 80% dos casos, apresentando os pacientes um sobrevida inferior a
três anos. A característica principal desta doença é a perfuração intestinal, causada por
ulcerações com invasão da camada muscular, sendo esta, na maioria dos casos, a primeira
manifestação do linfoma, que por sua vez, pode estar associado ao histórico de doença
celíaca, enfermidade caracterizada pela intolerância ao glúten7-15.
Antigamente era classificado como histiocitose maligna do intestino, apresenta
rearranjo clonal nos receptores de células T, sendo imunofenoticamente as células são CD103
e CD8 positivas. Histopatologicamente é caracterizado pela morfologia variável apresentando
células grandes e médias, e um número alto de linfócitos intra-epiteliais e nas mucosas
adjacentes15.
40
Imagem 21. A: Menor aumento de lesão ulcerativa de lesão do intestino delgado. B: Tecido apresentando necrose, infiltrado misto, composto
por células linfóides atípicas com núcleos vesiculares.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.19 Linfoma de células T hepatoesplênico:
É considerado como uma neoplasia altamente agressiva, idiopática, diagnosticada
geralmente em jovens do sexo masculino, característica por não apresentar linfadenopatia
generalizada, nem um padrão clássico de envolvimento cutâneo pela doença, apenas
hepatoesplenomegalia, com envolvimento sinusoidal hepático, assim como no baço e MO1551
.
Mesmo apresentando uma boa resposta inicial ao tratamento quimioterápico, a
sobrevida dos pacientes é inferior a 3 anos. Ainda que não tenha atualmente etiologia
estabelecida, é frequentemente observado em pacientes submetidos a imunossupressão
relacionada ao tratamento de doenças auto-imunes ou a transplantes de órgãos. As células
tumorais em geral revelam rearranjo no gene TCR e laboratorialmente pode ser observado
pancitopenia, redução da contagem absoluta de todas as de células sanguíneas, com
linfocitose11-15-51.
Imagem 22. Sangue periférico apresentando células linfóides de tamanho médio com bordas citoplasmáticas pálidas e contornos nucleares
irregulares.
Fonte: WINTROBE, 2010.
41
3.20 Linfoma de células T subcutâneo paniculite-símile:
Esta forma é uma doença relativamente rara, caracterizada pela presença de nódulos
subcutâneos nas extremidades do paciente, os pacientes apresentam sobrevida média de 5
anos. A parte clínica, por vezes, é variável, apresentando os indivíduos, nódulos grandes e
pequenos que possuem aspecto necrótico, onde há infiltração de histiócitos, podendo ou não
estar relacionado à atipia celular. Por nem sempre apresentar características típicas, pode não
ser diagnosticado corretamente, sendo inúmeras vezes, diagnosticado erroneamente como
paniculite inespecífica15-52-53.
Umas das complicações principais da doença é a conhecida síndrome
hemofagocítica, o que pode levar o paciente a óbito caso não responda bem ao tratamento
quimioterápico. Difere de outros linfomas por não haver disseminação de células neoplásicas
para linfonodos. Com frequência é identificado rearranjo no gene TCR e as células
apresentam os marcadores CD3+ e CD8+. O tratamento poderá ser realizado com a
combinação com quimioterapia e radioterapia localizada15-52-53.
Imagem 23. Nódulo subcutâneo no pescoço, apresentando tecido adiposo infiltrado por fibroblastos, histiócitos e células linfóides atípicas.
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.21 Micose Fungoide:
A MF é uma neoplasia cutânea indolente, de linfócitos pequenos e médios, que por
sua vez, seus núcleos apresentam aspecto circunvolto. Apesar de apresentar quatro variantes
clinicopatológiocas, a OMS reconhece apenas a forma clássica da doença, acometendo esta,
principalmente indivíduos na idade adulta, sendo raramente diagnosticado na infância, apesar
de haverem suspeita que de esta doença pode ter inicio nas duas primeiras décadas de vida e
não ser diagnosticada corretamente como MF, tendo um pico de incidência entre a 5ª e a 6ª
década de vida, tendo predominância no sexo masculino15-52-53.
42
No início da doença, as lesões de pele apresentam aspecto inespecífico, podendo
assemelhar-se a lesões causadas por outros processos, como dermatofitose inflamatória,
pitiríase, hanseníase, entre outros. A princípio as lesões iniciam na região das nádegas, cintura
pélvica, virilhas, tronco inferior, axilas e mamas, em número variável, que se disseminam
pelo organismo gradativamente15-52-53.
Imagem 24. A e B: No menor e maior aumento, há evidenciação de infiltração epidérmica de células linfoides atípicas, com contornos
nucleares convoltos (setas). Micose Fungoide nas extremidades inferiores, com fissuras na planta dos pés.
A
B
C
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.22 Síndrome de Sézary:
É denominado SS a variante leucêmica da MF, que geralmente acomete indivíduos
adultos do sexo masculino, e desde seu início apresenta linfadenopatia generalizada, alopecia
e prurido, enquadrando os pacientes no estágio II ou III ao momento do diagnóstico. Uma
característica peculiar desta doença é a presença de células neoplásicas no sangue periférico
que apresentam núcleos cerebiformes e condensação da cromatina7-15-52.
Imagem 25. Esfregaço sanguíneo apresentando linfócitos com núcleos convoltos, “cerebiformes” característicos.
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.23 Linfoma de grandes células anaplásicas primário de pele:
Neoplasia indolente frequente em adultos jovens, do sexo masculino, que tem como
manifestação inicial da doença, pápulas ou nódulos ulcerativos nos membros do paciente.
Apesar de apresentar bom prognóstico, é possível a observação de recidivas frequentes em
43
grande parte dos pacientes. Em cerca de 20% dos casos a doença pode ser multifocal, ou seja,
os nódulos podem ser detectados em várias partes do corpo do paciente15-52-53-54.
As células tumorais apresentam positividade para o marcador CD30 e CD4, além do
Antígeno Linfocitário Cutâneo (CLA). As células anaplásicas não apresentam Antígeno de
Membrana Epitelial (EMA), sendo ALK negativas, e quando analisada a região periférica da
lesão, é possível a observação de linfócitos reativos, sendo identificadas em outras partes da
amostra, células anaplásicas com evidenciação de nucléolos arredondados54-55.
Imagem 26. Biópsia de pele revela nódulos constituídos de grandes células anaplásicas com núcleos multilobulados, em forma de ferradura
ou espiral.
Fonte: WINTROBE, 2010.
3.24 Linfoma de células T gama-delta primário de pele:
Esta neoplasia é uma doença agressiva de células maduras, ativadas, com
imunofenótipo de células T citotóxicas. Clinicamente é caracterizado pelo surgimento de
placas, e/ou nódulos necróticos presentes principalmente nas extremidades do corpo, sendo
comum, nesta enfermidade a disseminação das células tumorais para mucosas, sítios extranodais, MO e baço, sendo incomum a presença das células transformadas em linfonodos. De
maneira geral, o envolvimento inicial é observado nas camadas da pele, sendo elas, epiderme,
derme e região subcutânea. A sobrevida média dos pacientes é inferior a 15 meses, mesmo
com o tratamento indicado, a quimioterapia não apresenta bons resultados52-53.
Na biópsia do tecido, é possível a observação de queratinócitos em processo de
apoptose e células em fases de necrose, com invasão na vasculatura por células pleomórficas,
com irregularidades na cromatina e células blásticas com nucléolos proeminentes. As células
tumorais apresentam os marcadores CD3, CD2 e CD56 positivos e CD5, CD4 e CD8
negativos52-53.
44
3.25 Linfoma agressivo de células T citotóxicas CD8+ epidermotrópico primário da
pele:
Doença rara, de comportamento agressivo com rápida disseminação sistêmica por
infiltração do sistema vascular, que tem como principal característica o início súbito com
surgimento de nódulos localizados ou generalizados com necrose central, ou placas
hiperqueratóticas disseminadas. O diagnóstico diferencial é feito com outros linfomas
cutâneos, como por exemplo, a MF, levando em consideração a apresentação clínica da
doença é o prognóstico52-53.
O padrão histopatológico é variável, podendo apresentar células de pequenas a
médias ou grandes, com pleomorfismo evidente e células blásticas. Mesmo que as células
apresentem alterações no gene TCR e negatividade para o EBV, não foram detectadas até o
momento, alterações genéticas características da doença52-53.
3.26 Linfoma de células T pequenas/médias CD4+ primário da pele:
É um linfoma de pele que apresenta características peculiares que se difere de outros
linfomas dérmicos, por não apresentar as placas ou nódulos encontrados nos pacientes com
MF. As lesões apresentadas nesta doença são localizadas, sendo detectadas frequentemente no
tronco superior, face ou pescoço. Esta enfermidade apresenta bom prognóstico,
principalmente quando há lesão única, ou mesmo quando o paciente apresenta múltiplas
lesões, mas todas localizadas52-53.
Mesmo que atualmente não haja um padrão terapêutico para lesões generalizadas,
quando há apenas lesões localizadas, é recomendada excisão cirúrgica ou radioterapia52-53.
Imagem 27. Linfoma periférico de células T infiltrando a pele das mãos e dos pés.
Fonte: WINTROBE, 2010.
45
3.27 Linfoma de células T periféricas, SOE:
Esta doença é enquadrada em um grupo de linfomas cutâneos heterogêneos, com
predominância em indivíduos adultos, do sexo masculino, que por sua vez, apresentam perda
de peso, febre, fadiga, sudorese noturna e nódulos localizados ou generalizados,
hepatoesplenomegalia e envolvimento da MO. Na amostra do tecido, é comum a visualização
de um infiltrado inflamatório com presença de células médias e grandes, apresentando
pleomorfismo, com marcador CD4+ e CD30-. Outros marcadores como CD56+ e proteínas
citotóxicas podem aparecer, mas são incomuns nesta patologia. Os pacientes apresentam
sobrevida inferior a cinco anos independente da extensão da doença e do esquema
quimioterápico utilizado7-15-52-53.
3.28 Linfoma de células T angioimunoblástico:
Doença com apresentação clínica comuns em indivíduos do sexo masculino, tendo
maior incidência em pacientes entre a sexta e sétima década de vida, tem uma sobrevida
inferior a 5 anos, podendo após o tratamento e remissão do linfoma, a ocorrência de recidivas,
sendo comum, a progressão para linfoma imunoblástico de células T. Antigamente era
classificado como hiperplasia linfoide atípica, porém como quase sempre havia evolução para
linfoma, foi desde então, classificado como neoplasia linfoide. Com frequência os pacientes
apresentam febre, erupções cutâneas, perda de peso, hipergamaglobulinemia e proliferações
vasculares pós-capilares, sendo este, o marco característico da enfermidade7-15.
As células transformadas apresentam marcadores CD4+, e geralmente está
relacionado à infecção por um herpes vírus, HCV, HIV ou EBV. É necessário que seja feito
diagnóstico diferencial com doenças infectocontagiosas e outras doenças que possam causar
desarranjos vasculares, ainda assim, o diagnóstico final é definido pela análise do aspirado de
MO e biopsia de linfonodo, o que geralmente apresenta celularidade diminuída7-11-15.
Imagem 28. A arquitetura tecidual nodal é destruída por infiltrado de células mistas, constituído por pequenos linfócitos, plasmócitos,
linfócitos transformados, com positividade para CD3 e CD 10, e eosinófilos. O infiltrado é acompanhado por ramificação de vasos
sanguíneos de parede delgada, revestidos por células endoteliais.
Fonte: WINTROBE, 2010.
46
3.29 Linfoma de grandes células anaplásicas ALK:
Este LNH pode ser diagnosticado em todas as faixas etárias, porém apresenta
predominância em crianças e em adultos jovens. Sua principal característica é seu aspecto
histopatológico, apresentando células com alto grau de pleomorfismo, com citoplasma
abundante, nucléolos proeminentes e basofilicos, redondo ou reniforme, diferindo assim das
células de Reed-Sternberg presente nos LH clássicos. As células neoplásicas expressam
marcador CD30+ e a expressão da proteína ALK é outra característica presentes nesses
linfomas que apresentem translocação (2;5)11-15-20-55.
Imagem 29. A: Células anaplásicas com núcleo multilobulado ou em forma de ferradura (seta). B: Marcação imuno-histoquímica ALK-1+.
A
B
Fonte: WINTROBE, 2010.
47
4
4.1
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS:
Hemograma e Testes Bioquímicos:
O hemograma é um exame de rotina que avalia todas as células do sangue, composto
pelo eritrograma, leucograma e plaquetograma. Não é um exame utilizado para diagnóstico
em paciente com linfoma, porém pode revelar algumas alterações no decorrer da doença,
como eosinofilia apresentada em alguns LH ou linfocitose, característica em alguns subtipos
de LNH. Muitos pacientes com este tipo de doenças linfoproliferativas desenvolvem ao
diagnóstico, anemia, geralmente do tipo normocítica e normocrômica, além do mais, é útil
para avaliação do comprometimento da MO em algum estágio da doença, sendo característico
nestes hemogramas além da anemia, também plaquetopenia (redução da quantidade de
plaquetas) e em alguns casos leucocitose (aumento do número de leucócitos) com presença de
células tumorais no sangue periférico. Estas características são frequentemente observadas em
linfomas que apresentam fase leucêmica7-13-16.
Todavia não é feito somente o hemograma, outros testes laboratoriais, testes
bioquímicos são importantes para realização de um diagnóstico, como também para
determinação do prognóstico do paciente. A dosagem de enzimas bioquímicas é de extrema
importância no decorrer do diagnóstico, sabendo que algumas delas encontram-se elevadas
nas neoplasias linfoides. A enzima DHL é encontrada em diversas células do organismo,
dividida em cinco frações (DHL-1, DHL-2, DHL-3, DHL-4 e DHL-5), é utilizada atualmente
como marcador de lesão tecidual não-específico, não indicando assim, o local da lesão, porém
é observado com frequência a elevação desta enzima em processos neoplásicos, ressaltando
também que esta enzima não sofre alterações somente quando há alguma neoplasia. Ao
contrário, a beta-2-microglobulina é um marcador utilizado para avaliar atividade tumoral
mais específico que a DHL, sofrendo elevações nos casos de doenças neoplásicas, como as
diversas doenças linfoproliferativas e algumas outras doenças, portanto é comum a elevação
deste marcador no desenvolvimento de linfomas3-7-13-16.
Alguns marcadores inflamatórios como VHS e PCR são importantes no decorrer do
diagnóstico e no desenvolvimento da neoplasia, levando em consideração que alguns linfomas
são altamente inflamatórios, apresentam elevação nestes testes. Além do mais, grande parte
dos linfomas tem origem em células de linhagem B, e estas, quando diferenciadas, secretam
anticorpos, que em altas concentrações no plasma levam ao aumento do VHS, assim como a
elevação da concentração de fibrinogênio plasmático. Marcadores inflamatórios elevados
48
após térmico do ciclo terapêutico, geralmente refletem um mau prognóstico ao paciente,
revelando assim, uma doença ainda em atividade3-7-12-13-16-17.
4.2
Citogenética:
A técnica de FISH, hibridização por fluorescência in situ, permite detectar alterações
cromossômicas através da utilização de uma sonda, para detecção de uma sequência de
aminoácidos, tendo como princípio básico, o anelamento entre as duas sequências. É um
método sensível e rápido para detecção de mutações cromossômicas, como as translocações,
frequente em alguns tipos de linfomas. Com a utilização da sonda marcada com substância
fluorescente, após o anelamento, é possível a observação da alteração genética com a
fluorescência estimada da sonda11.
4.3
Biópsia:
A biópsia é um exame invasivo, no qual será retirada uma amostra de tecido,
geralmente medindo em torno de 1cm para confecção de lâminas histopatológicas. Quando
nos retratamos a linfomas, para determinação de um diagnóstico definitivo, se faz necessário a
realização de uma biópsia do linfonodo ou outro local onde há suspeita de envolvimento pela
neoplasia. Além da visualização das células características daquele determinado tecido,
também é possível a análise de células neoplásicas, quando presentes na amostra. Geralmente
as amostras de tecido, na rotina, são coradas com hematoxilina e eosina, sendo estes, corantes
com afinidade a estruturas ácidas e alcalinas, e assim, farão a coloração do núcleo e
citoplasma das células. Quando necessário, a amostra será submetida a outros métodos, como
a IHQ6-7-13-37.
4.4
Exames sorológicos:
Durante o diagnóstico das doenças neoplásicas, vários exames complementares são
solicitados, como os exames sorológicos, realizados com soro, nestes testes são detectados
Anticorpos (Ac) contra os antígenos (Ag) a que os pacientes foram expostos. É sabido que
alguns linfomas têm maior incidência em pacientes infectados por determinados vírus, como
também, é conhecido o processo de carcinogênese desencadeada pelo vírus. Os exames mais
solicitados nestes casos é a sorologia para o EBV, HCV, HIV, HTLV, sendo estes
frequentemente positivos nos Linfomas de Burkitt, Linfoma Esplênico de Zona Marginal,
Linfomas Não-Hodgkin em geral e Linfoma de Células T, respectivamente4-7-13-19.
Os exames sorológicos são importantes sabendo do papel de cada vírus no
desenvolvimento de algumas das neoplasias acima citadas. Por exemplo, o EBV, após
49
infecção dos linfócitos B e inserção do genoma viral no genoma hospedeiro, inativa o
mecanismo de apoptose celular, tornando a célula imortal, levando a uma maior chance de
surgimento de mutações, tendo ação de agente mitótico. Portanto é considerado hoje como um
potente agente iniciador de doenças linfoproliferativas, não sendo considerado como causa
específica. Outro vírus observado com frequência nos LNH é o HIV, combinando o genoma
viral com estado de imunodeficiência, levando a secreção de linfocinas, estimulando assim a
proliferação de células B3-5-7-19-23-25-41.
4.5
Imuno-histoquímica:
A imuno-histoquímica é uma técnica que tem como base a detecção de antígenos
celulares em uma amostra de um tecido. Esta técnica utiliza coloração específica para a
determinação da origem de uma neoplasia, ou também, frequentemente utilizada para
diferenciação ou subtipagem de tumores, como os linfomas7-15-13-18.
Dois métodos são utilizados nas colorações por IHQ, o método direto e indireto,
sendo o primeiro, caracterizado por utilizar apenas um anticorpo marcado, sendo uma técnica
mais rápida, mas menos utilizado que o método indireto, que por outro lado, utiliza
primeiramente um anticorpo não marcado que irá reagir com antígeno presente no tecido e em
seguida será utilizado um anticorpo secundário que reagirá com o primeiro anticorpo
utilizado. Este método é mais utilizado, por ser mais sensível que o primeiro método
descrito13-18.
4.6
Imunofenotipagem e Citometria de Fluxo:
Atualmente são utilizados mais de 200 marcadores fenotípicos para detecção de
antígenos de membrana, conhecidos nas células hematológicas como CD (cluster
differentiation), em português, chamado conjunto de diferenciação, são estes antígenos
presentes na membrana das células hematopoiéticas identificados pela adição de anticorpos
monoclonais
na
amostra,
podendo
ser
desenvolvida
duas
técnicas
diferentes,
imunofluorescência ou imunocitoquímica11-15.
Utilizando
a
imunofluorescência,
são
adicionados
anticorpos
monoclonais
conjugados a fluorocromos na amostra, e com a emissão de um feixe luminoso, produz-se
luminescência de diversas cores, que pode ser realizado em fluxo laminar de células em
suspensão, denominado este método, citometria de fluxo. Esta metodologia pode ser aplicada
para análise de células do sangue periférico e em aspirados de MO. As análises realizadas por
citometria de fluxo, se baseiam na leitura de gráficos, que expões padrões celulares referentes
à granulosidade e tamanho celular, sendo possível então a identificação das populações
50
celulares de granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), células mononucleares
(linfócitos e monócitos) e células blásticas11-15.
4.7
4.7.1
Exames de Imagem:
Raio-X, Tomografia Computadorizada, Ressonância Magnética e Cintilografia com
Gálio-67:
No decorrer do diagnóstico, ou para determinação do estadiamento, é imprescindível
a realização de exames de imagem para evidenciação ou a localização de massas tumorais.
Para isso, são realizados alguns exames como o raio-x e tomografia computadorizada,
técnicas que utilizam radiação ionizante, úteis para visualização de linfadenopatia cervical ou
para a identificação de hepatoesplenomegalia. Assim como estes exames, a ressonância
magnética (RM) também permite a avaliação da distribuição do linfoma pelo organismo,
porem não possui emissão de radiações ionizantes, por ser um método que utiliza radiação
eletromagnética, não são conhecidos atualmente efeitos colaterais a pacientes submetidos a
vários exames de RM3-7-8-15.
A cintilografia computadorizada é um exame contrastado que utiliza o gálio-67,
substância radioativa liga a glicose, que será altamente absorvida pelas células tumorais,
produzindo assim, após a incidência de radiação, aparência brilhante (Imagem 30).
Comumente é utilizada para identificação do comprometimento de todos os tecidos
acometidos pela doença, ou após o tratamento para avaliação de doença residual mínima ou se
há células tumorais depois do término do esquema terapêutico utilizado3-7-8-15.
Imagem 30. Cintilografia com gálio demonstrando duas áreas atingidas pelo LDGCB, com baço totalmente comprometido.
Fonte: WINTROBE, 2010.
51
5
ESTADIAMENTO:
Antigamente foi determinado métodos para determinação da distribuição dos LH no
paciente, mas logo, os métodos de estadiamento se estenderam também aos LNH, sendo o
padrão de estadiamento atualmente utilizado, o de Ann Arbor modificado3-7-12.
Para determinação do estadiamento deverá ser identificado primeiramente os grupos
de risco e os antígenos celulares, em seguida a tomografia de abdome, pelve e tórax, biópsia
de MO, para avaliação do comprometimento do microambiente pelas células neoplásicas,
dosagem de DHL e beta-2-microglobulina, hemograma, VHS e albumina. A classificação do
estadiamento está representada na tabela abaixo3-7-12.
Tabela 5 – Estadiamento clínico de Ann Arbor.
Estadiamento de Ann Arbor
Estágio I
Estágio II
Estágio III
Estágio IV
“e”
“s”
“B”
Adenopatia em uma região nodal
Adenopatia em duas ou mais regiões
nodais acima do diafragma
Adenopatia em ambos os lados do
diafragma
Envolvimento da Medula Óssea
Doença extralinfática (Ex: Fígado)
Acometimento do baço
Presença de sintomas B
52
6
PROGNÓSTICO:
Ao se referir a doenças linfoproliferativas, como os linfomas, para determinação de
um prognóstico cada paciente deverá ser avaliado isoladamente, levando em consideração que
cada patologia acima descrita possui uma particularidade e, portanto o prognóstico é
relativamente reservado3-7-8-15.
Mesmo as neoplasias mais agressivas, com aumento rápido de massa tumoral, são
em muitos momentos, as doenças com melhor prognóstico desde que tratada de maneira
correta, possuem assim, alto índice de cura, permanecendo o paciente com larga escala de
tempo livre de recidivas. Mas para um pior prognóstico, alguns fatores tem sido listados,
como ser do sexo masculino, pacientes com idade superior a 40 anos, ou albumina <4,0 g/dL
(valor de referência: 3,3-5,5 g/dL), leucocitose, marcadores inflamatórios e DHL elevados
após o tratamento, podendo inferir assim, que o esquema terapêutico não foi eficaz para
remissão completa da doença, revelando após todo o tratamento, uma doença ainda em
atividade3-7-8-11-12-15.
Ainda que os pacientes cheguem à remissão completa da doença, outros fatores
também são observados, tendo o paciente que fazer exames periódicos, primeiramente é
realizado acompanhamento semestral e posteriormente anual, não somente para detecção de
recidivas, mas para acompanhamento dos efeitos adversos do tratamento, sabendo que o
tratamento quimioterápico predispõe ao desenvolvimento de leucemias agudas nos primeiros
3 anos após o tratamento e o tratamento com radioterapia predispõe ao surgimento de tumores
sólidos, podendo estes ficar em latência durante anos5-7-8-14-34.
53
7
7.1
TRATAMENTO:
Quimioterapia:
A quimioterapia baseia-se na utilização de medicamentos antineoplásicos que tem
como principal mecanismo de ação a indução a apoptose da célula, ou interferindo em alguma
fase do ciclo celular. O principal objetivo desta modalidade terapêutica é a redução total da
quantidade de células tumorais. Alguns agentes quimioterápicos agem em proteínas que
regulam o ciclo celular, como a p53 e p21, fazendo assim com que a célula com alto índice
mitótico, não complete o seu ciclo celular, reduzindo assim a carga tumoral11-56.
No decorrer dos anos, alguns esquemas quimioterápicos foram traçados com a
finalidade de se obter melhor resposta terapêutica. Esses protocolos são compostos por
medicamentos imunossupressores, citostáticos e antimetabólicos. Alguns dos esquemas mais
utilizados são o ABVD e CHOP3-7-8-11-56.
São observados em pacientes submetidos a tratamentos quimioterápicos alguns
efeitos colaterais imediatos ou tardios como náuseas, vômitos, unhas fracas e quebradiças,
alopecia e infertilidade. Esses efeitos são atribuídos ao efeito inespecífico da quimioterapia,
tendo em vista que estas células, assim como as células neoplásicas também possuem alto
índice mitótico, por isso são renovadas com frequência no decorrer da vida de um indivíduo, e
o mesmo efeito esperado nas células neoplásicas, são também observadas nestas células com
alto poder de renovação. Tendo como exemplo, as células do TGI, que após cada alimentação,
descamam e em seguida são renovadas por novas células3-7-8-11-56.
7.2
Radioterapia:
A radioterapia tem como principal mecanismo a morte celular por mecanismo de
apoptose, morte programada da célula através da lesão em seu DNA. O regime radioterápico é
aplicado em doses fracionadas e separadas em intervalo de horas, lesionando com maior
intensidade as células neoplásicas em relação às células normais, que por sua vez, se
recuperam mais rápidos que as células que sofreram transformação11.
Ao contrário da quimioterapia, esta técnica permite a incidência localizada de
radiação no paciente, permitindo a preservação dos demais tecidos saudáveis, embora em
parte dos casos seja adotada a terapia coadjuvante com quimioterapia e radioterapia. Este
tratamento possui boa eficácia em ambos os linfomas, podendo o paciente chegar a cura
completa11.
Embora o alvo da radioterapia seja o DNA, a membrana citoplasmática e outras
estruturas celulares também sofrem lesões geradas pela formação de radicais livres e oxigênio
54
molecular, causando maior letalidade à célula. De maneira geral as radiações podem ser
eletromagnéticas, com a formação de raios X e raios gama, ou corpusculares, com a liberação
de elétrons, nêutrons, prótons e partículas alfa. Os aparelhos mais utilizados para o tratamento
são os aceleradores nucleares e as bombas de cobalto, responsáveis pela formação de raios X,
e raios gama pela liberação de cobalto e césio11.
7.3
Transplante de Medula Óssea:
O transplante de medula óssea, também chamado de transplante de células tronco
hematopoiéticas, é classificado como autólogo, alogênico ou singênico, dependendo da fonte
de onde serão captadas as células para transplante7-11-14-27.
No transplante autólogo, as células são coletadas do próprio paciente, podendo este
ter no máximo 70 anos de idade, em seguida o material é criopreservado e reinfundido após
acondicionamento quimioterápico. Em um primeiro momento, as células são coletadas
quando o paciente é submetido a regimes quimioterápicos menos intensos11.
A forma de transplante alogênica é caracterizada pela coleta de células em um
doador selecionado anteriormente por testes de compatibilidade HLA (Antígeno Leucocitário
Humano), frequentemente os doadores são familiares do paciente ou provém de identificações
nos bancos de MO. Para ser submetido a esta forma de transplante, o paciente não poderá
apresentar mais de 60 anos de idade, em decorrência da substituição da medula vermelha pela
medula amarela, característica medular fisiológica nos idosos11-29-14.
O transplante denominado singênico, é a modalidade realizada entre irmãos gêmeos
univitelinos, em decorrência da baixa incidência de gêmeos idênticos, é também a modalidade
mais rara de TMO, e em decorrência da similaridade genética entre os irmãos, o risco de
desenvolver algum tipo de rejeição é reduzido11-29.
Para coleta de MO é realizada punção na crista ilíaca posterior do doador, após
analgesia, assim sendo, são realizadas inúmeras aspirações, até a obtenção da quantidade
desejada do material. O cálculo do aspirado medular é determinado de acordo com o peso do
receptor, sendo colhido 10ml de medula do doador para cada 1kg do receptor. Portanto um
paciente com 65kg, terá necessidade de receber aproximadamente 650ml de material
coletado11-14-29.
Ainda poderão ser coletadas células tronco do sangue periférico, por mecanismo de
aférese, técnica utilizada para a coleta seletiva de um componente sanguíneo do organismo
por um equipamento automatizado através de um acesso venoso, mas para isso, o doador
receberá um medicamento estimulador para produção de populações granulocíticas
55
(filgrastim® ou granulokine®), por via intradérmica, durante os cinco dias que antecedem a
doação, que tem uma duração média de 5 horas11-12-14-15-29.
O material também poderá ser coletado em sangue de cordão umbilical, levando em
consideração que aproximadamente 68% das células desta fonte, são CD34+, em
contrapartida, apenas 11% das células presentes na MO, são células tronco. No cordão
umbilical é coletado um volume total de 80 a 100ml, por esta razão sua utilização é mais
restrita, sendo destinada a pacientes que tenham um peso médio de 50kg. Em pacientes que
ultrapassem esse valor, se faz necessário a utilização de sangue de mais de um cordão
umbilical11-15-29.
Após a infusão do material no paciente, as células se alojam na MO por mecanismo
de tropismo, mediado por citocinas. As células de interesse são CD 34+, caracterizadas por
possuírem alta capacidade proliferativa. Durante 2 a 3 semanas após a infusão do material
biológico, o paciente permanece em intensa aplasia medular, em decorrência das altas doses
de quimioterapia administrada anteriormente ao transplante. Quando há a “pega” do
transplante, também denominado enxertia, é observado a elevação da contagem de leucócitos,
sendo considerado como um fator confirmatório para a recuperação da função medular.
Porém quando há falha nesse mecanismo, o número de neutrófilos é inferior a
500células/mm3 no 21º após o transplante8-11-14.
56
8
CONCLUSÃO:
Baseando-se nas diversas doenças linfoproliferativas descritas nesta revisão, deve-se
ressaltar acerca da importância da origem da doença, do tipo do tecido acometido, da classe
de células transformadas, e suas respectivas mutações e/ou agentes biológicos envolvidos no
processo de carcinogênese. Faz-se imprescindível a distinção de duas classes de desordens
hematológicas linfóides, as leucemias e os linfomas, e o diagnóstico diferencial entre as duas
classes de linfomas, os LH e os LNH, utilizando meios clínicos e laboratoriais para
determinação de um diagnóstico final.
Durante todo o processo diagnóstico é notável a importância de meios laboratoriais
para identificação da patologia, levando em consideração que a sintomatologia clínica
apresentada pelos pacientes, por vezes, poderá não apresentar distinções entre as diversas
enfermidades descritas, entretanto, a realização da biópsia e posteriormente a submissão da
amostra histopatológica a técnicas de imuno-histoquímica, determina a classe de células
acometidas e os respectivos marcadores celulares, tornando possível assim a identificação
exata da doença.
Além da realização da biópsia, exames complementares realizados em meio
laboratorial, como a dosagem de enzimas bioquímicas, marcadores sorológicos, hemograma e
imunofenotipagem, auxiliam durante todo o processo de diagnóstico como também na
determinação do estadiamento e sugestão de um provável prognóstico para o paciente.
Após o estabelecimento do diagnóstico, a escolha correta do esquema terapêutico
adotado para o tratamento da enfermidade, seja a terapia combinada com quimioterapia e/ou
radioterapia, ou transplante de medula óssea, qualquer que seja a modalidade escolhida, o
principal objetivo é aumentar a sobrevida livre da doença nesses indivíduos, eliminando a
maior quantidade possível de células tumorais e mesmo que atualmente existam doenças
linfoproliferativas consideradas incuráveis para a ciência, toda patologia deverá ser tratada
com intenção curativa.
57
APÊNDICE I – Identificação dos principais CDs de importância para doenças
linfoproliferativas.
Antígeno
CD 1
CD 2
CD 3
CD 4
CD 5
CD 7
CD 8
CD 9
CD 10
CD 11
CD 16
CD 19
CD 20
CD 22
CD 23
CD 25
CD 34
CD 38
CD 45
CD 56
CD 57
CD 79ª
BCL-2
HLA-DR
FMC7
TdT
Zap-70
FONTE: WINTROBE, 2010. / DOAN, 2006.
Localização
Cél. T imatura
Cél. pan-T, Cél. NK
Cél. pan-T
Linf. T auxiliar
Cél. pan-T, subpopulação de cél. B
Céls. Pan-T, céls. NK e subgrupo de LMA
Linf. T citotóxicos
Céls. B, plaquetas e megacariócitos
Céls. B imaturas e do centro germinativo,
granulócitos maduros
Linfomas de zona marginal
Céls. NK e granulócitos em maturação
Células pan-B
Todas as células B
Algumas células B imaturas e células B
maduras
Células B ativadas
Células B e T ativadas
Blastos mieloides e linfoides e células-tronco
Plasmócitos e linfoblastos B
Antígeno comum leucocitário
Céls. NK, algumas céls. T ativadas e
algumas células-tronco
Subpopulação de linf. T citotóxicos
Linfócitos B
Céls. B, parte das células T, linfomas
foliculares
Blastos mieloides, células B e céls. T ativadas
Linfomas de células B, exceto Linfoma
linfocítico
Céls. B e T imaturas
Céls. T/NK, subgrupos de LNHs
58
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