Prescrição dos Tienopiridínicos:
Dose de Ataque nas Intervenções Eletivas e
Emergenciais, Manutenção e Longevidade
da Prescrição
ESPRIT_Abstract_2, 1
Luiz Alberto Mattos,
Serviço de Cardiologia Invasiva
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo
Declaração de Conflito de Interesse
Nenhum conflito de interesse a declarar relacionado a esta
apresentação
Intervenção Coronária Percutânea
Aterotrombose
Farmacologia Adjunta = Mandatória
Stents Coronários e Farmacologia Adjunta
Estudo Randomizado STARS (n = 1,772 pts)
6%
6%
AAS
AAS (325
(325 mg)
mg)
AAS
AAS (325
(325 mg)
mg) ++ Cumarínico
Cumarínico
AAS
AAS (325
(325 mg)
mg) ++ Ticlopidina
Ticlopidina (500
(500 mg)
mg)
5%
5%
3,6%
4%
4%
3%
3%
2,9%
2,7%
2,7%
2%
2%
1%
1%
p < 0,01
1,4% 1,5%
0,5%
0,5%
0,2%
0%
0%
Trombose
IAM-Q
Óbito
Leon M, NEJM 1998;339:1665
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Quatro Perguntas Muito Freqüentes
1) Qual é a Dose de Ataque/Manutenção Recomendada?
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Dose de Ataque Clopidogrel – 600 vs. 300 mg
Am J Cardiol 2007;100:1199-1206
OASIS-7
CURRENT OASIS 7: A 2X2 Factorial Randomized Trial of
Optimal Clopidogrel and Aspirin Dosing in Patients with
ACS Undergoing an Early Invasive Strategy with Intent
For PCI
Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators
Disclosures: CURRENT OASIS 7 was funded by a grant from sanofi-aventis and Bristol Myers
Squibb. All data were managed independently of the sponsor at the PHRI, McMaster University and
the trial was overseen by an international steering committee of experts.
OASIS 7
25,087 ACS PACIENTES (SIA 70.8% - IAM 29.2%)
PRECOCE (<24 h) MANEJO INVASIVO COM ICP
ECG ISQUEMIA (80.8%) ou ↑MARCADORES CARDÍACOS(42%)
RANDOMIZAÇÃO (2 X 2 factorial):
CLOPIDOGREL: DOBRO DOSE (600 mg /150 mg/d x 7d APÓS 75 mg/d) vs DOSE PADRÃO (300 mg / 75 mg/d)
AAS: DOSE DUPLA (300-325 mg/d) vs DOSE SIMPLES (75-100 mg/d)
Cinecoronariografia
24,769 (99%)
SEM ICP 7,855 (30%)
ICP 17,232 (70%)
SEM DAC 3,616
Compliance:
Clop 1st 7d (media)
7d
EFICÁCIA:
SEGURANÇA:
SUBGRUPO:
7d
CABG 1,809
2d
7d
ÓBITO CV , IAM ,AVC EM 30 dias
TROMBOSE STENT em 30 dias
SANGRAMENTO (CURRENT TIMI MAIOR)
ICP vs SEM ICP
DAC 2,430
0.03
0.01
0.02
HR 0.96 (0.85-1.08)
P = 0.489
ASA 81-100 mg
ASA 300-325 mg
0.0
Cumulative Hazard
0.04
ASA Dose Comparison
Death/MI/Stroke at 30 days
0
3
6
9
12
15
Days
18
21
24
27
30
Definite Stent Thrombosis in 4 Groups
(Angiographically Proven)
0.008
C Standard, A High
C Double, A Low
0.004
C Double, A High
0.0
Cumulative Hazard
0.012
C Standard, A Low
0
3
6
9
Standard
Clop
Double
Clop
HR
P
High ASA
1.2
0.6
0.49
0.003
Low ASA
1.2
0.8
0.6
0.058
12
15
Days
18
21
24
P
Intn
0.35
27
30
CURRENT OASIS 7 – Estratégia Invasiva
SCA Clopidogrel Dose Simples vs. Dupla
Desfechos Graves (25,087 pts) – 30 dias
P=0.68
P=0,012
0.78 (0.64-0.95)
P=0,002
(0.71)0.57-0.89
P=0,036
(0.85)0.74-0.99
P=0,59
Definitiva e Provável
ESC 2009
CURRENT OASIS 7 – Estratégia Invasiva
SCA Clopidogrel Dose Simples vs. Dupla
Desfechos Hemorrágicos (25,087 pts) – 30 dias
P=0,69
P=0,006
(1.44)1.11-1.86
Severo, Desabilitante,
Intraocular e ou
Transfusão >2 U
P=0,034
(1.39) 1.02-1.90
Hipotensão + Choque,
Fatal e ou
Transfusão >5 U
P=0,007
(1.49) 1.11-1.98
ESC 2009
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Prescrição do Clopidogrel pós CURRENT
Dose de Ataque nas SCA (com ou sem SST)
600 mg VO (corrobora achados prévios de ensaios menores)
AAS 300-325 mg VO superioridade vs. 75-100 mg VO
Manutenção (com ou sem SST)
Naqueles submetidos a ICP = 150 mg VO/dia (7 dias)
Em pacientes não submetidos a ICP = manter 75 mg VO/dia
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Qual a Implicação Clínica pós CURRENT?
Vantagem
Em 1,000 pts recebendo o dobro da dose por 7 dias
observa-se redução de 6 IAM’s e 7 episódios de
trombose de stents em comparação com dose simples
Desvantagem
Na vigência da dose dobrada, o custo foi de
3 sangramentos maiores (transfusão) não fatais
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Qual a Recomendação pós CURRENT?
O Que Eu Penso:
Fortalecemos a dose de ataque dobrada (600 mg), mas a
manutenção de 150 mg para todos os pacientes promove
insegurança (sangramentos)
A análise de subgrupos sinaliza as maiores vantagens para o
tratamento da SCA com Supra do ST, mulheres, fumantes e
com idade <65 anos
A estratificação futura e identificação destes beneficiários
maiores é necessária
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Quatro Perguntas Muito Freqüentes
1) Qual é a Dose de Ataque/Manutenção Recomendada?
2) Como Devo Proceder em Pacientes Anticoagulados?
Anticoagulação e Implante Stents
Presunção do Escores de Risco
Risco de Embolia Cerebral
(CHADS 2 – Fibrilação Atrial)
Risco de Sangramento
(Outpatient Bleeding Risk Index)
Variável
Pontos
Variável
Pontos
ICC
1
Idade > 65 anos
1
HAS
1
AVC/AIT prévio
1
Idade > 75 anos
1
Sangramento GI
1
Diabete Melito
1
1
AVC/AIT prévio
2
Anemia, IRC ou
Diabete Melito
Escore de Risco
Escore de Risco
Baixo
0-1
Baixo
0
Intermediário
2-3
Intermediário
1-2
4-6
Alto
3-4
Alto
Prótese Valvar
Trombose Venosa
Trombo VE pós IAM
Circulation 2004;110:2287-2292
Am J Med 1998;105:93-99
Chest 2006;130:1390-1396
Anticoagulação e Implante Stents
Fluxograma Para a Estratégia Terapêutica
Qual é o Risco de Embolia ?
Alto (>=6%)
ou
Intermediário (3-5%)
Baixo (<3%)
Stent Não-Farmacológico
AAS+Clopidogrel (1 mês) e AAS+Varfarina
Stent Farmacológico
AAS+Clopidogrel (1 ano) e AAS+Varfarina
Qual é o Risco de Sangramento ?
Intermediário
Alto
Stent Não-Farmacológico
AAS+Clopidogrel +Varfarina
(1 mês)
AAS+Varfarina
Stent Farmacológico
contra-indicado
Cirurgia deve ser
considerada
Baixo
Stent Não-Farmacológico
Stent Não-Farmacológico
AAS+Clopidogrel +Varfarina
AAS+Clopidogrel +Varfarina
(1 mês)
(1 mês)
AAS+Varfarina
AAS+Varfarina
Stent Farmacológico
Stent Farmacológico (evitar)
AAS+Clopidogrel +Varfarina
AAS+Clopidogrel +Varfarina
(1 ano)
(1 ano)
AAS+Varfarina
AAS+Varfarina
Terapia Dupla: INR 2-3 ; Terapia Tripla: INR 2- 2,5
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Quatro Perguntas Muito Freqüentes
1) Qual é a Dose de Ataque/Manutenção Recomendada?
2) Como Devo Proceder em Pacientes Anticoagulados?
3) Quais os Novos Fármacos Disponíveis?
Ticagrelor : antagonista reversível do p2y12 oral
HO
N
N
N
H
N
HO
O
F
N
N
S
Ticagrelor é um cyclo-pentyltriazolo-pyrimidine (CPTP)
F
OH
AÇÃO DIRETA
– NÃO É UMA PRÓ DROGA; NÃO REQUER ATIVAÇÃO METABÓLICA
– AÇÃO INIBITÓRIA RÁPIDA NO RECEPTOR P2Y12
– MAIOR INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA DO QUE O CLOPIDOGREL
LIGAÇÃO REVERSÍVEL
– O GRAU DE INIBIÇÃO REFLETE A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
– PERDA DE AÇÃO MAIS RÁPIDA DO QUE O CLOPIDOGREL
– RECUPERAÇÃO FUNCIONAL DE TODAS AS PLAQUETAS CIRCULANTES
Estudo PLATO
SCA DE RISCO MODERADO/ ALTO E IAM
SE O PACIENTE FOI SUBMETIDO A ICPP
TRATADO OU NÃO COM CLOPIDOGREL;
RANDOMIZADO EM ATÉ 24 HORAS DO EVENTO ÍNDICE
(N=18,624)
CLOPIDOGREL
SE TRATADO, SEM BOLUS;
SEM TRATAMENTO, 300 mg EM BOLUS,
ENTÃO 75 mg MANUTENÇÃO;
( 300 mg ADICIONAIS SE ICPP)
TICAGRELOR
180 mg BOLUS,ENTÃO
90 mg/ 12/12 HORAS MANUTENÇÃO;
(ADICIONAL 90 mg PRE-ICPP)
6–12 MESES - SEGUIMENTO
OBJETIVO PRIMÁRIO: ÓBITO CV + IAM + AVC
OBJ. PRIMÁRIO SEGURANÇA: SANGRAMENTO MAIOR TOTAL
INCIDÊNCIA CUMULATIVA (%)
PLATO – Objetivo Composto Óbito CV + IAM + AVC
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
11.7
CLOPIDOGREL
9.8
TICAGRELOR
RC 0.84 ( IC 95% 0.77–0.92), p=0.0003
0
60
120
180
240
300
360
DIAS APÓS RANDOMIZAÇÃO
No. RISCO
Ticagrelor
9,333
8,628
8,460
8,219
6,743
5,161
4,147
Clopidogrel
9,291
8,521
8,362
8,124
6,743
5,096
4,047
Eficácia Secundária em Relação ao tempo
OBITO CARDIOVASCULAR
INFARTO DO MIOCÁRDIO
7
6
6
5.8
5
Ticagrelor
4
3
2
1
INCIDÊNCIA CUMULATIVA (%)
INCIDÊNCIA CUMULATIVA (%)
7
6.9
Clopidogrel
Clopidogrel
5
5.1
4.0
4
Ticagrelor
3
2
1
RC 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005
RC 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001
0
0
0
60
120
180
240
300
360
0
60
DIAS APÓS RANDOMIZAÇÀO
No. RISCO
120
180
240
300
360
DIAS APÓS RANDOMIZAÇÀO
Ticagrelor
9,333
8,678
8,520
8,279
6,796
5,210
4,191
9,333
8,294
8,822
8,626
7119
5,482
4,419
Clopidogrel
9,291
8,560
8,405
8,177
6,703
5,136
4,109
9,291
8,865
8,780
8,589
7079
5,441
4,364
Sangramento Maior
15
TAXA POR ANO %
Ticagrelor
10
Clopidogrel
11.58
11.20
5
RC 1.04 ( IC 95% 0.95–1.13), p=0.434
0
0
60
120
180
240
300
360
DIAS APÓS PRIMEIRA DOSE
No. RISCO
Ticagrelor
9,235
7,246
6,826
6,545
5,129
3,783
3,433
Clopidogrel
9,186
7,305
6,930
6,670
5,209
3,841
3,479
Considerações Terapêuticas
EM 1000 PACIENTES TRATADOS COM O TICAGRELOR EM 12 MESES
O BENEFÍCIO VS. O CLOPIDOGREL SERIA DE :
•
EVITAR 14 ÓBITOS
•
EVITAR 11 INFARTOS DO MIOCÁRDIO
•
EVITAR 6–8 CASOS DE TROMBOSE DE STENT
•
SEM AUMENTO DE SANGRAMENTO REQUERENDO TRANSFUSÃO
•
9 PACIENTES TIVERAM DE TROCAR PARA O TIENOPRDÍNICO
DEVIDO SINTOMAS DE DISPNÉIA
•
TRATANDO 54 PACIENTES COM TICAGRELOR SERÁ EVITADO UM
ÓBITO CV , IAM ou AVC EM RELAÇÃO AO CLOPIDOGREL
Farmacocinética dos Tienopiridínicos
Ticagrelor x Prasugrel x Clopidogrel
Ensaios Clínicos – Tienopiridínicos
Clopidogrel x Prasugrel x Ticagrelor
CURE
(N=12,562)
Clopidogrel x Placebo
TRITON TIMI 38
(N=13,608)
Prasugrel x Clopidogrel
PLATO
(N= 18,624)
Ticagrelor x Clopidogrel
SCA SST
SCA SST + ST + ICP
SCA SST + ST
Óbito
5,7%
6,2%
0,93
(0,81-1,07)
3,0%
3,2%
0,95
(0,78-1,16)
4,5%
5,9%
0,78
(0,69-0,89)
Óbito
CV
5,1%
5,5%
0,91
(0,79-1,08)
2,1%
2,4%
0,89
(0,70-1,12)
4,0%
5,1%
0,79
(0,69-0,91)
IAM
total
5,2%
6,7%
0,77
(0.67-0,89)
7,3%
9,5%
0,76
(0,67-0,85)
5,8%
6,9%
0,84
(0,79-0,95)
HM
3,7%
2,7%
1,38
(1,13-1,67)
2,5%
1,7%
1,45
(1,15-1,83)
8,9
8,9
1,00
(0,90-1,11)
1,1%
2,4%
0,48
(0,36-0,64)
1,7
2,3
0,72
(0,56-0,93)
TS
HM = Hemorragia Maior; TS = Trombose de Stents Coronários
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Absorção
rápida
completa após dose
oral (60 mg = 6 cp’s)
e
de
quase
ataque
A ligação do ADP (adenosina
difosfato) ao seu receptor
plaquetário agonista (P2Y12)
ativa um inibidor de proteína-G
que por meio de uma série
complexa de eventos bloqueia a
resposta das plaquetas
Prasugrel exibe um efeito
antiplaquetário
muito
mais
intenso pois seus metabólitos
ativos são absorvidos mais
intensamente
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Prescrição Futura do Prasugrel
Redução de 20% dos desfechos graves e 50% da trombose
tardia após implante de stents comparado ao clopidogrel (SCA)
O custo foi a ocorrência de sangramento maiores fatais
(3 em 1,000 pts) com predomínio em pacientes de alto risco
(idosos, <60 kg e AVC prévio)
Liberado pelo FDA para prescrição em pacientes submetidos ao
implante de stents coronários na vigência de SCA (com ou sem
supra ST); nas demais síndromes clínicas, ainda não
Dose: 1 cp/dia (10 mg); nos grupos de alto risco metade;
lançamento no Brasil no final do 1°semestre 2010; custo = ?
Farmacologia Adjunta e a Prática da ICP
Quatro Perguntas Muito Freqüentes
1) Qual é a Dose de Ataque/Manutenção Recomendada?
2) Como Devo Proceder em Pacientes Anticoagulados?
3) Quais os Novos Fármacos Disponíveis?
4) Por Quanto Tempo Devo Prescrever Tienopiridínicos
após Implante de Stents Coronários?
Clopidogrel Após Implante Stents
Recomendações – II Diretriz SBHCI & SBC (ICP)
AAP p
ós Stents
pós
www.rbci.org.br
Clopidogrel e Stents Farmacológicos
...a pergunta ainda sem resposta...
Clopidogrel e Stents Farmacológicos
...e até quando prescrever...
Até Quando?
Após SCA, 1 ano, inclusive stents não-farmacológicos; as
curvas de sobrevida sugerem benefício por período mais
prolongado – PCI-CURE e CREDO
A recomendação mandatória é 1 ano após implante de stents
farmacológicos, mesmo sem uma evidência robusta
Se existe tolerância e aderência, recomenda-se a manutenção
por um período mais prolongado pós múltiplos stents
Clopidogrel e Stents Farmacológicos
A Busca por Recomendações com Evidências
Estudos Controlados em Andamento
PROTECT (8,000 pacientes; 6 x 12 meses de prescrição)
ISAR-SAFE (3,000 pacientes; 6 x 12 meses de prescrição)
REAL-LATE e ZEST-LATE
OPTIMIZE (3,120 pacientes em 35 centros brasileiros; 3 x 12
meses de prescrição)
Clopidogrel e Stents Farmacológicos
...quando suspender para cirurgia não-cardíaca...
Quais as Evidências nos Casos com Trombose Tardia?
Após a interrupção da dupla agregação plaquetária, a trombose
ocorreu em 7 – 10 dias
Quando o paciente suspendeu o tienopiridínico sem malefício, ao
suspender o AAS, a trombose ocorreu em 7 dias
Quando ocorreu a suspensão do tienopiridínico porem AAS foi
mantido, a trombose ocorreu após 122 dias
Qual a Estratégia Recomendada?
Adiar o procedimento se for possível
Manter o AAS (75-100 mg), suspender o clopidogrel por 4 dias e
reiniciar 48-72 hrs após o procedimento
Não utilizar heparina de baixo peso molecular; não existem
evidências também relacionadas aos inibidores do complexo IIb/IIIa
Circulation 2009;119:1634-1642
Vamos em Frente !!!!!
A humildade, associada a an
álise cr
ítica e a determina
ção obstinada
análise
crítica
determinação
em prol da excelência, deve ser sempre exercitada,
na busca de mais conquistas e menos derrotas.....