TIF 2006/1
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Faculdade de Farmácia
Tecnologia Industrial Farmacêutica
Camila Braga
TIF 2006/1
Estabilidade
INTRODUÇÃO
características originais
farmacêutica X química
formulação
prazo de validade
registro/comercialização
☛ É a capacidade de um produto de manter suas
características
originais
conforme
as suas especificações de pureza, qualidade e
potência.
O estudo da estabilidade se realiza em uma
fase
prévia
da
comercialização
de
um produto novo, ou quando se efetuaram
mudanças no processo de elaboração.
Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997
ESTABILIDADE FARMACÊUTICA
ESTABILIDADE QUÍMICA
estimativa do prazo de validade
subsídios para o aperfeiçoamento de formulações
orientação do desenvolvimento da formulação e do material
de acondicionamento adequado
auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica,
físico-química e microbiológica, produzindo informações
sobre a confiabilidade e segurança dos produtos
registro e comercialização dos produtos
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
2
TIF 2006/1
Regulamentação
HISTÓRICO
⇝DÉCADA DE 50:descobertas e lançamento de novos
medicamentos – uso da cinética química (redução
de 10% do teor original)
metodologias próprias
guidelines
RE 398/2004
RE 01/2005
FARMACOVIGILÂNCIA: “ciência relativa à identificação,
avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos
⇝DÉCADA
DE 80:
regulamentos
ou quaisquer
problemas
relacionados a medicamentos”
PAÍS
GUIDELINE
ANO DE
INTRODUÇÃO
Japão
Standards for Stability Testing of New Drugs
1984
UK
Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984
USA
Submitting Documentation for the Stability of
1987
Human Drugs and Biologicals
EU
Stability Testing on Active Ingredients and Finished 1988
Products
* Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos
de Estabilidade
⇝DÉCADA DE 90: harmonização
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
3
TIF 2006/1
O detentor do registro do medicamento é responsável pela
manutenção das características especificadas perante o órgão
de vigilância sanitária e perante a sociedade.
Ex.: 1g vitamina C  900mg + 100mg
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
4
TIF 2006/1
Fatores que influem na estabilidade
fatores extrínsecos
FATORES EXTRÍNSECOS
tempo: envelhecimento do produto
temperatura
↑: aceleração de reações físico-químicas
↓: possível aceleração de alterações
físicas
fatores intrínsecos
(produção, transporte, estocagem)
luz e oxigênio: radicais livres – reações de oxi-redução
umidade:aspecto físico, contaminação... – uso de
revestimento e materiais absorventes
embalagem: testes de compatibilidade
microrganismos: água livre – uso de sistemas conservantes
FATORES INTRÍNSECOS
incompatibilidade física: precipitação, separação de
fases, cristalização...
incompatibilidade química: pH, reações químicas,
interações fármaco–excipiente /
fármaco-fármaco /
fármaco-embalagem
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
5
TIF 2006/1
pH
INCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - pH
Ex.1: minimização da oxidação da adrenalina (inj.)
HO
pH
NHMe
HO
adrenalina
OH
OH
OH
O
O
O
ác.
tartárico pH 2,8 – 3,6
O
NHMe
O
NHMe
Ex.2: Em geral, formulações de antiretrovirais são
tamponadas com carbonato de sódio, de cálcio ou
óxido de magnésio para que seja evitada sua
degradação em pH ácido (estômago)
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
6
TIF 2006/1
☛ Metodologia Analítica - ANVISA
FUNÇÕES ORGÂNICAS
SENSÍVEIS À DEGRADAÇÃO
-O
método
analítico
empregado
deve
ser
indicador
de
estabilidade,
demonstrando
especificidade
e
sensibilidade
para
os
produtos
de
degradação
eventualmente
formados, não sendo, necessariamente o mesmo
empregado no teste de determinação de teor;
-O método deve ser validado em presença dos
sub-produtos e/ou produtos de degradação;
-Na ausência de padrões, deve-se submeter as
amostras a condições de estresse (luz, calor,
umidade, hidrólise e oxidação).
Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos
Separação
Identificação
Quantificação
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
7
TIF 2006/1
Reações que causam degradação
IMCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - REAÇÕES
1)
Hidrólise
H
O
CO2H
hidrólise
O
a)
H
CO2H
OH
hidrólise
O
+
O
oxidação
OH
ác. salicílico
ác. acet il salicílico
ác. acét ico
H
O
b)
Cl
OH
NH
Cl
H
OH
O 2N
Cl
NH
hidrólise
+
O
OH
H
O2N
OH
HO
Cl
O
cloranfenicol
2)
Oxidação
* AUTO-OXIDAÇÃO
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
8
TIF 2006/1
Outras reações
IMCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - REAÇÕES
3) Isomerização geométrica e óptica
(racemização E epimerização)
4) Reações Fotoquímicas
isomerização
FÁRMACO(S)
EXCIPIENTES
polimerização
ciclização
Fotoestabilidade  o ICH aponta o teste de
luminosidade como uma parte integrante do teste
de estresse.
-
Teste
Teste
Teste
Teste
na
no
no
na
substância ativa
produto fora da embalagem intermediária
produto na embalagem intermediária
embalagem comercial
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
9
TIF 2006/1
Fotoestabilidade
IMCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - REAÇÕES
fotoestabilidade
Fontes de Luz:
Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para
produzir saídas similares aos padrões de emissão
D65 / ID65 (ISO10977 1993)
Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando
lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos
UV-visível
e
Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UVpróximo e fluorescente branca
* Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um
procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a
uma lâmpada de UV-próximo.
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
10
TIF 2006/1
Interações (1)
INCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA
interação fármaco-excipiente
Interação
fármacoexcipiente
⇝Os mecanismos de decomposição no estado
sólido não são bem conhecidos como aqueles
em solução.
⇝Os excipientes podem afetar a estabilidade:
- agindo como catalisador de superfície
- alterando o pH da fase líquida
- reagindo diretamente com o fármaco
- modificando sua cristalinidade
- formando complexos de solubilidade em
água diferente da original
Ex.: captopril + estearato de magnésio  dissulfeto de captopril
interação fármaco-fármaco
.
Interação
fármacofármaco
⇝Não se trata de um problema comumente
observado.
A maioria das ocorrências envolvem transacilação de um fármaco com outro contendo
grupamentos hidroxila ou amina - pode ainda
afetar outros parâmetros como a dissolução,
por exemplo (amilorida e furosemida).
Ex.: vitamina C + vitamina B12  redução da B12
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
11
TIF 2006/1
Interações (2)
INCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA
interação fármaco-embalagem
Interação
fármacoembalagem
PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases
e vapores
PVC: fica mais rígido e duro com a extração
do seu plastificante com solventes
hidrocarbonados
Estágios que devem ser monitorados:
- Estudos de pré-formulação
- Seleção de excipientes
- Desenvolvimento do processo
- Avaliação de embalagem
- Método analítico - seletivo e sensível
- Recomendações apropriadas de condições de
estocagem
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
12
TIF 2006/1
Previsão de decomposição
ROTEIRO
ETAPA 1
Estudo crítico da estrutura
do fármaco
análise de grupo funcional
ÁLCOOL
AMIDA
ÉSTER
AMINA
GRUPAMENTO
FUNCIONAL
LACTONA
OLEFINA
ARIL HALO
DERIVADO
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
13
TIF 2006/1
Previsão de decomposição
ROTEIRO
ETAPA 2
Informações sobre propriedades físicoquímicas
pKa, KpS, máx
propriedades físico-químicas
estresse
ETAPA 3
-
Estudos de estresse (decomposição
forçada)
calor (10oC > est. acelerado)
umidade (≥ 75%)
hidrólise (pH ácido / pH alcalino)
oxidação
fotólise
X 4
branco
amostra
condições
condições
condições
condições
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
normais
de estresse
normais
de estresse
14
TIF 2006/1
Previsão de decomposição
ROTEIRO
padrões
ETAPA 4
Identificação e caracterização
Preparação de padrões
Ex.: cromatografia  I.V.
validação
ETAPA 5
Validação
“Evidência documentada”
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
15
TIF 2006/1
Prazo de validade a partir de
equações cinéticas (1)
CINÉTICA QUÍMICA
equação de Arrhenius
Cinética química  ordem da reação de decomposição,
em função da temperatura: cálculo do tempo
necessário para que ocorra uma redução de 10% do
teor original (= t90 = prazo de validade)
Equação de Arrhenius (1889)  relação entre
constante de velocidade k e a temperatura T
onde:
= fator
de freqüência
d[ FA
]d log[
F]
x
2,303
ReRe
açõe
s de
mezira
e roorde
: Km= : K =
açõe
s deorde
prim
dt Ea dt
= energia de ativação
FR = constante de gases
F
ideais
F
KK
log
(40(40
))
log
log F
F
F
K(K60)
(60)
T = temperatura
absoluta
K(90)
a
K(90)
* Limitação: este tipo de determinação somente
pode
ser
feito
para
substâncias
puras
e
tempo
tempo
tempo
tempo
tempo
dissolvidas tempo
em água.
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
16
TIF 2006/1
Prazo de validade a partir de
equações cinéticas (2)
CINÉTICA QUÍMICA
lei de Guldberg-Waage
 Dada uma reação genérica do tipo:
a A + b B ----------> c C + d D
segundo a lei de Guldberg-Waage: V = k [A]a [B]b
onde:
V = velocidade da reação
[ ] = concentração em mol/L
k = constante da velocidade
OBS.: sólidos não participam da expressão
 constante de proporcionalidade K
☛ Reações de ordem zero
☛ Reações de 1a ordem
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
17
TIF 2006/1
K = -d[F]/dt ≡ [F] – [F]0 = -K.t
*[F] = 0,9[F]o
0,9[F]o – [F] = - Kt

t90 = 0,1 [F]o / K
Exemplo:
-solubilidade aspirina (pH = 2,5) = 0,33g/100mL
-suspensão de 13g/100mL  K = 1,65.10-7g/mL.s
- [aspirina] = constante
- Vreacional: independe da [
]inicial
- equação de ordem zero
t90 = 0,1 x 13  t90 = 7,9.106s = 91 dias
1,65.10-7
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
18
TIF 2006/1
K.[F] = -d[F]/dt
≡
ln[F] = ln[F]0 – K.t
*[F] = 0,9[F]o
ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90
t90 = ( ln[F]o – ln0,9[F]o ) / k

t90 = 0,105 / K
Exemplo:
-pH = 2,5; T = 25oC: K para degradação do AAS na solução de
aspirina = 5.10-7s-1
- equação de 1a ordem
t90 = 0,105  t90 = 2,1.105s = 2 dias
5.10-7
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
19
TIF 2006/1
RE 398/2004
TIPOS DE ESTUDO
estabilidade acelerada
* Ementa não-oficial: Determina
publicação do guia
para a realização de Estudos de Estabilidade
TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade acelerado
Estudo mudanças
projetado
para acelerar
a degradação
ou
* Quando
significativas
ocorrem
durante oquímica
estudo de
mudanças físicas
de um produto
farmacêutico
em condições
estabilidade
acelerada,
este
será
desconsiderado,
e
forçadas
de
armazenamento.
Os
dados
assim
obtidos,
prevalecerão os dados do estudo de longa duração
juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa
duração, podem ser usados para avaliar o impacto de curtas
exposições
a de
condições
fora ao
daquelas
- perda
5% em relação
valor deestabelecidas
teor inicial no
rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
- 40
qqoC ±produto
de5% U.R.
degradação
do
limite
2oC / 75% ±
 6 meses fora
especificado
(0, 1, 2, 3 e 6 meses)
MONOGRAFIA
50ofora
C ± 2oC
90% ± 5%especificado
U.R.  3 meses
- pH
do/ limite
(0, 1, 2 e 3 meses)
- dissolução fora do limite especificado (p/
 prazo de validade provisório de 24 meses
cápsulas ou comprimidos)
12
- produto não atende às especificações para
aparência e props. físicas
* O prazo de validade deve ser confirmado mediante a
apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
20
TIF 2006/1
RE 398/2004
TIPOS DE ESTUDO
estabilidade de acompanhamento
TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade de acompanhamento
Estudo realizado para verificar que o produto
farmacêutico mantém suas características
físicas, químicas, biológicas e microbiológicas
conforme os resultados obtidos nos estudos de
estabilidade de longa duração.
-Deverão ser realizados testes, no mínimo, a cada
ano durante o prazo de validade do produto.
-Somente poderá ser realizado se o produto não
sofrer nenhuma alteração após a conclusão do
estudo de longa duração.
- Caso ocorra qq alteração: novo estudo de
longa duração.
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
21
TIF 2006/1
RE 398/2004
TIPOS DE ESTUDO
estabilidade de longa duração
TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade de longa duração
Estudo projetado para verificação das
características físicas, químicas, biológicas e
microbiológicas de um produto farmacêutico
durante e, opcionalmente, depois do prazo de
validade esperado. Os resultados serão usados
para estabelecer ou confirmar o prazo de
validade e recomendar as condições de
armazenamento.
30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R.
(0, 3, 6, 9, 12, 18 24 meses, e anualmente após
o 2o ano até o prazo de validade declarado no registro)
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
22
TIF 2006/1
RE 398/2004
ZONAS CLIMÁTICAS
zona IV
ZONAS CLIMÁTICAS
Espaço ou zona geograficamente
acordo com os critérios de
umidade aplicável quando da
estudos de estabilidade.
delimitada de
temperatura e
realização de
Temperatura Cinética Média: temperatura calculada
em
que
o
processo
de
degradação
será
equivalente àquele resultante da flutuação da
temperatura durante o período de estocagem (USP
28)
BRASIL
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
23
TIF 2006/1
RE 398/2004
SELEÇÃO DE LOTES
SELEÇÃO DE LOTES
Amostragem
- Para fins de autorização: 3 lotes
- Os lotes amostrados deverão conter no mínimo
10% do lote original
- Para ativos de concentração menor que 0,99 mg:
lotes piloto iguais aos industrias, salvo para
soluções
- Os lotes deverão ser fabricados com diferentes
lotes do princípio ativo
* Devem constar do estudo, todos os detalhes
sobre o lote n° do lote:
tamanho do lote
data de fabricação
material de acondicionamento
condições de armazenamento
n° de amostras testadas por lote
n° de amostras testadas por período
resultado dos ensaios
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
24
TIF 2006/1
RE 398/2004
ARMAZENAMENTO
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Depois de avaliada a estabilidade do produto,
uma das seguintes recomendações deve ser
indicada na embalagem 1ria e 2ria do produto
farmacêutico:
-
conservar
conservar
conservar
conservar
conservar
a temperatura ambiente (15o a 30oC)
abaixo de 25oC
entre 2o e 8oC, sob refrigeração
congelado (-5o a –20oC)
abaixo de –18oC
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
25
TIF 2006/1
RE 398/2004
RELATÓRIO
RELATÓRIO DE ESTABILIDADE
Deve apresentar detalhes do plano do estudo,
bem como resultados e conclusões.
Os resultados devem ser apresentados em tabela
e em gráfico.
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
26
TIF 2006/1
RE 398/2004 RE 01/2005
X
RE 01/2005
TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade de longa duração
RE 398/2004
30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R.
RE 01/2005
30oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.
DISPOSIÇÕES GERAIS
RE 398/2004
RE 01/2005
O estudo de estabilidade
deve ser executado com o
produto
farmacêutico
em
sua embalagem final.
O estudo de estabilidade
deve ser executado com o
produto
farmacêutico
em
sua embalagem primária.
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
27
TIF 2006/1
RE 398/2004 RE 01/2005
X
RE 01/2005
RE 398/2004
RE 01/2005
Quando
mudanças
significativas
ocorrem
durante
o
estudo
de
estabilidade
acelerada,
este será desconsiderado,
e prevalecerão os dados do
estudo de longa duração 
perda de 5% em relação ao
valor de teor inicial
PV provisório de 24 meses
 variação menor ou igual
a 5,0% do valor de análise
da
liberação
do
lote,
mantidas
as
demais
especificações.
Variações
entre
5,1%
e
10,0%: prazo de validade
provisório será reduzido à
metade, ou seja, será de
12 meses.
FREQUÊNCIA DOS LOTES
⇝ Estudo de estabilidade acelerado
RE 398/2004
RE 01/2005
40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.
(0, 1, 2, 3 e 6 meses)
40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.
(0, 3 e 6 meses)
50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R.
(0, 1, 2 e 3 meses)
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
28
TIF 2006/1
RE 398/2004 RE 01/2005
X
RE 01/2005
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
RE 398/2004
RE 01/2005
- conservar a temperatura
ambiente (15o a 30oC)
- conservar abaixo de 25oC
- conservar entre 2o e 8oC,
sob refrigeração
- conservar congelado (-5o
a –20oC)
- conservar abaixo de –18oC
- conservar a temperatura
ambiente (15o a 30oC)
- conservar entre 2o e 8oC,
sob refrigeração
- conservar congelado (-5o
a –20oC)
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
29