Arquivos Catarinenses de Medicina ISSN (impresso) 0004- 2773 ISSN (online) 1806-4280 ARTIGO ORIGINAL Marcadores clínicos relacionados à presença de RN grandes para a idade gestacional no Diabete Melito Gestacional (DMG) Clinical markers related to the presence of newborns large for gestational age on Diabetes Mellitus Gestational (DMG) Viviani Costa1, Mariana Ribeiro e Silva1, Izabela Karolinne Michels Willemann1, Bruna da Silva Ferreira1, Augusto Radünz do Amaral1, Jean Carl Silva2 Resumo Abstract Objetivo: Identificar as características das gestantes portadoras de diabete melito gestacional (DMG) relacionadas à presença de recém-nascidos (RNs) grandes para a idade gestacional (GIG). Métodos: Estudo retrospectivo descritivo. Foram sujeitos 320 gestantes com gestação única, sem patologia associada, no período de novembro de 2001 a abril de 2011. As gestantes foram divididas em dois grupos, um com RNs com peso adequado para a idade gestacional (AIG) (n=285) e outro com RNs GIG (n=33). Foram avaliadas as características maternas nos dois grupos. Resultados: Na população estudada não foi encontrado diferença nas características maternas como idade, número de gestações anteriores, número de consultas no serviço e ganho de peso semanal. Porém, o IMC (26,2vs24,6kg/m² p=0,04) e a necessidade de tratamento complementar (75,5%vs53,3% p=0,02) foi maior no grupo com RNs GIG. Também foi observado diferença apenas na média glicêmica materna coletada em jejum (81,4 vs 84,6mg/ dL p=0,05). A necessidade do uso de insulina no grupo de mães de RN GIG foi maior (27,3% vs 54,5% p=0,01). Foi observado neste grupo maior risco de hipoglicemia (4,9% vs 15,1% p=0,02), porém, não foi encontrado aumento no número de nascimentos por cesariana no grupo de RNs GIG. Conclusões: O IMC e os valores médios na glicemia coletada em jejum foram maiores no grupo com RNs GIG. Objectives: Identify characteristics of pregnants with diabetes mellitus gestational (DMG) related to large for gestational age (LGA) newborns. Methods: Descriptive retrospective study. The subjects were 320 pregnants with DMG, single pregnancy, without pathologies associated, on the period of November, 2001, to April, 2001. The subjects were divided in two groups, one with appropriate for gestational age (AGA) newborns (n=285), and another with LGA newborns (n=33). The characteristics were evaluated in both groups. Results: The prevalence of LGA newborns was 10,4%. On the studied population, it wasn’t found differences in maternal characteristics such as age, number of previous pregnancies, number of consults and weekly weight gain. Although, the BMI (26,2 vs 24,6 kg/m² p=0,04) was larger on the LGA newborns group. On the secondary outcomes, the necessity of complementary treatment (75,5% vs 53,3% p=0,02), the use of insulin (27,3% vs 54,5% p=0,01) and the maternal mean of fasting glucose (81,4 vs 84,6mg/dL p=0,05) were bigger on the pregnants with LGA newborns group. As to the neonatal results, the neonatal hypoglycemia (4,9% vs 15,1% p=0,02) was superior on the LGA newborns group and it wasn’t found differences in the number of caesarean section births. Conclusions: The pregnant women with larger BMI showed bigger number of LGA newborns. Descritores: Diabete melito gestacional. Tratamento. Resultados perinatais adversos. Key-words: Diabetes gestational. Treatment. Population characteristics newborn. 1. Graduandos de Medicina – UNIVILLE. 2. Professor do Curso de Medicina – UNIVILLE. 39 Arq Catarin Med. 2013 jul-set; 42(4): 39-44 Marcadores clínicos relacionados à presença de RN grandes para a idade gestacional no Diabete Melito Gestacional (DMG) Introdução do pelo comitê de ética da instituição e da Universidade da Região de Joinville-UNIVILLE. Os pesquisadores não possuem vínculo com a indústria farmacêutica. O Diabete Melito Gestacional (DMG) é definido como uma intolerância à glicose que se inicia ou é detectada pela primeira vez durante a gestação. Como outras formas de hiperglicemia, o DMG é caracterizado pela insuficiência das células beta-pancreáticas ao suprir a demanda corporal de insulina. Sua fisiopatologia é explicada pela elevação de hormônios contrarreguladores da insulina, pelo estresse fisiológico imposto pela gravidez e por fatores predeterminantes (genéticos ou ambientais) (1). Foram incluídas todas as gestantes com o diagnóstico de DMG, sem patologias que pudessem interferir no peso fetal, com feto único, sem malformação, com idade gestacional no momento do parto superior a 34 semanas e que trataram e tiveram seus filhos nesta instituição. Foram excluídos do estudo dois recém-nascidos pequenos para a idade gestacional e as gestantes com dados incompletos no prontuário. A hiperglicemia materna acarreta em transferência placentária de elevada quantidade de glicose para o feto, o que irá estimular o pâncreas fetal saudável a produzir insulina. Esse hiperinsulinismo vai exercer efeitos anabólicos, pois se sabe que a insulina tem efeito semelhante ao do hormônio de crescimento no feto, com conseqüente crescimento intra-útero excessivo (2,3). O diagnóstico de DMG foi estabelecido através da glicemia de jejum para o rastreamento e do teste oral de tolerância à glicose (TOTG 75 g) para confirmação diagnóstica, seguindo orientações do Ministério da Saúde do Brasil. Os valores utilizados para diagnóstico de DMG foram a glicemia de jejum maior ou igual a 110 mg/dL e o TOTG 75 g maior ou igual a 140 mg/dL. Atualmente, o critério utilizado para a identificação dos recém-nascidos (RNs) grandes para idade gestacional (GIG) é a classificação do RN acima do percentil 90 da curva de Lubchenco& Battaglia (1966). Outra definição utilizada é a de macrossomia fetal para os RNs com peso superior a 4.000 g. Para as gestantes, a macrossomia fetal leva a um aumento do risco de lacerações perineais e complicações no parto, o que aumenta o risco de parto cesárea (4-6). O serviço possui atendimento multidisciplinar para as gestantes portadoras de diabete, contando com nutricionista, fisioterapeuta, psicóloga, enfermeira, obstetra e endocrinologista, que fizeram o acompanhamento quinzenal das gestantes. A dieta foi calculada conforme peso e idade gestacional oscilando entre 25 e 35kcal/ kg nas pacientes obesas e com peso adequado respectivamente. Essa dieta foi fracionada em 3 refeições e 4 lanches, com 35 à 45% das calorias de carboidratos. Esses RNs também apresentam maior risco de complicações em longo prazo. As adaptações nutricionais sofridas na vida intrauterina podem trazer mudanças permanentes ao metabolismo dos carboidratos, resultando em um distúrbio metabólico no adulto. O alto peso ao nascer é um fator predisponente para a resistência insulínica, obesidade e diabetes tipo 2 na infância (7). As gestantes foram orientadas a realizar um perfil glicêmico domiciliar, com glicemia capilar periférica após sete dias da orientação inicial, com determinação da glicemia em jejum, uma hora ou 2 horas após o café, almoço e jantar, conforme rotina do período. Os valores aceitáveis de glicemia foram: 90mg/dl para o jejum, 120mg/dl para 1 hora pós-prandial e 100mg/dl para 2 horas[Campo]. Se dois pontos estivessem alterados, foi indicada a terapêutica complementar, hipoglicemiante oral ou insulinoterapia conforme a rotina utilizada no período. Os hipoglicemiantes utilizados foram glibenclamida e metformina. O controle glicêmico é de fundamental importância para reduzir as complicações fetais. O objetivo do estudo é identificar o perfil epidemiológico das mães de RNs GIG para poder estabelecer uma vigilância mais adequada (8). A análise do controle diabético foi realizada através do perfil glicêmico domiciliar coletado diariamente, e avaliado a cada duas semanas nas pacientes com controle adequado e semanalmente nas pacientes com controle inadequado. Métodos Foi realizado um estudo retrospectivo descritivo. Foram selecionadas 320 gestantes com o diagnóstico de DMG. As gestantes foram divididas em dois grupos, um com RNs com peso adequado para a idade gestacional (AIG) (n=285) e outro com RNs GIG (n=33). A interrupção da gestação foi realizada conforme indicação obstétrica, na idade gestacional de 40 semanas no grupo tratado com dieta, 39 semanas no grupo que necessitou de tratamento complementar e nos casos com circunferência abdominal fetal no percentil 97 para idade gestacional a gestação foi interrompida a partir de 37 semanas de gestação. O estudo foi realizado em um hospital privado (Hospital Dona Helena/Joinville/Santa Catarina/Brasil) no período de novembro de 2001 a abril de 2011 e foi aprovaArq Catarin Med. 2013 jul-set; 42(4): 39-44 40 Marcadores clínicos relacionados à presença de RN grandes para a idade gestacional no Diabete Melito Gestacional (DMG) gestacional de chegada ao pré-natal. Porém, o IMC e a necessidade de tratamento complementar foram maiores no grupo das mães com RNs GIG. (Tabela 1) Os dados maternos avaliados foram: idade, paridade, índice de massa corpórea (IMC) pré-gestacional, média de ganho de peso semanal durante a gravidez, idade gestacional de início do tratamento (calculada pela primeira ultrassonografia, realizada até a 20ª semana de gestação), número de consultas, média de valores no perfil glicêmico em jejum e o pós-prandial, necessidade de tratamento complementar à dietoterapia (Insulina ou hipoglicemiante oral) e idade gestacional de término da gestação. A média da glicemia em jejum foi maior no grupo das mães de RNs GIG, e não foi observada diferença significativa entre os dois grupos na média da glicemia da 1º e 2º hora pós-prandial. Houve maior necessidade de tratamento complementar e uso de insulina nas gestantes de RNs GIG (Tabela 2). Os RNs foram avaliados durante o período de internação no pós-parto, sendo esse período superior a 48 horas. Os dados avaliados do RN foram o peso ao nascer, a presença de macrossomia (peso maior que 4.000 g) ou GIG (aquele com peso acima do percentil 90 em curvas de crescimento), a ocorrência de hipoglicemia neonatal (valores inferiores ou iguais a 40 mg/dL na glicemia capilar periférica, no período de 3 a 24 horas após o parto), a necessidade de internação na UTI neonatal e a via de parto. Quando comparadas as características dos RNs, observou-se que a prevalência de hipoglicemia neonatal foi maior no grupo de RNs GIG. Observamos que não houve diferença entre os dois grupos quanto à necessidade de internação na UTI e a realização de cesariana (Tabela 3). Discussão Muitos autores utilizam apenas o peso do RN como referência, alguns classificando como macrossômico quando se referem aos RNs com peso superior à 4kg (6) , e outros, como por exemplo o Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia, que definem RN macrossômico com peso maior que 4,5kg (5,8). A classificação que melhor representa o recém-nascido (RN) relacionando peso e idade gestacional é a de Lubchenco (4), a qual reflete melhor o impacto do diabete melito gestacional no RN. Nossa prevalência de RN GIG na população estudada foi de 10,4%, resultado abaixo do encontrado na literatura (25%) (9). No presente estudo, foi observado que mães que apresentavam IMC mais elevado no início da gestação apresentaram maior incidência de RNs GIG. Encontramos resultados semelhantes em outros estudos, no qual mulheres que deram a luz a neonatos GIG também apresentaram maior índice de massa corporal pré-gestacional (10). O preenchimento dos formulários de coleta foi realizado no período do pós-parto. Todas as informações foram obtidas através da ficha clínica e da carteira de pré-natal da paciente. Inicialmente, todas as variáveis foram analisadas descritivamente. Para as variáveis quantitativas, essa análise foi feita através do cálculo de médias e desvios padrão. Para as variáveis qualitativas, calcularam-se frequências absolutas e relativas. Para a análise da hipótese de igualdade entre a média dos dois grupos, utilizou-se o teste t de Student e o teste não-paramétrico de Mann-Whitney quando a suposição de normalidade foi rejeitada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Para se testar a homogeneidade dos grupos em relação às proporções, foi utilizado o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. O nível de significância utilizado para os testes foi de 5%. Para realização dos testes foi utilizado o programa SPSS 17. Já o ganho de peso semanal materno não influenciou no número de RNs GIG, dado divergente ao achado na literatura (11). Outros autores demonstram também a necessidade de controle do ganho de peso durante a gestação de alto risco, com o objetivo de diminuir a incidência de anormalidades no crescimento fetal (12). Este trabalho possui um viés, pois, como foram coletados dados por aproximadamente 10 anos, houve mudanças no tratamento da DMG ao longo deste período, como a introdução dos hipoglicemiantes orais. Os valores glicêmicos que indicavam a necessidade de tratamento complementar não foram alterados durante o período do estudo. Vários autores associam a obesidade e o ganho de peso excessivo durante a gestação com o risco aumentado de parto cesárea (10,13). Entre as principais indicações para este procedimento está a desproporção céfalo-pélvica (14). Assim, a cesariana acaba sendo recomendada nessas mulheres, a fim de prevenir estresse fetal (7,15). Em nossa população, o IMC pré-gestacional elevado estava relacionado a uma maior incidência de RN GIG, porém, não mostrou relação a mais nascimen- Resultados A prevalência de RNs GIG na população estudada foi de 10,4%. Não foi observada uma diferença significativa quanto às seguintes características maternas: idade, número de gestações anteriores, número de consultas no serviço de alto risco, ganho de peso semanal, idade 41 Arq Catarin Med. 2013 jul-set; 42(4): 39-44 Marcadores clínicos relacionados à presença de RN grandes para a idade gestacional no Diabete Melito Gestacional (DMG) tos por cesariana. Segundo alguns autores, o tratamento reduziu a taxa de cesarianas (16). Ensaios clínicos randomizados têm consistentemente demonstrado que a hiperglicemia materna aumenta significativamente as chances de ter um RN GIG (17). 3. Cowett RM, Susa JB, Giletti B, et al. Glucose kinetics in infants of diabetic mothers. Am J ObstetGynecol 1983; 146:781. 4. Gomes TM, Soares FV, Moreira MEL. Alexander ou Lubchenco: análise do uso das curvas de distribuição peso x idade gestacional na triagem para hipoglicemia. Revista da Sociedade de Pediatria do Estado do Rio de Janeiro. Ano VII - N° 1, abril 2006. No nosso estudo, a média da glicemia em jejum foi maior no grupo das mães que deram a luz à RNs GIG. Encontramos na literatura dados coincidentes, em que níveis elevados da glicemia em jejum no início do tratamento estão associados a um aumento da gordura corporal no neonato. Além disso, a glicemia de jejum nas duas semanas antecedentes ao parto também se mostrou associada a um aumento de RNs GIG e macrossomia nos recém-nascidos de mulheres com diabete gestacional (18). 5. ACOG Practice Bulletin No.22: Fetal Macrosomia. American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington DC 2000. Em concordância com alguns estudos, nós também não encontramos uma associação consistente entre os valores de glicose pós-prandial e a frequência de RNs GIG (18). Já outros autores encontraram esta associação (19). 7. Gonçalves CV, Mendoza-Sassi RA, Cesar JÁ, Castro NB, Bortolomedi AP. Índice de massa corporal e ganho de peso gestacional como fatores preditores de complicações e do desfecho da gravidez. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012; 34(7):304-9 6. Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, et al. A United States national reference for fetal growth. ObstetGynecol 1996; 87:163. Os critérios laboratoriais para introdução de insulinoterapia devem ser rigorosos, pois o uso inadequado de insulina aumenta a incidência de RNs GIG (20). Em nossa população, quando avaliada a necessidade de tratamento complementar, observou-se que as mães de RN GIG necessitaram de mais tratamento, fato que pode significar que estamos indicando corretamente o tratamento, porém tardiamente. Segundo estudos, o tratamento não mostrou redução significativa na prevalência de anomalias metabólicas neonatais, como, por exemplo, a hipoglicemia (21). 8. CHATFIELD J: ACOG issues guidelines on fetal macrosomia. American College of Obstetricians and Gynecologists. Am Fam Physician 2001;64(1):169-170. 9. H Nagy K, Pomucz J, Varga R, Szabó E, Soltész G. Anthropometric data, fetal and neonatal complications in infants of diabetic mothers. Results of a 10-year retrospective study.OrvHetil. 2013 Feb 1;154(5):172-7. doi: 10.1556/OH.2013.29540. 10.Frentzen BH, Dimperio DL, Cruz AC. Maternal weight gain: effect on infant birth weight among overweight and average-weight low-income women. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:1114. Em nosso estudo foi possível observar que a prevalência de hipoglicemia neonatal foi maior no grupo de RN GIG (15,1%), dado semelhante ao encontrado na literatura (22). Segundo dados de um estudo, a incidência de hipoglicemia em RN GIG foi cerca de 19% e, em outro, em torno de 16% (23,24). Já se tem o conhecimento de que todos os RN GIG podem apresentar efeitos metabólicos em longo prazo que aumentam o risco de obesidade e resistência à insulina (25-30). Novos estudos estão sendo desenvolvidos para avaliar se RNs GIG apresentam maior incidência de doenças quando adultos, tais como obesidade, diabete e doença cardiovascular. 11.Hillier TA, Pedula KL, Vesco KK, et al. Excess gestational weight gain: modifying fetal macrosomia risk associated with maternal glucose. Obstet Gynecol 2008; 112:1007. 12.Nomura RMY, Paiva LV, Costa VN, Liao AW, Zugaib M. Influência do estado nutricional materno, ganho de peso e consumo energético sobre o crescimento fetal, em gestações de alto risco. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012; 34(3):107-12 13.Poobalan AS, et al. Obesity as an independent risk factor for elective and emergency caesarean delivery in nulliparous women--systematic review and meta-analysis of cohort studies. Obes Res 2009; 10:28. Referências: 1. Weinert LS, Silveiro SP, Oppermann ML, Salazar CC, Simionato BM, Siebeneichler A, Reichelt AJ. Diabetes gestacional: um algoritmo de tratamento multidisciplinar. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55(7):435-45 14. Young TK, Woodmansee B. Factors that are associated with cesarean delivery in a large private practice: the importance of prepregnancy body mass index and weight gain. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:312. 2. Riskin A, Garcia-Prats JA. Infant of a diabetic mother. 2011. In Basow, D.S., (ed). Up To Date, Waltham, MA. Arq Catarin Med. 2013 jul-set; 42(4): 39-44 42 Marcadores clínicos relacionados à presença de RN grandes para a idade gestacional no Diabete Melito Gestacional (DMG) 15.Seabra G, Padilha PC, Queiroz JA, Saunders C. [Pregestational overweight and obesity: prevalence and outcome associated with pregnancy]. Rev Bras Ginecol Obstet. 2011; 33(11):348-53. 28.Darendeliler F, Poyrazoglu S, Sancakli O, et al. Adiponectin is an indicator of insulin resistance in non-obese prepubertal children born large for gestational age (LGA) and is affected by birth weight. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70:710. 16.Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009; 361:1339. 29.Giapros V, Evagelidou E, Challa A, et al. Serum adiponectin and leptin levels and insulin resistance in children born large for gestational age are affected by the degree of overweight. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:353. 17.HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008; 358:1991. 30.Evagelidou EN, Kiortsis DN, Bairaktari ET, et al. Lipid profile, glucose homeostasis, blood pressure, and obesity-anthropometric markers in macrosomic offspring of nondiabetic mothers. Diabetes Care 2006; 29:1197. 18.Durnwald CP, et al. Glycemic Characteristics and Neonatal Outcomes of Women Treated for Mild Gestational Diabetes. Obstet Gynecol. 2011 April ; 117(4): 819–827. 19. Jovanovic-Peterson L, Peterson C, Reed GF, Metzger BE, Mills JL, Knopp RH, et al. Maternal postprandial glucose levels and infant birth weight: The Diabetes in Early Pregnancy Study. The National Institute of Child Health and Human Development–Diabetes in Early Pregnancy Study. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164:103–11. Tabela 1. Características epidemiológicas da população* 20.Schaefer-Graf UM, Kjos SL, Buhling KJ, Henrich W, Brauer M, Heinze T et al. Amniotic fluid insulin levels and fetal abdominal circumference at time of amniocentesis in pregnancies with diabetes. Diabet Med 2003 May;20(5):349-54 21.Imam K. Gestational diabetes mellitus. Adv Exp Med Biol. 2012;771:24-34. 22.Harris DL, Weston PJ, Harding JE. Incidence of neonatal hypoglycemia in babies identified as at risk. J Pediatr. 2012 Nov;161(5):787-91. *Médias e desvio-padrão; † AIG: adequados para a idade gestacional; ‡ GIG: grandes para idade a gestacional; § Teste T de Student; Teste de Mann-Whitney; ¶ IMC: índice de massa corporal no início do pré-natal; ** GP semanal: ganho de peso semanal após o diagnóstico; †† IG de chegada: Idade gestacional de chegada. 23.Groenendaal F, Elferink-Stinkens PM. Hypoglycaemia and seizures in large-for-gestational-age (LGA) full-term neonates. Acta Paediatr 2006; 95:874. Tabela 2. Características maternas relativas ao diabete* 24.Schaefer-Graf UM, Rossi R, Bührer C, et al. Rate and risk factors of hypoglycemia in large-for-gestational-age newborn infants of nondiabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:913. 25.Sørensen HT, Sabroe S, Rothman KJ, et al. Relation between weight and length at birth and body mass index in young adulthood: cohort study. BMJ 1997; 315:1137. 26.Seidman DS, Laor A, Gale R, et al. A longitudinal study of birth weight and being overweight in late adolescence. Am J Dis Child 1991; 145:782. *Números absolutos e percentagens, médias e desvio-padrão; †AIG: adequados para a idade gestacional; ‡ GIG: grandes para a idade gestacional; § TTO complementar: necessitou de tratamento complementar; Teste x²; ¶ G de jejum: glicemia média coletada em jejum (n=285); **Teste de Mann-Whitney; ††G de 1 hora: glicemia média coletada 1 hora pós-prandial (n=226); ‡‡ G de 2 horas: glicemia média coletada 2 horas pós-prandial (n=59). 27.Chiavaroli V, Giannini C, D’Adamo E, et al. Insulin resistance and oxidative stress in children born small and large for gestational age. Pediatrics 2009; 124:695. 43 Arq Catarin Med. 2013 jul-set; 42(4): 39-44 Marcadores clínicos relacionados à presença de RN grandes para a idade gestacional no Diabete Melito Gestacional (DMG) Tabela 3. Características epidemiológicas dos Recém-nascidos (RNs)* *Números absolutos e percentagens, médias e desvio-padrão; † AIG: adequados para a idade gestacional; ‡ GIG: grandes para a idade gestacional; § Peso do RN: peso do recém-nascido; Teste de Mann-Whitney; ¶ Hipoglicemia: valor glicêmico neonatal inferior a 40 mg/dL.**Teste x²; †† UTI: necessidade de unidade de terapia intensiva. Endereço para correspondência Jean Carl Silva R. Oscar Schneider, 205 casa 10 Atiradores - Joinville – SC 89203-040 - Email: [email protected] Arq Catarin Med. 2013 jul-set; 42(4): 39-44 44