Anemia da
Prematuridade:fisiopatologia e
tratamento
Anaemia of Prematurity: Pathophysiology &
Treatment
Ronald G Strauss, MD
Blood Rev 2010; 24: 221–225.
Apresentação: Lílian Nicácio – Residente uti Pediátrica
Unidade de Neonatologia do HRAS
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 30 de dezembro de 2011
Você pode consultar este artigo integral:
Anaemia of prematurity: pathophysiology
and treatment.
 Strauss RG.
 Blood Rev. 2010 Nov;24(6):221-5. Review.
 PMID:

◦ 20817366
◦ [PubMed - indexed for MEDLINE]
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 Related citations

Introdução

Recém-nascidos (RN) Prematuros com peso de nascimento
inferior a 1 kg e Idade gestacional de 29 semanas de
gestação vão necessitar de transfusão de concentrado de
hemácias nas primeiras semanas de vida.
◦ Toda semana nos EUA nascem cerca de 10.000 prematuros
(menos de 37semanas), destes 6% são extremo baixo peso
e 90% destes receberão transfusão de sangue.

Fatores fisiológicos e não fisiológicos relacionados a
prematuridade são responsáveis pela anemia da
prematuridade com a contribuição de coletas de sangue
excessivo para análise laboratorial.

Com a diminuição das coletas de sangue e critérios para
transfusão mais conservador tem diminuído o número de
transfusões anuais.
◦ No Hospital da Universidade de Iowa o valor médio de
transfusões nos anos de 2000 a 2005:
 RN de muito Baixo peso (RNMBP (P<1000g) 4,5/criança
 RN pré-termo (RNPT) (P: 1001 a 1500g) : 1,1/ criança
Fisiopatologia da anemia da
prematuridade

Ocorre um declínio na produção de eritrócitos durante
a primeira semana de vida por múltiplos fatores em RN
enfermo, principalmente por coletas de sangue para
testes laboratoriais.

Em RN sadios o valor de hemoglobina raramente cai
abaixo de 10g/dl entre 10ª a 12ª semanas. Esta queda é
bem tolerada e não requer tratamento, sendo chamada
de anemia fisiológica.

Em RNPT a queda ocorre mais cedo com nadir entre 4ª
e 6ª semanas e os valores de hemoglobina também são
menores: 8 para RN de 1,0 a 1,5 Kg e de 7 para RN de
<1,0 Kg.

Como nos RNMBP esta queda da
hemoglobina está associada a sinais clínicos
anormais recebem transfusão e raramente
são aceitos como anemia fisiológica.

Fatores fisiológicos têm papel importante na
anemia da prematuridade
◦ Os RNMBP nascem antes do terceiro trimestre
de gestação eles não recebem a maior parte do
ferro transportado na gestação e
grande
quantidade de eritopoiese fetal.
◦ Extra-útero ocorre um aumento de peso
extremamente rápido durante o 1° mês de vida e
produção de células vermelhas pela medula deve
aumentar na mesma proporção.
◦ A vida média da hemácia do neonato é menor que
a do adulto devido a diferença no metabolismo e
nas características de membrana.

A vida média das hemácias em RN é difícil de
mensurar:
◦ Em adultos saudáveis com tamanho do corpo
estável de modo que volume de sangue e hemácias
são constantes que não recebem transfusões e não
são submetidos a coletas de sangue, o
desaparecimento
de
hemácias
marcadas
transfundidas é bem determinada.
◦ Em contraste em RN com aumento de peso,
coletas de sangue constantes e transfusões o
cálculo da sobrevida da hemácia não é precisa.



Nos prematuros a resposta da eritropoietina
face a anemia é menor que do nascido a termo.
As células progenitoras de hemácias são
bastante sensíveis a eritropoietina mas as
células do RN não têm a mesma sensibilidade.
Os fatores que levam
a um nível de
eritropoietina plasmática baixa no sangue são
vários e nem todos determinados.
◦ A produção da eritropoietina no RN é feita no
fígado ao invés do rim sendo o fígado menos sensível
a anemia e hipóxia tecidual, além de uma resposta
relativamente lenta para a queda do hematócrito.

A resposta reduzida da eritropoietina a hipóxia
tecidual é fator de proteção para o feto uma vez
que a hipóxia intra-útero poderia produzir uma
hiperviscosidade sanguínea .

Após o nascimento esta resposta é desvantajosa
pois prejudica a compensação de níveis baixos de
hematócrito .

Esta resposta lenta para a produção de
eritropoietina não explica totalmente seu nível
diminuído em anêmicos.


Os macrófagos do sangue do cordão humano
produzem quantidade normal de eritropoietina
RNA mensageiro e proteína. Assim mecanismos
adicionais para a baixa produção devem
contribuir para a diminuição dos níveis
plasmáticos de eritropoietina como :
Rápida depuração assim como a produção.
◦ Estudos em bebês humanos mostraram baixos níveis
de eritropoietina sérica devido a depuração plasmática,
rápida eliminação e menor permanência no plasma se
comparados com adulto.
◦ Então, a baixa eritropoietina sérica é resultante de
diminuição de síntese e aumento de metabolismo.

A coleta de sangue para análise laboratorial tem papel fundamental
para a anemia da prematuridade.
◦ A neonatologia moderna requer que seja feito um
acompanhamento de perto com gasometria, eletrólitos, série
vermelha e culturas.
◦ RNPT são mais críticos e necessitam de coletas mais frequentes.

No passado a média de sangue retirado para exames era de 0,8 a
1,3 ml/kg/dia nas 5 primeiras semanas de vida do RNPT crítico.
◦ Existem dispositivos capazes de retirar o sangue, fazer a análise e
em seguida reinfundir o sangue.
◦ Até que estes dispositivos estejam disponíveis para a clinica, a
coleta de sangue ainda permanece ponto chave para a anemia da
prematuridade.

As coleta de sangue devem ser absolutamente necessária para o
melhor cuidado do RN.
Transfusões para tratar a anemia da prematuridade

Diretrizes para a transfusão em recém-nascidos
são controversas e as práticas variam muito. Isso
resulta do conhecimento limitado da biologia
molecular e da eritropoiese durante o período
neonatal.

Geralmente as transfusões
níveis de hemoglobina
acreditam ser ideais para
paciente.
A tabela 1 apresente um
pelos neonatologistas

são feitas para manter
e hematócrito que
a condição clínica do
guideline muito aceito
Existem dois tipos de diretrizes para a
transfusão de hemácias, uma com orientações
restritivas (RES) que permitem a transfusão
com valores relativamente baixos de
hematócrito e a diretriz liberal (LIB) com
valores altos de hematócrito.
 Dois estudos controlados e randomizados de
grupos usando orientações RES e outro LIB,
concordam em um ponto, que os bebês
prematuros tem risco aumentado de lesão
cerebral quando recebem transfusões de
hemácias pela diretriz RES.


Quando foram usadas orientações baseadas em
hematócrito ou hemoglobina pré-transfusão, idade e
condições clinicas como necessidade de ventilação
mecânica ambos os estudos encontraram que o grupo
RES recebeu menos transfusão sem aumento na
mortalidade e morbidade.

Bell e col,
encontraram aumento de apnéia,
hemorragia cerebral e leucomalácia cerebral no grupo
RES.

Kirpalani e col, não encontraram diferenças nos
resultados de crianças graves nos dois grupos.
◦ As taxas de resultados graves foram bastante elevados
neste estudo talvez pela extrema prematuridade dos RN.
No entanto em uma análise usando o score
Bayley <85 , os indivíduos do grupo RES
tiveram piores resultados sugerindo acordo
com os
achados de Bell e col
que
transfusões dadas por diretrizes RES podem
colocar em risco prematuros em relação a
lesões neurológicas.
 São necessários estudos adicionais, mas até
que novas informações estejam disponíveis
parece sensato para transfundir RN usar
orientações não tão restritas.


A maioria da transfusões são prescritas para tratar anemia da
prematuridade e com 15 +- 5ml de hemácia/kg infundidas em 2 a 4
horas.

A transfusão de apenas hemácias frescas com menos de 7 dias foi
substituída na maioria dos centros por hemácias armazenadas até 42
dias como forma de diminuir a exposição elevada entre crianças de
vários doadores.

Neonatologistas insistem em transfundir com hemácias frescas com
os seguintes argumentos:
◦ Aumento progressivo na concentração de potássio do armazenado
◦ Diminuição do nível do nível hemácia 2,3DPG
◦ Os possíveis riscos de cada aditivo como manitol e adenina e os
montantes relativamente grande de glicose e fosfato presentes nas
soluções de aditivos
◦ A mudança na forma da hemácia e deformidade que ela sofre durante o
armazenamento podendo levar a
má circulação através da
microcirculação.

Embora estas preocupações sejam legitimas para grandes volumes de
concentrado de hemácia (maior que 25ml/kg) particularmente quando
infundidas rapidamente, não se aplica a pequenos volumes pelas seguintes
razões:
◦ Após 42 dias armazenadas em soluções aditivadas (AS1-AS3-AS5) em um
hematócrito de 60% as concentrações de potássio em unidade de hemácia é
aproximadamente 50mEq/l , um nível que a primeira vista parece alarmante.
Criança de 1 kg que recebe 15ml de concentrado de hemácia armazenada há 42
dias recebe apenas 0,3mEq de potássio –dose pequena quando comparada a
dose diária exigida de 2-3mEk /kg.
◦ Por 21 dias de armazenamento a 2,3 DPG é totalmente esgotada de hemácias
como refletido por um valor de P50 (pressão de oxigênio necessário para
manter a hemoglobina saturada em 50%.) que diminui de 27mmHg no sangue
fresco para 18mmHg no armazenado, este valor se assemelha ao da hemácia
endógena do RN (hemácia fetal).
◦ A quantidade de aditivos nas hemácias armazenadas é improvável ser perigoso
quando transfundida em pequenas quantidades (15ml/kg)
◦ Durante o armazenamento ocorre diminuição da 2,3-DPG e trifosfato
adenosina e ocorre alterações no citoesqueleto que levam a diminuição da
deformidade da célula.
◦ Vejam na tabela 2 a quantidade de aditivos recebidos em pequena quantidade
de transfusão (15ml/kg).

Ensaios bem desenhados tem abordado a
eficácia e segurança do uso de hemácias
armazenadas e frescas como equivalente.

O risco de transfusão com hemácias
armazenadas em relação a hemácias frescas
não foi evidente e parece prudente no
momento continuar a transfundir hemácias
armazenadas em soluções com aditivos até 42
dias se feitas em pequeno volume.
Eritropoietina recombinante (EPO-R) para
tratamento da anemia da prematuridade

Como as células progenitoras de hemácias respondem a
eritropoietina baixa no plasma é um argumento para o
uso da EPO-R para tratamento da anemia da
prematuridade.

Como a anemia ocorre devido a quantidade de
eritropoietina diminuída no sangue e como a resposta da
medula é normal supõe-se que a EPO-R iria corrigir esta
deficiência.

Esta pratica não tem sido aceita amplamente pelos
neonatologistas porque sua eficácia é incompleta.
◦ Por um lado progenitores eritróides respondem bem a EPO-R in
vitro.
◦ Por outro lado, quando a finalidade é eliminar a transfusão de
hemácias muitas vezes não foi bem sucedida.


Até o final de 2009 cerca de 20 ensaios clínicos
controlados avaliando a eficácia da EPO-R para
eliminar transfusões de sangue foram publicadas
com resultados inconsistentes.
Uma metanálise foi feita com o objetivo de
investigar a extensão e razões destes resultados
inconsistentes.
◦ Os estudos controlados diferiam uns dos outros e por
isso produziram resultados muito variados.
◦ Quando 4 estudos foram analisados separadamente a
EPO-R como maneira eficaz de reduzir as transfusões
de hemácias foi relativamente modesta e de
importância clinica questionável.

Donato e col,
◦ metanálise com 114 RN com peso menor que 1,25 kg para
receber eritopoietina ou placebo durante as duas primeiras
semanas de vida seguindo um tratamento de 6 semanas
com eritropoietina, ferro e acido fólico para todas as
crianças. Durante as 3 primeiras semanas houve um
aumento de reticulócitos e os valores de hematócrito mas
não houve diferença nas transfusões de hemácias entre os
grupos.
◦ No final de todo o tratamento um grupo com <0,8kg e
coletas de sangue >30ml/kg que recebeu eritropoietina
logo após o nascimento recebeu menos transfusões que o
grupo placebo.

Yeo e col, encontraram vantagens modestas para o
subgrupo de RNMBP que recebeu eritropoetina
recombinante em relação ao placebo.

Meyer e col,
◦ em estudo cego, randomizado.
◦ encontraram uma vantagem para o grupo com eritropoietina
recombinante.
◦ RN com <1,7 kg receberam eritropoietina recombinante logo
após o nascimento contra um grupo placebo.
◦ Foi dado ferro para os dois grupos mas no placebo foi dada uma
dose menor que no grupo que recebeu a eritropoetina,
podendo afetar a eritropoiese e a necessidade de transfusão.
◦ Não houve diferença significativa nas transfusões mas se
analisado um subgrupo com peso inferior a 1kg que recebeu
transfusão depois de 30dias de vida foi reduzida no grupo
eritropoetina recombinante.

Maier e col,
◦ 219 RNs randomizados com peso de nascimento
de 0,5 a 0,99kg para receber EPO-R
 precoce desde a 1ª semana até a 9ª semana;
 tardia que recebeu a partir da 4ª semana até a 6ª semana
 grupo que não recebeu a eritropoetina.
◦ Resultado foi modesto:
 13% precoce;
 11% tardio
 4% sem
◦ Apenas o grupo de tratamento precoce foi
significativo

Avent e col
◦ 93 RN randomizados com peso de nascimento de 0,9 a 1,5kg
para receber:




dose baixa eritropoetina recombinante (250 ui/kg)
alta dose (400 ui/kg)
sem tratamento.
Iniciado tratamento com 7 dias de vida e continuado até a alta.
◦ Resultado considerado em manter um hematócrito razoável
sem transfusões de sangue:
 75% dose baixa
 71% alta dose
 41% sem tratamento.

Posteriormente os autores concluíram que a eritropoietina
recombinante não diminui as transfusões de hemácias em
RN nascidos com 0,9 a 1,5kg que tiveram poucas perdas
com coletas de sangue e quando seguido diretrizes
rigorosas para a transfusão.

Franz e Pohlandt avaliaram o número de
transfusões em 4 ensaios prospectivos
randomizados onde EPO-R foi dada a RNPT.
◦ Foram selecionados inclusive pacientes em
ventilação mecânica, propensos a receber
transfusões se sangue.
◦ Os autores descobriram que quando as diretrizes
de transfusão restritas foram seguidas o número
de transfusões e o volume de hemácias foram
baixas e semelhantes nos lactentes que receberam
ou não eritropoetina recombinante.

Amin não encontrou diferença no número
de transfusões dadas para RN com peso de
nascimento maior que 1kg que recebeu
eritropoetina recombinante se comparado
com os que não receberam quando
transfusões foram feitas seguindo diretrizes
restritas.
Consultem também:
www.paulomargotto.com.br, em Distúrbios Hematológicos)
Monografia-2011(Apresentação): Associação do tempo
de armazenagem do concentrado de hemácias
transfundidas em UTI Pediátrica e evolução das
crianças.
Autor(es): Marcela dos Santos Amorim, Alexandre Peixoto
Serafim
Objetivo:
Analisar as conseqüências das transfusões de sangue em crianças e
determinar se o tempo de armazenamento dos concentrados de
hemácias utilizados em uma UTI Pediátrica teve associação com maior
tempo de internação ou maior mortalidade
Resultados
Não houve relação estatisticamente significativa entre o tempo de
armazenagem do concentrado de hemácia transfundido e o
tempo de internação e a mortalidade
Hemoderivados (critérios)
Autor(es): Samiro Assreuy
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Critério para hemotransfusão
Hematócrito (Htc ≤ 40%)
Doença cardíaca severa com cianose ou insuficiência cardíaca congestiva.
Se FiO2 > 35% no HOOD.
Se em CPAP ou ventilação mecânica com pressão média das vias aéreas (MAP: mean air pressure) > 6cm H2O .
Enterocolite necrosante.
Htc ≤ 30%
Se em FiO2 > 21% sob qualquer forma.
Em CPAP ou ventilação mecânica (com MAP < 6cm de H2O).
Se apnéia significante e bradicardia (> 6 episódios em 12 horas ou 2 em 24 horas, requerendo uso de ventilação
pulmonar positiva) na vigência de doses terapêuticas de teofilina.
Se freqüência cardíaca > 180 batimentos por minuto em freqüência respiratória > 80 rpm persistente por 24
horas.
Se ganho ponderal < 10g/dia por mais que 4 dias com ingesta > 100 cal/kg/dia.
Se for submetido à cirurgia (considerar estabilidade clínica do RN e natureza da intervenção cirúrgica).
Htc ≤ 25%
Todos.
Não Transfundir
Para repor sangue removido para exames de laboratório, a não ser que ultrapasse 10% da volemia em 1 semana
no RN < 1000g, na 1º semana.
Pelo simples motivo de que o hematócrito está baixo.
O concentrado de hemácias lavadas (produto obtido por meio de lavagens sucessivas com soro fisiológico a
0.9%, a uma temperatura de 40C, removendo-se assim proteínas plasmáticas e a quase totalidade das plaquetas
e leucócitos, com importante diminuição de antígenos plaquetários, plasmáticos, leucocitários e do sistema
HLA). Esta indicada nas seguintes situações: 10ml/Kg
-na forma anêmica da incompatibilidade sanguínea materno-fetal Rh e ABO
-Hb <=12g% e reticulócitos >= 0.5g% nos primeiros dias de vida
-Hb <11g% e reticulócitos >= 0.5% até o final do primeiro mês de vida
Anemia neonatal
Autor(es): Paulo R. Margotto, Fabiana Márcia de
Alcântara Morais
Aderência aos guidelines de transfusão para
a UTI Neonatal: dados de um sistema de
cuidado da saúde multihospitalar
Autor(es): VL Baer et al. Apresentação: Aline
Freire, Ellen Andrade, Gilson Santiago, Paulo R.
Margotto
Anemia da prematuridade: uso da
eritropoetina
Autor(es): Cléa R. Leone (SP). Realizado por
Paulo R. Margotto
Uma dose cumulativa de 6 semanas de eritropoetina foi associada com
um risco aumentado para a progressão da retinopatia da prematuridade
(Odds ratio de 1,27 por 500 unidades/kg -IC a 95% de 1,04-1,55-p=0,02).
É uma situação de gravidade
Limiar de Transfusão para RN Pré-Termo:Até
onde devemos ir ?
Autor(es): Edward F. Bell. Apresentação: Mariana
Regis Jansen, Mathias Palácio John,Paulo R.
Margotto
Estudo randomizado e controlado de
transfusão restritiva versus liberal nos recémnascidos de extremo baixo peso
Autor(es): Kirpalani H et al. Apresentação: Giselle
Maria Araujo Felix, Paulo César Montalvão de
Albuquerque, Paulo R. Margotto
Estudo randomizado de protocolos liberais
versus restritos para a transfusão de
hemácias em recém-nascidos pré-termos
Autor(es): Bell EF, et al. Apresentação: Virgínia
Lira
Estratégias de transfusão para pacientes em
Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricas
Autor(es): Lacroix J et al. Apresentação: Mila Maia
Estudo da Rede de Pesquisa Neonatal Brasileira
A transfusão sanguínea associou-se com maior óbito