JOSÉ LUIZ GOMES DO AMARAL
CONTROLE DA HIPERTERMIA MALIGNA NO BRASIL
Monografia apresentada à Academia Nacional de Medicina como parte dos
requisitos para concorrer à Cadeira de número 48, patronímica de Márcio
Philaphiano Nery, Secção Medicina, em decorrência do falecimento do Ilustre
Professor Doutor Rubem David Azulay.
RIO DE JANEIRO – 2014
Sumário
I. Introdução
3
II. Uma breve revisão
8
1. Bases do conhecimento em Hipertermia Malign
8
2. Publicações na Revista Brasileira de Anestesiologia
12
1970 - 1979
1980 - 1989
1990 - 1999
2000 - 2009
2010 –
3. Outras publicações
18
III. Hotline +55(11) 5575 9873
19
IV. Ações junto à Socidade Médica
21
Resoluções
Diretrizes
V. Ações junto à Sociedade Civil
24
Legislação
Dantrolene
VI. Teste de Contratura Muscular
28
VII. Perspectivas
38
VIII. Referências bibliográficas
40
IX. Anexos
54
2
I. Introdução
O controle das doenças passa pelo seu reconhecimento e
compreensão de seus mecanismos, pela definição da causa e de
seus determinantes, acurácia do diagnóstico e disponibilização
dos recursos terapêuticos.
Será difícil precisar quando teriam surgido os primeiros
casos de Hipertermia Maligna (HM), mas a exposição a agentes
desencadeantes, como éter e clorofórmio, vem da metade do
século XIX. Das primeiras descrições da síndrome, ainda
imprecisas, aos relatos de Michael Denborough e Richard Lovell,
em 1960 e 1964, foram passados cerca de sessenta anos. Menos
de vinte anos foram necessários para definição dos agentes
desencadeantes, da natureza genética da susceptibilidade, dos
elementos de diagnóstico clínico e surgimento de alternativas
terapêuticas. Do início dos anos 80 aos dias de hoje, consolidamse as bases moleculares da HM e a investigação genética estende
os horizontes dos clínicos e cientistas, sorte a localizar melhor
3
esta síndrome em um conjunto de miopatias aparentadas, como a
central core.
Ao final da década de 70, a HM ainda era entidade
nosológica imprecisa, vagamente mencionada nos “rodapés” dos
textos de Anestesiologia. Eu participava pela primeira vez de um
congresso de médico no Exterior: era o American Society of
Anesthesiologists Annual Meeting, naquela ocasião em Chicago,
nos Estados Unidos. Entre as muitas experiências que marcaram
aquelesdias,guardo a lembrança da palestra de Henry Rosenberg
sobre estasíndrome, na ocasião,situação aparentemente remota,
mas que, ao longo de minha vida profissional, tem ocupado muito
da minha atenção.
Voltei à HM, como participante do Congresso Brasileiro de
Anestesiologia, em Curitiba (PR), acompanhando as discussões
de Luiz Xavier, Antonio Leite Oliva Filho e vários outros. Esta
síndrome foi objeto de sessão daquele evento e já se tinha, no
Brasil, publicado sobre ela, inclusive alguns relatos de casos. O
primeiro relato brasileiro veio do grupo de João Batista Pereira, de
Porto Alegre (RS)(PEREIRA et al., 1975).
Em 1982, no Conselho Regional de Medicina de São Paulo,
envolvi-me na discussão de um caso de HM que resultara em
processo ético, civil e criminal de uma jovem colega que conduzira
um caso fatal. Impressionou-me a impotência do médico face a
um caso desta natureza e busquei reunir as informações então
disponíveis.
Meu primeiro encontro com a HM deu-se ao fim da década
de 80: acompanhava a passagem de plantão na Terapia Intensiva,
quando fui chamado ao Centro Cirúrgico...
4
Tratava-se de um adulto jovem, vítima de ferimentos por
arma de fogo no abdome, submetido, em caráter de emergência à
laparotomia para tratamento de múltiplas perfurações intestinais.
Encontrei-o taquicárdico, discretamente hipertenso. Ao palpar-lhe
o pulso, surpreendeu-me hipertermia acentuada. Medimos a
temperatura axilar: acima dos 40 graus centígrados. Apesar do
bloqueio
neuromuscular,
a
rigidez
muscular
generalizada
dificultava o acesso à cavidade abdominal.
Tinha de ser “Hipertermia Maligna”!
Interrompemos a administração de halotano, iniciamos
hiperventilação
e
resfriamento
de
superfície
e
vesical.
Dispunhamos de apenas um frasco de dantrolene sódico,
emprestado de outro hospital de São Paulo.
A deterioração hemodinâmica era acelerada: hipotensão
arterial de difícil controle e extrassístoles frequentes; cianose nas
extremidades. Os 20 mg de dantrolene foram, obviamente,
insuficientes para deter a progressão do quadro clínico e, mal
concluída a intervenção cirúrgica, encontrávamo-nos já na
reanimação da segunda parada cardíaca; o sangramento
abundante expressava coagulação intravascular disseminada.
Transferimos nosso doente para a Unidade de Tratamento
Intensivo, onde ele veio a falecer poucas horas depois.
Entreguei várias cópias de um relatório detalhado a um dos
irmãos do paciente, orientando-o a comunicar o ocorrido aos
familiares, informando-lhe que todos corriam risco caso fossem
submetidos à anestesia com halogenados. Era o que restava a
fazer...naquele momento.
Ao comentar o caso com os colegas da Faculdade e de
outras instituições dei-me conta do desconhecimento quase
5
completo do assunto, da falta de recursos terapêuticos dada a
impossibilidade de confirmar o diagnóstico.
Vi naquele caso malsucedido razão bastante para dar início
a uma caminhada que hoje passa de 25 anos. Tenho
acompanhado vários pacientes e compartilhado, nos insucessos,
a tristeza de suas famílias, mas também com elas, o entusiasmo e
a satisfação de poder contribuir para uma prática médica mais
segura.
Ao final da década de 80 crescia entre anestesiologistas,
cirurgiões e intensivistas sobretudo, justificada preocupação com
a HM. Era imperioso elaborar um plano estratégico para o
enfrentamento desta condição. Procurei estudar o que havia então
disponível sobre o assunto, encontrando nos Estados Unidos e no
Canadá um programa bem estruturado. A MHAUS (Malignant
Hyperthermia Association of United States) mantinha um plantão
de
informações
sobre
esta
matéria,
publicava
o
The
Communicator e apoiava os laboratórios de investigação e
diagnóstico.
Agendei visita ao Professor Henry Ronsemberg, Consultor
Médico da MHAUS e responsável com J. Fletcher por um dos
Centros de Diagnóstico de HM com mais intensa atividade
naquele
momento,
no
Hospital
Hahnemann
(Philadelphia,
Pennsylvania). Do que havia lido e dele ouvido, pareceu-me claro
que o primeiro passo era disponibilizar informações aos
anestesiologistas, de sorte a permitir-lhes diagnosticar a HM e
conduzir corretamente o tratamento. Depois, encontrar meios de
garantir o tratamento e confirmar o diagnóstico.
A presente monografia busca apresentar um resumo da
evolução do conhecimento médico sobre HM, particularizando o
6
que se tem feito neste campo em nosso País e meu envolvimento
nestas iniciativas.
7
II. Breve revisão
1. As bases do conhecimento em Hipertermia Maligna
Atribui-se ao médico inglês John Snow (1813 – 1856),
fundador da epidemiologia moderna e pioneiro da Anestesiologia,
os primeiros relatos sobre elevação súbita e inesperada da
temperatura durante anestesia. Não se tinha, à época, noção das
causas deste problema (GOERIG e AGARWAL, 2000), muito
provavelmente
associado
aoéter,
clorofórmio
ou
outros
anestésicos voláteis que precederam o halotano, introduzido na
prática clínica quase 100 anos depois (HARDMAN, LIMBIRD,
GOODMAN GILMAN, 2001).
A partir de 1900, sucedem-se relatos sobre a hipertermia
peri-operatória (GIBSON, et al., 1900; MOSCHCOWITZ, 1916;
OMBRÉDANNE e ARMINGEAT, 1929) e, já em 1937, o tema
passa
a
constar
dos
manuais
de
anestesia
(JANTZEN
eKAUFMANN-STEMP, 1991).
8
Denborough e Lovell (1960), em breve correspondência
dirigida
ao editor do Lancet descrevem com precisão a HM,
associam-na ao halotano e definem seu caráter hereditário.
Tratava-se do relato de paciente do gênero masculino, de 21 anos
de idade submetido a correção de fratura de tíbia e fíbula. Entre
seus antecedentes familiares constavam 10 óbitos associados a
anestesia com éter. Anestesiaram-no com tiopental, meperidina,
óxido nitroso e halotano, do que resultou hipotensão, taquicardia,
palidez, cianose, hipertermia e sudorese. O quadro foi controlado
com resfriamento transfusão e houve total recuperação.
O relato deste caso foi, dois anos depois, detalhado em
artigo completo publicado no British Journal of Anesthesiology
(DENBOROUGH et al., 1962) e suscitou outras publicações sobre
casos semelhantes (GIBSON e GARDINER, 1969). Em curto
espaço de tempo, informacões adicionais ajudaram a compor o
conjunto da fisiopatologia e etiologia desta síndrome. Os aspectos
familiares e alterações nos níveis séricos de creatinofosfoquinase
permitiram localizar o problema no músculo esquelético e definir
sua natureza genética (ISSACS e BARLOW, 1970). A análise de
115 relatos de HM reunidos ao final da década de 60 caracterizou
seu padrão autossômico dominante, com reduzida penetrância e
expressividade variável (BRITT et al.,1969).
Denborough et al. (1973) associam a miopatia tipo CCD
(central core disease) à HM e apontavam como substrato da
doença o aumento dos níveis intracelulares de cálcio, secundário
a defeito n retículo sarcoplasmático da fibra muscular.
Data de 1914 a primeira descrição de HM porcina. Nesse
caso, porém, a transmissão genética é autossômica recessiva,
tendo o quadro sido denominado, em 1953, Síndrome do Estresse
9
Porcino (SSP)
(JANTZEN e KAUFMANN-STEMP, 1991). O
modelo porcino para a HM, proposto por HALL et al., em 1966,
trouxe grande avanço na compreensão dos mecanismos da
doença e permitiu aprimoramento de métodos diagnósticos e da
terapia específica. A SSP era provocada em porcos Landrace e se
expressava
por
hipertermia,
rigidez
muscular,
acidose,
hipercalemia, hipernatremia, hipermagnesemia e hiperglicemia
(HALL et al., 1966; BERMAN et al., 1969).
A evolução da investigação da susceptibilidade à HM data
dos trabalhos de Kalowet al. que, em 1970, constataram resposta
contrátil anormal quando o músculo estriado esquelético de
sobreviventes
de crises de HM era exposto à cafeína.
Comportamento semelhante foi observado por Elliset al. (1971)
com relação ao halotano. Tais achados fundamentaram a
pesquisa de susceptibilidade à HM por meio de testes de
contratura muscular (ELLIS et al., 1986).
Em 1964, foi realizado o primeiro simpósio de HM, em
Toronto, no Canadá (GORDON, 1966). Ainda no Canadá, em
1971, teve lugar o “1o Simpósio Internacional de Hipertermia
Maligna” e, em 1979, criou-se naquele País a primeira associação
de pesquisadores e membros de famílias afetadas, a Malignant
Hyperthermia Association - MHA -. Ao mesmo tempo, na Europa,
surgiram outros centros de investigação (ELLIS et al., 1971) e, em
1983, criou-se Grupo Europeu de Hipertermia Maligna - European
Malignant Hyperthermia Group (EMHG) (ELLIS et al., 1984).
Em 1981, estruturou-se a associação norte-americana
Malignant
Hyperthermia
Association
of
the
United
States
(MHAUS), com o objetivo de divulgar informações sobre a HM e
diminuir a morbi-mortalidade a ela associada. Essa associação
10
instituiu em 1983 o atendimento telefônico contínuo (HOTLINE)
para orientação sobre crises de HM e passou a publicar
regularmente um boletim de divulgação sobre HM chamado The
Communicator. Em 1987, foi implantado o Registro de Pacientes
com HM na América do Norte, tendo entre suas finalidades
padronizar o teste de contratura muscular, pesquisar mutações
associadas e realizar estudos epidemiológicos.
O defeito subjacente à HM é liberação excessiva e contínua
de cálcio do retículo endoplasmático para o citoplasma (OHNISHI
et al., 1986), dando sequência a alterações metabólicas,
hipertermia, acidose e rigidez muscular. Mickelsonet al. (1988)
demonstraram que a liberação anormal de cálcio era causada por
defeito no canal lento de cálcio (receptor rianodina) do retículo
sarcoplasmático da fibra muscular esquelética. Mackenzieet al.
(1990) localizaram o gene do receptor rianodina no braço longo do
cromossomo 19, na região 19q13.1. Em 1991, Fujiiet al.
encontraram em porcos suscetíveis à HM a mutação do gene que
codifica o receptor rianodina e, no mesmo ano,Gillardet al.
descreveram em humanos mutação análoga do receptor rianodina
associada à suscetibilidade à HM.
O derivado hidantoínico dantrolene, sintetizado em 1967, é
um relaxante muscular que age no receptor da rianodina,
interrompendo o acoplamento excitação-contração nas células
musculares (SNYDER et al., 1967). Em 1975, Harrison descreve
experimentos em porcos, onde foi possível, por meio da
administração de dantrolene sódico, interromper a evolução de
crises de HM induzidas por halotano e sugeriu a utilização deste
agente no controle da síndrome humana. A eficácia do
dantroleneno tratamento da HM em humanos foi demonstrada nas
11
décadas seguintes (KOLB, HORNE, MARTZ, 1982; STRAZIS,
FOX, 1993).
2. Publicações na Revista Brasileira de Anestesiologia
1970-1979
Em 1971, na secção de resumos da Revista Brasileira de
Anestesiologia, o Professor Álvaro Eugênio (da UNICAMP,
Campinas – SP) discutiu com sua habitual propriedade o artigo de
Digby Leiget al. (Anaesthesia & Analgesia 1971; 50:39-42), que
considera o resfriamento como intervenção fundamental no
tratamento de crises de HM (EUGÊNIO AC, 1971).
Professores de Ann Arbor, Universidade de Michigan,
observam
elevação
mantida
da
creatino-fosfoquinase
em
membros de família com vários óbitos associados a HM, tecendo
considerações
sobre
possíveis
mecanismos
envolvidos
na
fisiopatologia da síndrome e sugerindo a determinação da
creatino-fosfoquinase como ferramenta na identificação da
susceptibilidade no pré-operatório (ZSIGMONDet al., 1971).
Castaños (1971), da Faculdade de Medicina de La Paz, com
foco em respostas anormais à succinilcolina, publicou entre nós
extensa
revisão,
que
inclui
as
diversas
hipóteses
sobre
desarranjos na células musculares subjacentes à HM, propondo
protocolo de tratamento das crises que, em vários aspectos, se
aproxima do proposto na atualidade.
Pereira, Castro e Luchesi (1975), de Porto Alegre, relatam
caso de sucesso no controle de uma crise de HM, enfatizando
aspectos do diagnóstico, controle e tratamento. Na conclusão,
12
argumentaram sobre a importância de estender a investigação
sobre o tema.
Gouveia e Massa (1977), do Serviço de Anestesia do
Hospital de Santo Antonio dos Capuchos, Lisboa (Portugal),
descrevem episódio de HM em criança de 7 anos submetida a
cirurgia
de
estrabismo
e
anestesiada
com
halotano
e
succinilcolina. As manifestações clínicas listadas expressam
quadro clínico exuberante, com rigidez de masseter, hipertermia
acentuada e colúria. A recuperação foi completa eoito meses
depois, ainda que houvesse exposição à mesma técnica
anestésica aplicada anteriormente, não houve recorrência da
crise.
Silva e Conceição (1978), da Universidade Federal de Santa
Catarina publicam extensa revisão sobre o tema, identificando na
membrana da célula muscular o defeito determinante da HM.
Fazem
restrições
ao
uso
da
determinação
de
creatino-
fosfoquinase como triagem pré-operatória, mas dão importância à
avaliação
da
contratura
muscular
no
diagnóstico
de
susceptibilidade. Incluem o dantrole como tratamento específico,
lembrando do fato deste agente não estar disponível no Brasil.
Carvaho (1978), do Hospital Getúlio Vargas, Rio de Janeiro
(RJ), ao analisar os efeitos adversos da succinilcolina, trata com
destaque da HM e aponta o dantrolene como alternativa
promissora no tratamento desta complicação.
1980-1989
Nocite (1982), de Ribeirão Preto, SP, em comentário sobre
artigo de Flewellen EH e Nelson TE. Masseter spasm induced by
succinylcholine in children: contracture testing for malignant
13
hyperthermia. Report of six cases. CanAnaesthSoc J 1982;29:4249,
associa rigidez de masseter à HM, propõe interrupção da
anestesia em casos eletivos e investigação diagnóstica visando
HM.
Em 1982, no 29o Congresso Brasileiro de Anestesiologia,
em Curitiba, o Doutor Luiz Xavier, médico de São Paulo,
apresenta, nos Cursos de Atualização o tema “Hipertermia
Maligna”. Dois anos depois este autor publica extensa revisão
onde já inclui o dantrolene na orientação terapêutica e ressalta a
orientação
da
famíliapara
investigação
de
susceptibilidade
(XAVIER, 1984).
HM surge como questão no Concurso de 1985 para o Título
Superior de Anestesiologia, que vem depois a ser comentada por
SILVA et al., em 1986.
Almeida Netoet al. (1985), de Curitiba, PR, apresentam
relato de dois casos tratados com sucesso. Em um deles foi
administrado dantrolene por via enteral. Em ambos foi realizado
biópsia muscular e notado que tecido retirado se contraía
acentuadamente quando exposto ao halotano. Tais experiências
motivaram este grupo a adquirir dantrolene e, em carta publicada
na Revista Brasileira de Anestesiologia, mantê-lo para uso próprio,
mas também disponibilizá-lo aos colegas que dele necessitassem
(ALMEIDA NETO, 1987).
Grando (1986), de Porto Alegre, RS, em artigo de cunho
educacional, novamente lembra HM como efeito adverso da
succinilcolina,
Alvarezet al., em 1987, de Santa Maria, RS, apresentam no
34o Congresso Brasileiro de Anestesiologia, crise de HM em
criança de 9 anos, Ressaltam a importância da confirmação do
14
diagnóstico e lamentam a impossibilidade de realização de biópsia
muscular e aplicação do teste de contratura muscular.
Mendes, Vier e Moretti (1989), de Porto Alegre, RS, relatam
episódio de HM em criança de 2 anos, portadora de Síndrome de
Larsen (deformidades articulares secundárias a alterações do
tecido conjuntivo) submetida a correção cirúrgica de pé torto
congênito e anestesiada com halotano e succinilcolina. Os autores
consideraramineficaz
o
tratamento
com
dantrolene
oral,
entendendo ser esta a explicação da demora para controle do
quadro. Concluem enfatizando a necessidade de se ter, para o
adequado
tratamento
desta
eventualidade,
imediatamente
disponível dantrolene injetável.
1990 - 1999
Em carta ao Editor da Revista Brasileria de Anestesiologia,
Almeida Neto (1992) divulga resultado de pesquisa (Hipertermia
Maligna – Retrato Brasileiro) feita junto a mais de 4500
anestesiologistas brasileiros sobre HM. Dos 521 respondentes,
constatou-se, até 1989, a ocorrência de 49 casos e 25 óbitos.
Entre os sobreviventes, apenas 6 beneficiaram-se de biópsia
muscular para confirmação diagnóstica e apenas 5 famílias
haviam sido investigadas. Entre as observações que VIEIRA
(1993), especialista brasileiro atuante no Cook County Hospital,
em Chicago, IL, EUA, faz a respeito da carta de Almeida Neto, há
menção
à
importância
do
diagnóstico
precoce
com
a
monitorização contínua da produção de gás carbônico e da
temperatura durante a intervenção. Estes aspectos e vários outros
relevantes são esmiuçados por Leitão e Cançado (1996), de São
Paulo, SP, em detalhada revisão sobre HM.
15
Conceição (1998), de Florianópolis, SC, relatacondução bem
sucedida de anestesia epidural contínua com ropivacaína e
sufentanil em mulher de 27 anos, confirmada susceptível à HM e
submetida a mamoplastia reconstrutora e abdominoplastia sob
anestesia peridural.
Hors e Garicochea (1999), de São Paulo, SP, publicam
artigo focalizado nas alterações genéticas, substrato da HM,
apontando as perspectivas que se abrem com a identificação das
mutações associadas, hoje descritas em cerca de 50% das
famílias afetadas.
2000 - 2009
Gomez, Silva e Peluso (2003), da Universidade Federal de
Minas
Gerais,
Belo
Horizonte,
MG,
descrevem
anestesia
intravenosa com propofol, fentanil, combinada com epidural
lombar, em criança de 3 anos, com suspeita de susceptibilidade a
HM (episódio de HM em anestesia anterior) e submetida a
correção de luxação congênita de quadril. Foi possível conduzir o
caso com segurança e a família foi orientada.
Uchoa e Fernandes (2003), de Fortaleza, CE, relatam
rabdomiólise fatal induzida pelo exercício. Ainda que não
houvesse, nesse caso, antecedentes de HM, dada a associação
encontrada em vários casos publicados na literatura médica, os
autores consideram a possibilidade de investigar susceptibilidade
à HM nos familiares do paciente afetado.
Em 2003 foi conduzido iniciativa junto aos anestesiologistas
brasileiros, que consistia em questionário com 20 questões sobre
diagnóstico e tratamento da HM, acompanhada das respostas
comentadas, visando orientar intervenções educacionais, avaliar o
16
nível de conhecimento dos médicos e, ao mesmo tempo, atualizálos sobre o problema (SIMÕES et al., 2003, de São Paulo, SP).
2010 –
A fisiopatologia da HM é descrita em sua extensão por
Correia, Silva e Silva(2012), de João Pessoa, PB. Os autores
listam as substâncias exógenas e endógenas que interagem com
os receptores de rianodina (RYRs) do retículo sarcoplasmático e
descrevem as formas de interferência com o acoplamento
excitação contração. Discutem ainda as mutações associadas à
susceptibilidade e as perspectivas oferecidas pelos testes
genéticos. O artigo se acompanha de esclarecimentos sobre o
teste de contratura , nomeadamente sobre as diferenças entre os
protocolos adotados pelos grupos norte-americano e europeu
(Silva, Andrade e Amaral, 2013).
Fernandeset al. (2013), de Fortaleza, CE,publicam crise de
HM em lactente portador de síndrome de Moebius submetido a
correção de pé torto congênito sob anestesia com sevoflurano e
succinilcolina. Esta síndrome reúne paralisia facial unilateral ou
bilateral, defeitos de movimentos extraoculares secundários à
paralisia dos nervos facial e abducente. Outros nervos cranianos
são
eventualmente
anormalidades
também
orofaciais,
afetados.
hipotonia
Ocorrem
também
musculoesquelética
e
problemas ortopédicos. O episódio foi controlado inicialmente com
dantrolene, que foi mantido na Unidade de Terapia intensiva, na
posologia preconizada por 24 horas. Entretanto, dez horas após a
interrupção do dantrolele, houve recrudescência da HM com
ausência de resposta ao tratamento e o paciente evoluiu para
óbito.
17
Entre as atividades do Hotline do Brasil em 2009, Silvaet al.
(2013) acompanharam cinco crises de HM associadas a isoflurano
e sevoflurano (em um dos casos associado a succinilcolina),
apenas um deles tratado com dantrolene, mas com recuperação
em
todos.
Em
dois
pacientes
houve
confirmação
da
susceptibilidade por meio de testes de contratura com halotano e
cafeína.
3. Outras publicações
A lista de artigos publicados na Revista Brasileira de
Anestesiologia não encerra a produção científica nacional sobre o
tema,
mas
reflete
anestesiologistas
a
evolução
brasileiros
nesta
do
pensamento
matéria.
Ao
lado
dos
das
publicações em periódicos, acompanharam-nas vários capítulos
publicados em livros textos de Anestesiologia e Medicina
Intensiva.
Em 2009, procuramos, as professoras Helga Cristina
Almeida Slva, Ana Maria Crous Tsanaclis e eu reunir na obra
“Hipertermia
Maligna”,
nossa
experiência
e
a
de
vários
colaboradores a experiência brasileira e internacional (SILVA,
TSANACLIS e AMARAL, 2009).
18
III. HOTLINE + 55 (11) 5575 9873
Voltei da visita à MHAUS com a intenção de criar um
HOTLINE no Brasil, de forma a poder acompanharem tempo real
a condução dos episódios de HM e prestar assistência aos
colegas nesse mister. Era ainda necessário dispor de recursos
terapêuticos, visto que o dantrolene não era encontrado no País e
sua importação, à época, era processo complexo e demorado.
Do superintendente do Hospital São Paulo (EPM-UNIFESP),
o Professor Hélio Egydio Nogueira, veio apoio para manter na
Instituição estoque de dantrolene disponível a quem dele
necessitasse e instalar uma linha telefônicadedicada a oferecer
informações sobre HM.
O HOTLINE +55(11)55759873 funciona 24 h por dia e
ininterruptamente há 23 anos. Por meio desse serviço é possível
receber imediatamente orientações para diagnóstico e tratamento
de crises de HM, bem como encaminhar pacientes para a
19
investigação
de
susceptibilidade,
conseguir
empréstimo
emergencial de dantrolene e obter informações para sua
aquisição.Durante quase duas décadas, esse telefone ficava na
Unidade de Terapia Intensiva da Disciplina, no Hospital São Paulo
e eu respondia pessoalmente às ligações. Mais recentemente
compartilho essa função com a Professora HelgaCristina Almeida
da Silva e nossos Médicos Residentes de 3o ano,também
treinados especialmente para este fim (SILVA et al., 2013).
20
IV. Ações junto à Sociedade Médica
Durante mais de década pude trabalhar junto à SBA e suas
Regionais a difusão das informações sobre HM entre os
anestesiologistas
brasileiros.
A
SBA
abraçouimediatamente
acausa. Aprovou em sua Assembléia de Representantes a
inclusão em seus estatutos de cláusulas que incluem HM entre os
pontos dos seus exames de qualificação, obrigam a discussão
deste tema nos congressos da especialidade. Desde o início dos
anos 2000 o tópico HM faz parte do conteúdo programático de
todos os Programas de Ensino e Treinamento credenciados pela
SBA.
Em 2001, a Assembléia de Representantes da SBA, reunida
no 48o Congresso Brasileiro de Anestesiologia, em Recife (PE),
constituiu o primeiro Comitê Permanente de HM (2002-2004), com
Maria Anita Spíndolla Bez Batti, Roberto Takashi Sudo e José Luiz
Gomes do Amaral.Na gestão seguinte, Luiz Bomfim Pereira da
Cunha sucedeu Roberto Takashi Sudo, mantendo-se os demais
21
membros. Desde então, até o momento, este Comitê é
renovadoparcialmente a cada dois anos e presta assessoria
Tecnico-Científica
à
SBA
neste
campo.
Têm-no
também
constituído até 2014, Daniel Carlos Cagnolati, Cláudia Márquez
Simões, Ana Karla Alves Arraes von Sohsten, Carlos Darcy Alves
Bersot e Heber Moraes Penna.
O resultado positivo desse esforço fez-se logo
sentir,
avaliados os resultados de dois levantamentos sobre HM feitos
junto aos membros da SBA, em 1989 por Almeida Netoet al.
(1992) e por nosso grupo, em 2003 (SIMÕES et al., 2003). Em
ambos os estudos os profissionais receberam o questionário
sobre HM e responderam livremente; a taxa de devolução foi,
respectivamente, de 11,49% e 10,4%. O primeiro estudo
pesquisou a ocorrência de crises de HM, encontrando 49 casos,
dos quais 51,02% faleceram (nenhum deles recebeu dantrolene);
seis dos 24 pacientes sobreviventes receberam dantrolene. A
pesquisa revelou que este agente era disponível para apenas
4,79% (25) dos anestesiologistas respondedores. O primeiro
estudo alertava para o desconhecimento sobre todos os aspectos
da HM, resultando no encaminhamento de apenas seis dos 24
sobreviventes para investigação O segundo estudo avaliou o
conhecimento sobre HM, obtendo mais de 90% das respostas
corretas sobre diagnóstico e tratamento, mas aproximadamente
50% das respostas sobre indicação da biópsia muscular e
farmacologia do dantrolene estavam erradas. Ainda restava longo
caminho a percorrer.
Resoluções
22
Em 1993 e 2006, integrei as Comissões Especiais Conjuntas
que elaboraram, no Conselho Federal de Medicina, as Resoluções
1363/1993 e 1802/2006 que definiram, de 1993 a 2006 e, de 2006
até o presente, parâmetros de boas práticas clínicas em
Anestesiologia. Tais Resoluções, a 1802/2006 particularmente,
contemplam os processos e recursos necessários para prevenir,
diagnosticar e tratar HM.
Em 1993, a muitos ainda faltava informação sobre HM e a
escassez de recursos de monitorização e tratamento não permitia
ir além das determinações elencadas na Resolução 1363/93
(ANEXO 1). Entretanto, já naquela oportunidade o tema foi muito
debatido e o uso da capnografia “quando tecnicamente indicada”
visava, entre outras (nomeadamente intervenções com insuflação
de CO2 em cavidades corporais, como na cirurgia laparoscópica),
atender à condição de exposição a halogenados e succinilcolina.
A consolidação da cultura da segurança do paciente
cirúrgico, e a resistência dos gestores das instituições hospitalares
em proverem tratamento específico e recursos suficientes de
monitorização criou motivação para as determinações mais
explícitas, como as constantes da Resolução 1802/2006 (ANEXO
2).
Diretrizes
Quando a Associação Médica Brasileira convidou as
Especialidades Médicas brasileiras a participarem do Projeto
Diretrizes, HM foi o primeiro tema sugerido pela SBA e tive o
privilégio de coordenar aquela Diretriz em 2002 e sua revisão em
2009 (ANEXO 3).
23
24
V. Ações junto à Sociedade Civil
Informar o público leigo é etapaigualmente importante do
controle das doenças. Afinal, é o indivíduo que decide sobre sua
saúde e conduz seu plano de tratamento; e será a sociedade que
definirá sobre a alocação de recursos e as prioridades neste
campo. Logo nos vimos próximos às famílias afetadas e, com
eles, temos nos envolvido em várias iniciativas: da criação, em
1994, com Rogério Firme da Silva e Marisa Simons, da
Associação “Sempre Viva”, que congrega famílias de portadores
de HM,à elaboração, com vários parlamentares, de projetos de lei
voltados ao controle desta condição. Na “Sempre Viva”, ao longo
de 10 anos, participei, como Assessor Médico, da edição de
boletins
bimestrais
anestesiologistas
de
e
cunho
ao
educativo,
público
em
distribuídos
geral.
aos
Fizemos
25
diversaspalestras, demos entrevistas em jornais, rádio e televisão.
Visitamos hospitais, gestores de Saúde e políticos.
Legislação
Em busca da segurança aos pacientes submetidos a
anestesia buscamos sensibilizar parlamentares dos três níveis de
governo, prestando-lhes apoio na elaboração de legislação que
garanta a necessária proteção.
Em Vitória (ES), com o vereador Luciano Rezende, foi
elaborada a Lei (Municipal) 5343 de 8 de junho de 2001,
estabelecendo
a
“Política
de
Prevenção,
Diagnóstico
e
Tratamento da Hipertermia Maligna no Município de Vitória...”
(ANEXO 4).
Em São Paulo (SP), com o deputado estadual Paulo
Teixeira, o apoio do então presidente da Assembléia Legislativa
do Estado, Walter Feldman e vários outros parlamentares,
aprovou-se legislação semelhante, a Lei 19781, de 9 de março de
2001 (ANEXO 5), complementada pelo Decreto 46 601 de 12 de
março de 2002, pelo governador, médico e anestesiologista
Geraldo Alkmin (ANEXO 6).
Seguindo o determinado no Decreto, a Secretaria de Saúde
do Estado de São Paulo publica a Resolução SS – 43, de 8 de
abril de 2002, que constituiu o Grupo Técnico Permanente do
Programa Estadual de Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da
Hipertermia do Estado de São Paulo, do qual faço parte (ANEXO
7).
Do trabalho deste Grupo Técnico Permanente resulta a
Resolução SS- 23, de 26 de fevereiro de 2004, Norma Técnica
26
que disciplina os vários aspectos contemplados na legislação
apontada acima (ANEXO 8).
Iniciativa semelhante teve lugar junto ao deputado federal e
médico Eleuses Vieira de Paiva, que apresenta ao Congresso
Nacional o projeto de lei PL 5842/2009 (ANEXO 9), com o objetivo
de estender a todos os cidadãos do País, as garantias legais que
hoje beneficiam aqueles assistidos em Vitória (ES) e no Estado de
São Paulo.
Dantrolene
Ainda nos anos 90, Valentin Valério e Olgari Pacheco,
respectivamente Diretor e Presidente do Laboratório Farmacêutico
Cristália
nos
consultaram
a
respeito
da
percepção
dos
anestesiologistas brasileiros sobre dificuldades na prática clínica.
Lembrei-lhes
da
preocupação
que
tínhamos
face
à
impossibilidade de oferecer tratamento efetivo aos pacientes que
eventualmente viessem a sofrer uma crise de HM. E se o
Laboratório Farmacêutico Cristália, que produzia halogenados,
disponibilizasse o tratamento aos anestesistas, por meio das
Regionais da SBA? A proposta foi imediatamente aceita e a
doação de 22 tratamentos foi agenda para o Congresso Brasileiro.
Entretanto as tratativas para aquisição e importação do dantrolene
da Proctor& Gamble americana, evoluíram para a decisão de
fabricar dantrolene no Brasil e tornamo-nos o segundo País no
mundo a produzí-lo. Foi um grande passo no controle da HM, visto
garantir disponibilidade permanente de tratamento a custos muito
menores.
O interesse na pesquisa do dantrolene vem sendo
recentemente ampliado face a sua potencial ação citoprotetora,
27
demonstrada no tecido nervoso (LEI et al., 1992; MITANI et al.,
1993; WEI
e PERRY, 1996; YANASE, MITANI e KATAOKA,
1996; WEI et al., 2000, KOCOGULLARI et al., 2008; INAN e WEI,
2010; OULÉS
et al., 2012; PENG et al., 2012) e miocárdio
(ZHANG et al., 2006).
O Brasil hoje é dos poucos no mundo a fabricar dantrolene,
a aperfeiçoá-lo, a estudar novas aplicações e, com o apoio da
FINEP (Financiadora de Projetos e Pesquisas do Ministério da
Ciência e Tecnologia do Brasil), desenvolver outros como o
azumolene, que tem atividade semelhante, porém mais solúvel, é
de mais fácil administração.
28
VI. Teste de Contratura Muscular
No início da década de 90 conheci o Professor Roberto
Takashi Sudo, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
O Professor Sudo voltava da Philadelphia, onde trabalhara em HM
no laboratório do Professor Rosenberg. Ele e o Professor Luiz
Bomfim Pereira da Cunha organizaram o primeiro Centro de
Diagnóstico de HM no Brasil, na UFRJ. Convidei-o para uma
reunião em nossa Disciplina na EPM-UNIFESP e, desde então,
entretivemos com eles numerosos contatos, sobretudo na
Sociedade Brasileira de Anestesiologia.
Por intermédio dos amigos e destacados neurologistas
dedicados a problemas neuromusculares, os doutores Acary de
Souza Bule e Beny Schmidt, conheci Helga Cristina Almeida da
Silva, também neurologista,que voltava da França onde se
preparara na área do diagnóstico funcional da HM, dominando os
29
vários aspectos dos testes de contratura in vitro após exposição
ao halotano e cafeína.
A Professora Helga desenvolvera seu Doutorado, com a
Professora Ana Tsanaclis na Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo em testes de contratura e procurava
consolidar o Centro de Diagnóstico de Hipertermia Maligna
(CEDIHMA). Convidei-a juntar-se a nós e, há mais de década,
temos regularmente trabalhado no diagnóstico e tratamento da
HM. Hoje professora afiliada da Disciplina de Anestesiologia Dor e
Medicina Intensiva da EPM-UNIFESP, Helga Silva dirige o
laboratório de investigação em HM, mantém rede de colaboração
com pesquisadores e geneticistas daUniversidade de São Paulo,
abrindoassim amplas perspectivas no diagnóstico e investigação
da HM.
Como a HM é hereditária, todos os membros de uma família
em que ocorreu a HM devem ser considerados susceptíveis até
que se prove o contrário por meio da investigação com o teste de
contratura muscular (AMARAL et al., 2002). Exposições anteriores
a agentes desencadeantes sem complicações não significam
ausência de susceptibilidade, visto que as crises podem surgir
após múltiplas anestesias com halogenados. (SILVA, 1999).
Assim, o teste de contratura muscular com halotano e cafeína
está indicado na pesquisa de susceptibilidade a HM, seja na
confirmação do diagnóstico clínico, seja na investigação de
familiares suspeitos.
Pacientes acometidos de doença muscular estrutural com
cores (falhas), tipo central core (central core disease ou CCD) ou
multiminicore, bem como portadores da síndrome de KingDenborough e seus familiares, são também, a princípio,
30
considerados susceptíveis, visto que, neles, o teste de contratura
frequentemente resulta positivo (McPHERSON e TAYLOR, 1981).
A HM também tem sido associada ocasionalmente a várias
doenças neuromusculares, como distrofias musculares, miotonias,
paralisias periódicas e doenças metabólicas, como glicogenoses e
miopatias mitocondriais. Não é claro se estes pacientes são
susceptíveis à HM ou padecem também de distúrbios na
regulação da homeostase do cálcio intracelular, mas de natureza
diversa (SILVA, 1999).
São assim encaminhados para avaliação de susceptibilidade
à HM aqueles indivíduos com antecedentes pessoais ou familiares
sugestivos de HM, hipertonia de masseter, HM de esforço,
síndrome neuroléptica maligna, miopatia tipo central core (central
core disease ou CCD) ou multiminicore, rabdomiólise. Também
são considerados os antecedentes de morte durante anestesia,
morte
durante
exercício,
doença
osteo-articular
e/ou
malformações congênitas, intolerância ao esforço e/ou ao calor,
morte súbita do berço, miopatia e neuropatia. Evita-se testar
crianças abaixo dos 14 anos. Nessas situações deve-se investigar
os pais (SILVA 1999). Nesta situação são examinados ambos os
genitores, uma vez que tanto um como outro, podem ser
susceptíveis e acometidos de mutações diferentes (MAURITZ et
al., 1998).
Na atualidade, o método padrão aplicado para diagnóstico de
susceptibilidade à HM é o teste da contratura muscular in vitro
após exposição a cafeína e halotano.
Nos testes de contratura in vitro, fragmentos musculares são
conectados a um transdutor que afere seu tônus e o grau de
contração quando submetidos à estimulação elétrica. Estes
31
fragmentos são imersos em banho onde se acrescenta cafeína ou,
por borbulhamento, halotano, em doses única ou crescentes
(ELLIS et al., 1984, LARACH, 1989, ØRDING, 1988, ØRDING et
al., 1988). O princípio desta técnica é mimetizar in vitro as
condições fisiológicas do músculo e reproduzir a situação in vivo
de exposição durante anestesia com halogenado
Em indivíduos susceptíveis à HM, observa-se, no teste in
vitro, contratura acentuada (rigidez) do músculo quando ao banho
se acrescenta halotano (anestésico halogenado indutor de crises
de HM) ou cafeína (substância habitualmente usada para produzir
a contração muscular em experimentos laboratoriais). Esta
resposta não é observada com a mesma intensidade no músculo
de indivíduos normais. Em outras palavras, a diferença entre
indivíduos normais e susceptíveis é o grau de contratura obtido
face a exposição a diferentes concentrações de cafeína e
halotano. Faz-se, portanto, necessário padronizar o método, sorte
a definir a susceptibilidade à HM.
Em 1983, a partir dos laboratórios de inventigação sobre HM
na Europa, criou-se oGrupo Europeu de Hipertermia Maligna
(EMHG
-
European
Malignant
Hyperthermia
Group;www.emgh.org)(ELLIS et al., 1984) que, entre outras
iniciativas, implementou a triagem familiar e a padronização do
teste de contratura, denominado IVCT ou in vitro contracture test.
O protocolo norte-americano foi uniformizado pelo Grupo NorteAmericano de MH (www.mhaus.org) em 1989 e é conhecido como
CHCT ou caffeine halothane muscle contracture test) (LARACH,
1989).
No Centro de Estudo, Diagnóstico e Investigação de
Hipertermia Maligna (CEDHIMA) da Disciplina de Anestesiologia,
32
Dor e Medicina Intensiva Cirúrgica - Departamento de Cirurgia –
EPM- UNIFESP, os testes de contratura muscular são realizados
segundo o protocolo proposto pelo EMHG.
Segundo esse protocolo, retira-se, para investigação in vitro,
fragmentos de 15-25 mm de comprimento e 5 mm de espessura
do músculo quadríceps femoral. Este procedimento é realizado
sob anestesia geral, espinal ou bloqueio regional. Os fragmentos
de músculo são mantidos em solução carboxigenada de KrebsRinger contendo NaCl 118,1 mMol/litro, KCl 3,4 mMol/litro, MgSO4
0,8 mMol.L-1, KH2PO4 1,2 mMol.L-1, glicose 11,1 mMol. L-1,
NaHCO3 25,0 mMol.L-1, CaCl2.6H2O 2,5 mMol.L-1 e pH 7,4 e
transportados para o laboratório em temperatura ambiente. Para
garantir a viabilidade do material, não se permite ultrapassar 5
horas, da retirada do músculo à conclusão do teste. A
concentração dos componentes da solução de preservação e
aferida mensalmente e mantida dentro de limites ±10%.
Sob lupa, os fragmentos de músculo são dissecados em
outros mais finos (2 a 3 mm) e atados, em uma das extremidades,
a um eletrodo de prata e, na outra, a um transdutor de força
(Narco Bio Systems, International Biomedical, EUA). As cubas de
teste são aquecidas a 37°C por água circulante controlada por
termostato (Mecânica Castro Saraiva, Brasil) e preenchidas
intermitentemente com solução de Krebs-Ringer continuamente
oxigenada com carbogênio. A viabilidade do músculo durante o
teste é demonstrada por meio de estimulação contínua com
impulsos elétricos supra-máximos de 1-2 ms e frequência de 0,2
Hz (estimulador Boeck, Brasil). A intensidade de contração do
músculo é transmitida a transdutor de força acoplado a
amplificador/transformador
analógico-digital
e
registrada
em
33
tempo real em computador, utilizando-se programa de aquisição
de dados biológicos AQDados (Links, Brasil).
São realizados pelo menos quatro testes por paciente: dois
estáticos com cafeína e dois estáticos com halotano. Ao final do
teste de contratura, todos os gráficos de contração são impressos.
Nos testes estáticos, a tensão no músculo é gradualmente
elevada para produzir uma tensão de contração razoável, que é
aproximadamente de 2 g de carga. Aguarda-se que a preparação
se estabilize não menos que 10 minutos antes de iniciar o
estímulo com os agentes provocadores.
Para o teste estático cumulativo de cafeína e a medida do
limiar para esta substância, sua concentração na solução do
banho é aumentada gradualmente: 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0 e
32,0 mMol.L-1. Cada concentração sucessiva de cafeína é
administrada tão logo o patamar de contração máxima seja
alcançado ou, se não ocorrer contração após exposição a dada
concentração de cafeína durante três minutos. O resultado do
teste é referido como o limiar à cafeína, definido como a menor
concentração de cafeína que produz um aumento mínimo de 0,2 g
da tensão basal.
Para o teste estático cumulativo de halotano e a medida do
limiar para o halotano, a concentração nominal de halotano
vaporizada na solução do banho, é aumentada gradualmente: 0,5;
1,0; 2,0 e 3,0 %. Cada concentração sucessiva de halotano é
mantida por cinco minutos. O resultado do teste é referido como o
limiar ao halotano, que é a menor concentração de halotano que
produz um aumento mínimo de 0,2 g da tensão basal. Durante
todo o teste, a concentração de halotano vaporizada é duplamente
34
controlada com vaporizador de halotano (Takaoka, Brasil) e
monitor de agentes anestésicos (Ohmeda, EUA).
Os resultados permitem classificar os pacientes em 3 Grupos
“Susceptível” (MHS), “Não Susceptível” (MHN) e “Equívoco”
(MHE) para MH.
No MHS obtém-se o limiar à cafeína com concentração de
cafeína igual ou menor que 2,0 mMol.L-1 e limiar ao halotano com
concentrações até 2,0% deste agente. No MHN, o limiar à cafeína
é obtido com concentração de cafeína a partir de 3,0 mMol.L-1 e o
limiar ao halotano com concentrações a partir de 3,0%. Quando o
limiar à cafeína é obtido com concentração de cafeína de 2,0
mMol ou menos e o limiar ao halotano com concentrações iguais
ou superiores a 3,0%, os pacientes são classificados MHE. Da
mesma forma, são classificados MHE aqueles em quem o limiar à
cafeína é obtido com concentração 3,0 mMol de cafeína ou mais e
o limiar ao halotano com 2,0% ou menos. Os pacientes MHE são
tratados como susceptíveis. Aguarda-se que, no futuro, a
investigação genética possa definir melhor sua condição.
Para receber aval do Grupo Europeu de Hipertermia Maligna,
o laboratório de diagnóstico de susceptibilidade à HM deve aplicar
o IVCT, como acima descrito, em indivíduos controles (sem
antecedentes pessoais ou familiares de HM) e obter neles
resultados dentro dos limites normais (ELLIS et al., 1984). Além
disso, deve-se obter resultados positivos em indivíduos que
sobreviveram a um episódio que preencha os critérios clínicolaboratoriais de HM. Nesse sentido, desde 1997 o CEDHIMA é
membro associado do Grupo Europeu de Hipertermia Maligna
tendo sido Acreditado após vistoria do EGMH presidida por Albert
Urwyler, em Maio de 2014 (ANEXO 10).
35
Entre as diferenças a assinalar entre os protocolos europeu e
norte-americano tem-se os níveis de corte para contratura
muscular,
0,2 g para halotano 2% ou cafeína 2 mM.L-1 no
protocolo europeu, ≥ 0,7 g para halotano e ≥ 0,3 g para cafeína no
americano; o número de fragmentos estudados, 4 fragmentos no
protocolo europeu e 6 no americano; administração de halotano
em dose única de 3% no protocolo americano e crescente, de 0,5
a 3%, no europeu (SILVA, ANDRADE, AMARAL, 2014). No
protocolo americano não há MHE, visto que a positividade à
exposição a pelo menos um dos agentes provocadores define o
paciente como MHS.
As diferenças entre os protocolos refletem-se na sensibilidade
e especificidade dos resultados. Com o protocolo europeu, a
sensibilidade é 90%, e a especificidade, 94%; com o norteamericano,
a
sensibilidade
está
entre
91
e
97%,
e
a
especificidade, entre 53 e 100% (ALLEN et al., 1998, ELLIS et al.,
1992, ISAACS; BADENHORST, 1993, LARACH et al., 1992a,
LARACH et al., 1992b, LARACH, 1993, ØRDING et al., 1997,
WEDEL et al., 1994).
Seja qual for o protocolo adotado, tem-se a considerar os
fatores que possam alterar a resposta do músculo e prejudicar o
diagnóstico; diminuição da temperatura (atenuação da contração
muscular), a perda da viabilidade do tecido ao longo do tempo
(ausência de contração mínima de 1 g após estímulo elétrico
indica inviabilidade do músculo testado), as dimensões do
fragmento de músculo testado (a área transversa afeta a
contratilidade), a idade (evita-se testar crianças abaixo de 14
anos; SILVA, 1999). Recomenda-se intervalo de, no mínimo, 3
meses entre um episódio de HM e o teste, sorte que a
36
recuperação do tecido muscular possibilite testá-lo. Da mesma
forma, interrompe-se a administração de fármacos que possam
influenciar os resultados dos testes de contratura, como
bloqueadores de canais de cálcio e propranolol (ADNET et al.,
1990; ORDING, 1989).
Informações atualizadas sobre Centros de Investigação de
Hipertermia
Maligna
podem
ser
encontradas
nos
https://emhg.org/mh-units/emgh-member-labs/
sites
e
http://www.mhaus.org/. Há hoje 36 Centros de Investigação de
Hipertemia Maligna em atividade no mundo, 30 deles na Europa.
O EGMH acredita hoje 16 destes centros, um deles o CEDHIMA
da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Medicina Intensiva –
EPM/UNIFESP.
De 2004a 2014 (julho), o CEDHIMA da Disciplina de
Anestesiologia, Dor e Medicina Intensiva – EPM/UNIFESP
realizou 134 IVCTs, sendo 34 MHS, 47 MHE e 53 MHN.
A análise desses resultados ao longo do tempo mostra
aumento do número dos casos negativos (HMN) de 37%, entre
2004 e 2010, para 50% nos últimos 18 meses. Isto também é
observado em outros laboratórios. A frequência de indivíduos
susceptíveis à HM nos vários centros de diagnóstico tende a ser
mais elevada no início de seu funcionamento: Elliset al. (1986)
referem 43%, Hacklet al. (1990), 62% e Mauritzet al. (1988), 61
famílias de 66 testadas. Isso sugere que apenas os pacientes com
quadros clínicos mais graves estão sendo encaminhados para
investigação. O resultados negativos são mais frequentes com o
passar do tempo (ELLISet al., 1986).
Tem-se buscado melhorar a especificidade e sensibilidade
dos testes de contratura muscular com outros fármacos como
37
rianodina (alcalóide com ação direta sobre o receptor), clorocresol (aditivo da succinilcolina) e sevoflurano (BAURet al., 2000,
REUTERet al., 2003, SNOECK et al., 2000), sem que ainda se
haja demonstrado vantagens adicionais. Ao lado disso, procura-se
melhor definição dos pacientes do grupo MHE e concordância
entre teste de contratura e mutações específicas.
38
VII. Perspectivas
Com os parágrafos que precederam este, pretendeusedelineara evolução do conhecimento acerca dos vários
aspectos da HM e o desenvolvimento dos meios necessários para
seu controle, no mundo e, em particular, em nosso País.
Nestes pouco mais de cinquenta anos do relato de
Denborough (1960) muito se progrediu neste campo, mas resta
ainda considerável caminho a trilhar. Tem-se, sem dúvida, de
consolidar
entre
anestesistas,
cirurgiões,
neurologistas
e
intensivistas o conhecimento sobre HM. Em âmbito nacional fazse necessário estendera todo território brasileiro a legislação que
hoje protege apenas os assistidos no Estado de São Paulo e na
cidade de Vitória; exigir a observância das Diretrizes e o
cumprimento das resoluções e leis que regem esta matéria e
assim garantir a segurança de todas as pessoas; facilitar o acesso
ao diagnóstico e ampliar o registro de susceptíveis, nele incluindo
39
o cadastro genético; contribuir para o desenvolvimento da
pesquisa em HM e sua associação com outras miopatias. Enfim,
no contexto da HM, trazer segurança à prática clínica e ampliar os
horizontes da Ciência Médica.
40
VIII. Referências bibliográficas
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IX. Anexos
55
Anexo I
56
57
58
Anexo II
59
60
61
62
63
64
65
66
Anexo III
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
Anexo IV
82
83
Anexo V
84
85
86
Anexo VI
87
88
89
Anexo VII
90
91
Anexo VIII
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
Anexo IX
106
107
108
109
110
Anexo X
111
112