1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos
MEDICAMENTOS
GENÉRICOS E SIMILARES
ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS
MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DE
REGISTRO DE GENÉRICOS, SIMILARES E DOS
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA
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OBJETIVOS
1. Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de
registro de medicamentos similares e genéricos;
2. Apresentar tópicos mais
demandadas pela Anvisa;
freqüentes
das
exigências
3. Melhorar o entendimento da legislação sanitária;
4. Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de
processos.
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ÍNDICE
1. Arcabouço Legal;
2. Números das áreas;
3. Exigências mais freqüentes;
4. Comentários finais.
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1. ARCABOUÇO LEGAL
Relatório de Equivalência
Farmacêutica e Perfil
de Dissolução
Resolução RE nº. 310/04
Notificação de
Lotes-Piloto
Resolução RE nº. 2999/06
Resolução RDC’s nº. 210/04,
893/03,
72/04,
140/03,
333/03, 138/03, 137/03,
305/02, 68/02.
Resolução RE’s 124/04,
119/04, 1.529/03, 1.548/03.
Etapa Estatística de
Biodisponibilidade
Relativa / Bioequivalência
Resolução RE nº. 898/03
RDC 133/03
RDC 135/03
Estudos de Estabilidade
Resolução RE nº. 01/05
Provas de
Biodisponibilidade
Relativa / Bioequivalência
Resolução RE nº. 1170/06
Validação de
Métodos Analíticos e
Bioanalíticos
Resolução RE nº. 899/03
Isenção e
Substituição de Estudos
de Bioequivalência
Resolução RE nº. 897/03
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2. NÚMERO DAS ÁREAS
ENTRADA DE DOCUMENTOS GEMES - 2006
1200
1000
800
600
400
200
0
JAN
FEV
MARÇ
O
ABRIL
MAIO
862
791
1125
802
978
TOTAL DE ENTRADA
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JUNHO JULHO
775
1129
AGOST SETEM OUTUB NOVEM
O
BRO
RO
BRO
927
879
749
1083
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3. NÚMERO DAS ÁREAS
E-mails Recebidos - GEMES
450
387
400
350
311
300
250
200
150
198
202
SETEMBRO
OUTUBRO
138
100
50
0
JULHO
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AGOSTO
NOVEMBRO
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2. NÚMERO DAS ÁREAS
Medicamentos Genéricos Registrados
2500
2000
Internac.;
386
1500
1000
Brasil;
1664
500
Injet.; 236
Com;
821
Sem;
1229
Orais e
tópicas;
1816
0
Local de fabricação
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Exigência de Bioequivalência
Forma Farmacêutica
Atualizado até DOU 20/11/2006
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2. NÚMERO DAS ÁREAS
Outros números - Medicamentos Genéricos
350
300
250
200
150
316
100
Sem; 27 *
50
94
Com registro;
67
Classes terapêuticas
Laboratórios farmacêuticos
0
Fármacos registrados
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Atualizado até DOU 20/11/2006
* Com pedidos em
andamento ou indeferidos
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2. NÚMERO DAS ÁREAS
Demandas - Medicamentos Genéricos - 2006
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
Situação
de
processos:
454
Dúvidas
sobre a
legislação,
exigências
e outras:
930
713
387
0
Email respondidos
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Pedidos de alteração de pósregistro
Pedidos de registro
Atualizado até DOU 20/11/2006
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Correto
Autorização de
Funcionamento
(AF ou AFE)
Não enviar AF e AFE,
quando cabível, de todas as
empresas envolvidas no
registro.
As AF devem estar
no processo para
todas as empresas
envolvidas.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto Causas de Exigência
Correto
Documento com validade O CBPF deve estar válido
expirada
no
momento
do
deferimento do registro.
CBPF
CBPF não contemplando a O CBPF deve contemplar
linha
e
a
forma a linha de produção e
farmacêutica.
forma farmacêutica, objeto
de registro.
Importação
a granel;
Contrato de Terceirização
de Etapas de Produção:
apresentar
CBPF
de
somente
uma
das
empresas.
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Todas
as
empresas
envolvidas em etapas da
fabricação/produção
do
medicamento devem ser
Certificadas.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Importadora realiza
Controle de controle de qualidade
interno, diverso do controle
Qualidade
qualidade do fabricante do
do
medicamento.
Importador
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Correto
Especificações e
metodologia do
importador devem ser
as mesmas apresentadas
e utilizadas pelo
fabricante do
medicamento.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
EET
(Vaca Louca)
Causas de Exigência
Correto
Não apresentação de
documentos do quadro
Q3 para excipientes de
origem animal
Documentação
RDC
305/02 e RDC 68/03:
apresentação para cada
substância que conste
da Lista de mercadorias
sob vigilância.
Apresentação de somente Atestar a origem do
Quadro Q1 para
gado brasileiro
excipientes de origem de (MAPA).
gado bovino brasileiro
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
EET
(Vaca Louca)
Causas de Exigência
Correto
Não
apresentação
da
documentação pertinente,
nos casos de derivados das
substância que constam na
Lista de Mercadorias sob
Vigilância
Deverá
também
ser
apresentada
documentação constantes
da RDC 305/02 e RDC
68/03 para derivados de
substância presentes na
Lista de mercadorias sob
vigilância.
Por exemplo para o álcool
cetoestearílico, que é um
derivado
do
ácido
esteárico.
(http://www.anvisa.gov.br/va
calouca/produtos.htm)
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Correto
Não apresentação de co- Se o REBLAS não for
validação realizada pelo da empresa fabricante
do medicamento e o
Equivalência laboratório REBLAS.
método analítico
Farmacêutica
utilizado não for
farmacopeico, deve ser
apresentada a covalidação
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Equivalência
Farmacêutica
Causas de Exigência
Correto
“Terceirização" de algum
teste: não
enviar
o
Certificado de cada um
dos laboratórios REBLAS
envolvidos.
Para cada REBLAS que
participa da
equivalência
farmacêutica, o
Certificado
Equivalência
Farmacêutica em
separado.
Não realização de todos
os testes de controle de
qualidade ou na
monografia da
farmacopéia.
Todos os testes devem
ser realizados.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Fórmula
padrão/mestre
sem
descrever
a
equivalência
sal/base,
sem
Relatório de anidra/hidratada;
todos
os
Produção identificar
componentes da fórmula,
e respectivos excessos.
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Correto
Para melhor identificação
do produto que está
sendo registrado, toda a
informação da fórmula
do medicamento deve
ser descrita.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de
Exigência
Fórmula
padrão/mestre
descrevendo a
quantidade de
princípio ativo
Relatório de com correção de
Produção potência e/ou
umidade.
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Correto
Os excessos de princípio ativo devido
aos cálculos de potência/umidade não
deve ser indicado, uma vez que, a
potência varia de lote a lote. A
concentração do princípio ativo deve
estar descrita considerando uma
potência de 100%.
Caso a empresa deseje, poderá
colocar uma observação dizendo que
a quantidade do princípio ativo
poderá variar em função da
potência/umidade do mesmo.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Relatório de
Produção
Nos casos de matériasprimas que constituem uma
mistura (por exemplo,
Opadry, Paracetamol
COMPAP, Paracetamol DC):
não especificação qualitativa
e quantitativa de cada um
dos componentes da
mistura.
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Correto
Para melhor
identificação do
produto que está
sendo registrado,
toda a informação
da fórmula do
medicamento deve
ser descrita.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Relatório de
Produção
Causas de Exigência
Correto
Não definição do tamanho
dos lotes industriais.
Definição do tamanho
do lote industrial que
será produzido. Não é
aceito uma faixa de
tamanho de lotes.
Dossiês de produção sem
descrição de todas as
etapas do processo
produtivo.
Todas as etapas que
fazem parte da
fabricação do produto,
bem como a
documentação relativa
ao controle em processo
e controle de qualidade
devem sempre ser
apresentadas.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Relatório
de
Produção
GENÉRICOS: Dossiês de
produção apresentados
relativos à medicamentos
similares já registrados
pela solicitante, porém não
contemplando alterações
pós-registros (excipiente,
processo de produção) já
deferidas pela ANVISA.
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Correto
Deverá ser apresentada
nova documentação do
medicamento genérico
que contemple a
alteração autorizada
para o medicamento
similar.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto Causas de Exigência
Relatório
de
Produção
Ausência de acessórios
dosadores ou presença
desses, porém em
quantidade inferior à
posologia do medicamento
e ao número de
embalagens primárias.
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Número de acessórios
dosadores deve ser
adequado à posologia do
medicamento.
Exemplo: cremes vaginais –
se o tratamento é uma
aplicação diária por 7 dias,
o medicamento deverá ser
registrado com no mínimo
7 aplicadores vaginais por
embalagem primária.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Relatório de
Controle de
Qualidade do
Fármaco e do
Medicamento
Causas de Exigência
Correto
Não descrição da
referência bibliográfica, ou
descrição de mais de uma
referência bibliográfica
para cada teste.
Deixar claro qual
farmacopéia será
utilizada em cada teste.
Qualquer adaptação no
método, mesmo que
tenha sido baseada em
monografias oficiais ou
utilização de
"desenvolvimento
interno" deve ser
validado.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Bula
Causas de Exigência
Correto
Não enviar cópia da bula
comercializada do
medicamento de
referência
A análise da bula dos
medicamentos só pode ser
realizada mediante a cópia da
bula comercializada do
medicamento de referência.
Informações
contempladas na bula do
medicamento similar ou
genérico que não estão
descritas na bula do
medicamento de
referência.
Qualquer informação que não
esteja presente na bula do
referência, deve estar
acompanhada de uma
referência científica que a
comprove ou ser retirada da
bula do medicamento similar
ou genérico.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Não enviar
embalagens
Embalagem
layout
das Layout de embalagem
visualizados tal como
acompanhará o
produto.
Palavras e/ou frases não
previstas em legislação
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Correto
(Resolução - RDC nº.
137/03; Resolução – RE
nº. 1.548/03; Resolução
– RDC nº. 333/03) e
infringindo o Decreto
79.094/77, artigo 93.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Embalagem
Causas de Exigência
Correto
(GENÉRICOS) :
Concentração do
medicamento no mesmo
campo de impressão da
DCB
Os medicamentos
genéricos devem ser
identificados somente
pela DCB.
Identificação das
responsabilidades de cada
empresa envolvida na
produção/fabricação de
forma errada
Produzido por:
Fabricado por:
Embalado por:
Importado por:
Distribuído por:
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Correto
Códigos GTIN
incompletos ou somente
de algumas apresentações
do medicamento
GTIN (código de
barra) completo para
todas as
apresentações do
produto, independente
se será comercializada
ou não.
Sem prever o espaço
onde serão inseridos
número do lote, datas de
fabricação e validade.
Localização da
informação de cada
item.
Embalagem
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de Exigência
Correto
Não inclusão da expressão Apresentação com
"EMBALAGEM
destinação a hospitais
HOSPITALAR"
(“EMB HOSP”) devem
conter tal expressão.
Embalagem GENÉRICOS: Embalagem
Se for opção a
primária de medicamentos permanência da faixa
de venda sob prescrição
amarela nas
contendo somente a faixa
embalagens primárias,
amarela, que identifica o
a faixa vermelha deve,
medicamento genérico
obrigatoriamente,
acompanhá-la.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Causas de
Exigência
Assunto
Solicitação de
Prorrogação de
Prazo
Solicitação de
prorrogação de
prazo para
cumprimento de
exigência mais de
uma vez.
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A Resolução-RE nº. 204/2005
prevê que seja concedido
somente 1 única vez
prorrogação de prazo por, no
máximo, 60 dias ou 90 dias
(caso de pendências com área
de certificação). Mais tempo
para cumprimento de
exigência, deverá ser
solicitado arquivamento
temporário do processo ou
petição.
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto
Causas de
Exigência
Não enviar
comprovação do
início do comércio
do produto,
GENÉRICOS:
impedindo
Comprovação de atualização da lista
comercialização da RDC 123/2005.
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A Resolução-RDC nº.
135/2003 dispõe que as
empresas devem
comprovar a
comercialização do
medicamento.Tal ato
auxilia a Gerência a
atualizar a Lista de
Medicamentos
Comercializados.
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4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
1. Peticionar corretamente o assunto a ser analisado;
2. Apresentar sempre a documentação completa, identificada e de
forma clara e objetiva;
3. Documentos que possuam validade sejam apresentados com
data vigente;
4. Cumprir integralmente as exigências solicitadas no prazo
previsto;
5. Solicitar prorrogação de prazo e arquivamento temporário de
processo/petição quando da impossibilidade de cumprimento de
qualquer item da exigência;
6. No desarquivamento de processo/petição a empresa deverá
cumprir com todas as exigências que foram motivo do
arquivamento, sob pena de indeferimento caso contrário.
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1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA
ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA E BIOEQUIVALÊNCIA
Pedro de Lima Filho
Dez/2006
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OBJETIVOS
•Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências
demandadas pela ANVISA;
• Melhorar o entendimento da legislação sanitária;
• Diminuir o número de itens por exigência, agilizando a análise
dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência.
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ÍNDICE
1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
2. ARCABOUÇO LEGAL
3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
3.1. RELATÓRIO TÉCNICO
3.2. VALIDAÇÃO
3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
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1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
Bioequivalência
–
“consiste
na
demonstração
de
equivalência farmacêutica entre produtos apresentados
sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica
composição qualitativa e quantitativa de princípio(s)
ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade,
quando estudados sob um mesmo desenho experimental”
(Lei Nº 9787, de 10/2/1999).
Ginkgo biloba
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1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
Biodisponibilidade – “indica a velocidade e a extensão de
absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem,
a partir de sua curva concentração/tempo na circulação
sistêmica ou sua excreção na urina” (Lei Nº 9787, de
10/2/1999).
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1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
Biodisponibilidade relativa – “quociente da quantidade e
velocidade de princípio ativo que chega à circulação
sistêmica a partir da administração extravascular de um
preparo e a quantidade e velocidade de princípio ativo que
chega à circulação sistêmica a partir da administração
extravascular de um produto de referência que contenha o
mesmo princípio ativo” (RDC Nº 133, de 29/5/2003).
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1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
Medicamentos bioequivalentes – “são equivalentes
farmacêuticos que, ao serem administrados na
mesma dose molar, nas mesmas condições
experimentais,
não
apresentam
diferenças
estatisticamente significativas em relação à
biodisponibilidade” (RDC Nº 135, de 29/5/2003).
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1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
Equivalência terapêutica – “dois medicamentos
são
considerados
terapeuticamente
equivalentes se eles são farmaceuticamente
equivalentes e, após administração da mesma
dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e
segurança são essencialmente os mesmos, o
que
se
avalia
bioequivalência
por
meio
de
apropriados,
estudos
de
ensaios
farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos
in vitro” (RDC Nº 135, de 29/5/2003).
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2. ARCABOUÇO LEGAL
LEI 9787/99
Medicamento Genérico
Lei 6360/76
Alterações Pós-Registro
RDC 133/03
RE 894/03
Registro de Similares
RDC Nº 1170/06
RDC 134/03
Adequação de
Similares
RE 893/03
PROVAS DE
BDR / BE
Protocolo de Estudo
RE 895/03
Elaboração do
Relatório Técnico
RDC 135/03
Registro de Genéricos
RE 897/03
Isenção e substituição
de estudos
RDC 136/03
Medicamentos Novos
RE 482/2002
RE 310/04
Equivalência e Perfil
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correlação
in vitro – in vivo
RE 899/03
Validação
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3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
LEI 9787/99
Medicamento Genérico
Lei 6360/76
Alterações Pós-Registro
RDC 133/03
RE 894/03
Registro de Similares
RDC Nº 1170/06
RDC 134/03
Adequação de
Similares
RE 893/03
PROVAS DE
BDR / BE
Protocolo de Estudo
RE 895/03
Elaboração do
Relatório Técnico
RDC 135/03
Registro de Genéricos
RE 897/03
Isenção e substituição
de estudos
RDC 136/03
Medicamentos Novos
RE 482/2002
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Equivalência e Perfil
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correlação
in vitro – in vivo
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EXÎGÊNCIAS FREQÜENTES NA
AVALIAÇÃO DOS RELATÓRIOS TÉCNICOS
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item
1.2
–
relatório
protocolado em duas cópias
acompanhadas de disquete ou
CD-ROM contendo planilhas
em MS-Excel dos resultados
dos
parâmetros
farmacocinéticos
ASC0-t,
ASC0-inf, Cmax e Tmax,
calculados individualmente e
valores
individuais
das
concentrações plasmáticas do
fármaco,
separados
por
produto, para todas as fases do
estudo.
• Ausência do disquete ou CDROM;
• Envio de dados correspondentes
a outros estudos (ex. estudo da
azitromicina com dados do
micofenolato de mofetila);
• Tabela com dos dados das
colunas invertidos com os dados
das linhas;
• Impossibilidade de leitura dos
dados (ex. o disquete não abre);
• Informações incompletas (ex.
ausência dos dados referentes ao
medicamento referência).
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 2.3.4 – local(is): nome
e endereço do(s) local(is) de
realização
das
etapas
clínica,
analítica
e
estatística.
• Ausência dos nomes e/ou
endereços dos locais de
realização.
Item 2.4.1 – protocolo do
estudo e seus respectivos
anexos.
• Ausência de protocolo.
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 2.4.2 – parecer de
aprovação do Comitê de
Ética em Pesquisa .
• Ausência do parecer de
aprovação do Comitê de
Ética.
Item 3.8 –
randomização.
• Ausência da lista de
randomização;
Lista
de
• Lista enviada em branco;
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• Lista enviada com dados
desbalanceados (nº ♀ ≠ nº ♂)
e ausência justificativa para
tal.
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Itens
3.9.1
/
3.9.2
–
medicamento teste/referência:
nome da marca (se aplicável),
nome genérico, dose por
unidade, forma farmacêutica,
número do lote, data de
fabricação, prazo de validade,
nome
e
endereço
do
fabricante.
• Os dados não são enviados;
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• Dados enviados de maneira
incompleta (ex.: ausência do
prazo de validade).
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 3.9.3 – certificados
analíticos
dos
medicamentos.
• Ausência
analíticos.
Item 3.9.4 – amostras de
retenção dos medicamentos
do estudo.
• Ausência de dados referentes
às amostras de retenção;
Item 3.9.5 – inventário dos
medicamentos do estudo.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
de
certificados
• Relatório enviado com erros
(ex.: nº de amostras utilizadas
+ nº de amostras retidas ≠ nº
de amostras recebidas).
• Ausência de inventário.
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 3.14.3 – tabela com
datas
e
horários
de
administração para todos os
indivíduos.
• Ausência da tabela.
Item 3.15 – Cronograma de
coleta das amostras.
• São coletados pontos insuficientes
para
assegurar
a
correta
determinação de Cmax;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
• Cronograma de coleta em
divergência
com
os
dados
encontrados na literatura (ex.
cronograma não contempla 3 a 5 x
T1/2).
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 3.20 – Desvios de
protocolo e seus respectivos
graus de impacto nos
resultados
clínicos
e
farmacocinéticos.
• Não são relatados os desvios
e/ou seus respectivos graus de
impacto.
Item 4.5.6
extração;
–
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
tipo
de
• Não é informado o tipo de
extração.
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 4.11.2 – tabelas de (...)
valores da primeira análise
e das reanálises, valor
reportado e critério de
decisão.
• Dados incompletos (ex.:
ausência de critério de
decisão, ausência dos valores
da primeira análise);
Item 4.11.3 / 4.11.4 – tabelas
referentes às curvas de
calibração.
• Ausência das tabelas;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
• Não apresentou data e hora
inicial e final;
• Não apresentou
nominais.
desvios
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Item 4.11.5 – tabelas
referentes à validação das
corridas:
valores
quantificados dos controles
de
qualidade
com
respectivos percentuais de
desvios nominais.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
Principais erros
• Ausência das tabelas;
• Apresentação apenas das
médias dos valores;
• Envio de dados referentes a
outro estudo.
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 4.12.3.1 - (...) condições
cromatográficas (fase móvel,
coluna, velocidade do fluxo,
temperatura
da
coluna,
temperatura do auto-injetor,
volume de injeção, tempos de
retenção do analito e padrão
interno
(no
caso
de
espectometria de massas,
especificar
os
íons
monitorados), detector, etc.)
• Não são informados os
tempos de retenção do analito
e do padrão interno;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
• Na grande maioria das vezes,
não
é
informada
a
temperatura no auto-injetor.
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Item 4.12.3.5 – POP de
reanálise de amostra e
reportagem
das
concentrações finais.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
Principais erros
• Não são informados
critérios de reanálise;
os
• Não são reportadas
concentrações finais.
as
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3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
• Ausência de cromatogramas;
Item 4.12.4 – série completa
dos cromatogramas de, no
mínimo,
20%
dos
voluntários, com dados: (...)
• Ausência de cromatogramas de
mais um voluntário (ex.: 20% de
26 voluntários = 5,2 → deverão
ser
enviados
cromatogramas
referentes a 6 voluntários);
• Cromatogramas ilegíveis;
• Cromatogramas sem as devidas
identificações (ex. ausência da
identificação da amostra);
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
• Ausência de cromatogramas das
curvas de calibração e controles
de qualidade.
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3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 3 – Validação pré –
estudo.
• Não é apresentada a data de
Item 3.1.1 – Em relação à
especificidade,
deve-se
analisar amostras da matriz
biológica (...) sendo quatro
amostras
normais,
uma
lipêmica e uma hemolisada,
(...). Os resultados devem ser
comparados com os obtidos
com solução aquosa do
analito, em concentração
próxima ao LIQ.
• Ausência de cromatogramas;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
realização da validação.
• Cromatogramas ilegíveis.
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3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003)
Preconizado em legislação
Item 3.7.1 – O teste de recuperação
deve ser realizado comparando-se os
resultados analíticos de amostras
extraídas
a
partir
de
três
concentrações (baixa, média e alta),
contemplando a faixa de linearidade
do método, com os resultados
obtidos com soluções padrão não
extraídas, que representam 100% de
recuperação e Item 3.7.2 – O cálculo
da recuperação deve ser feito em
função da relação de área do padrão
extraído e não extraído, tanto para o
analito quanto para o padrão
interno separadamente.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
Principais erros
• Ausência de
recuperação;
dados
de
• Ausência de justificativa para
o estudo de recuperação ter
apresentado um valor maior
de 100%;
• Ausência de justificativa para
a baixa recuperação (exemplo:
12% de recuperação);
• O teste não foi realizado em
função da área.
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3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003)
Preconizado em legislação
Item 3.9 – Estudo de
estabilidade do fármaco em
líquidos biológicos.
Principais erros
• Ausência dos valores de
temperatura em que foram
realizados todos os estudos de
estabilidade;
• Ausência dos resultados das
amostras
recém-preparadas
(t=0) para comparação do
estudo de estabilidade.
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de Vigilância Sanitária
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3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 3.9.2 – Estabilidade
após ciclos de congelamento
e descongelamento.
• O tempo em que as amostras
permaneceram congeladas em
cada ciclo de congelamento e
descongelamento
não
é
informado;
• A temperatura da estabilidade
dos ciclos de congelamento e
descongelamento da validação
do método analítico não é
informada.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
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3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 3.9.3 – Estabilidade de
curta duração.
• Os dados são enviados para
apenas uma concentração.
Item 3.9.4 - Estabilidade de
longa duração.
• Não são apresentados os desvios;
• Não é informado o intervalo de
tempo em que foi realizado o
estudo;
• Não é compreendido o intervalo
de tempo necessário (entre a
coleta da primeira amostra e a
análise da última amostra).
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de Vigilância Sanitária
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3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item 1.5 – Na falta de
monografia farmacopéica,
deve-se utilizar método do
solicitante, covalidado pelo
laboratório executor.
• O centro desenvolve o método:
falta de correlação com o
produto;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
• Quando método é fornecido ao
centro: ausência de validação.
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3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004)
Preconizado em legislação
Principais erros
Item I.13 – Mesmo método
de dissolução para o perfil e
eq. farm.; na inexistência de
método
farmacopéico,
dissolução
em
três
diferentes meios, na faixa de
pH fisiológico; validação
dos meios.
• Falta de definição do meio de
escolha para eq. farm. e CQ;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
• Ausência dos três meios;
• Falta de poder discriminativo;
• Ausência de validação.
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3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004)
Preconizado em legislação
Item V – critérios para
cálculo de f1 e f2.
Principais erros
• Menos de cinco pontos;
• Menos
de
farmacopéicas;
12
unidades
• Mais de um ponto acima de
85%;
• CV% em desacordo.
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4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
1. Monitorização dos estudos
2. Revisão da documentação
3. Questionamentos técnicos à UABBE
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Obrigada pela atenção!
Dúvidas?
Contato:
[email protected]
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