DESCREVENDO OS FENÓTIPOS
CLÍNICO - FUNCIONAIS DE
ADULTOS ASMÁTICOS
Marta Elizabeth Kalil
2007
FENÓTIPO
É a característica visível de um
organismo resulta da interação entre a genética
e o meio ambiente.
Lancet 2006; 368:804-813
Asma é uma síndrome
com vários fenótipos
clínico-funcionais que
se sobrepõem.
FENÓTIPOS DE ASMA
Vantagens de Identificar o Fenótipo da Asma:
• Ligar a genética com achados fisiopatológicos
• Entender a história natural da doença
• Melhorar a abordagem terapêutica
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPOS DE ASMA
• Fenótipos Clínico-funcionais
• Fenótipos Relacionados com desencadeantes
• Fenótipos Inflamatórios
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPOS CLÍNICOS E FUNCIONAIS
• Gravidade
• Exacerbações freqüentes
• Obstrução das vias aéreas
• Resistência ao tratamento
• Idade de início
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
COMPARAÇÃO DE FENÓTIPOS DE ASMA
Crianças
N=89
Adultos
n=95
Labilidade
Obstrução Fixa
Propenso a exacerbação
Exacerbação + Obstrução fixa
Exacerbação + Labilidade
Obstrução fixa + Labilidade
Nenhum
Exacerbação + Obstr + Labilidade
Cabral AL et al : Apresentação preliminar - ERS 2007- in press
FENÓTIPOS RELACIONADOS
COM DESENCADEANTES
• Aspirina ou AINH
• Alérgenos ambientais
• Alérgenos e irritantes ocupacionais
• Menstruação
• Exercício
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPOS INFLAMATÓRIOS
• Eosinofílico
• Neutrofílico
• Pauci-granulocítico
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE
Asma insuficientemente controlada apesar de
uma estratégia terapêutica apropriada e
ajustada à gravidade clínica da doença
Consenso Latino-americano 2006
FENÓTIPOS DE ASMA
História natural
: início na infância ou idade adulta
Apresentação clínica
: crises ocasionais ou frequentes
Obstrução das vias aéreas : fixa ou reversível
Atopia
: atopico ou não atópico
Inflamação
: eosinofilica ou não-eosinofilica
Resposta ao tratamento
: esteróide resistente ou sensível
Objetivo: investigar a relação entre a severidade
da asma e a exposição ocupacional.
Pacientes: 148 adultos com asma; 228 controles
Score Severidade: (0-7)
Exposição a 18 agentes (alto peso molecular,
baixo peso molecular, mista)
Le Moual N. et al. AJRCCM 2005;172:440-5
HMW
agentes
LMW
agentes
Mistos
Início infância
Início adulto
(OR, 95% CI)
(OR, 95% CI)
Asma
Leve
Asma
Grave
Asma
Leve
Asma
Grave
1.7 (0.3-8.9)
0.9 (0.2-4.6)
1.7 (0.3-9.2)
3.7 (1.3-11.1
0.4 (0.0-3.4)
1.5 (0.4-5.1
1.2 (0.4-3.8)
4.4 (1.9-10.1)
2.3 (0.5-9.6)
7.5 (2.4-23.5)
0.8 (0.1-7.6)
-
Irritantes 0.2 (0.0-1.4 ) 0.9 (0.3-3.3) 0.8 (0.3-2.1) 0.4 (0.1-1.5)
Le Moual N. et al. AJRCCM 2005;172:440-5
FENÓTIPOS DE ASMA
História natural
: início na infância ou idade adulta
Apresentação clínica
: crises ocasionais ou frequentes
Obstrução das vias aéreas : fixa ou reversível
Atopia
: atopico ou não atópico
Inflamação
: eosinofilica ou não-eosinofilica
Resposta ao tratamento
: esteróide resistente ou sensível
COORTE DE PACIENTES
• 136 adultos com asma de difícil controle
• CI > 1600 mcg/dia + β2 longa ação e/ou
prednisolona oral
• Doença não controlada
• Uma ou mais exarcebações graves ao ano
• Não fumantes
ten Brinke A et al., ERJ 2005;26:812-8.
CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOS
COM EXACERBAÇÕES FREQUENTES
Prevalence (%)
100
p=0.10
p=0.03
p=0.03
p=0.04
p=0.01
≥ 3 exacerbações
75
1 exacerbação
50
25
0
sleep psycho- sinus gastric recurrent
apnea pathology disease reflux infections
ten Brinke A et al., ERJ 2005;26:812-8.
CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOS COM
EXACERBAÇÕES FREQUENTES
5 co-morbid factors
5%
4 co-morbid factors
8%
3 co-morbid factors
39%
1 co-morbid factor
13%
2 co-morbid factors
35%
ten Brinke A et al., ERJ 2005;26:812-8.
FENÓTIPOS DE ASMA
História natural
: início na infância ou idade adulta
Apresentação clínica
: crises ocasionais ou frequentes
Obstrução das vias aéreas : fixa ou reversível
Atopia
: atopico ou não atópico
Inflamação
: eosinofilica ou não-eosinofilica
Resposta ao tratamento
: esteróide resistente ou sensível
PACIENTES
N
Idade (média)
Sexo (M:F)
VEF1 (% prev)
Asma moderada
Asma grave
13
15
49 (42-61)
47 (25-61)
7:6
7:8
88,6 (4.8)
72,7 (6.5)
Pepe C et al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9)
Pepe C et al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9)
(r = −0.58, P < .05).
Pepe C et al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9)
FENÓTIPOS DE ASMA
História natural
: início na infância ou idade adulta
Apresentação clínica
: crises ocasionais ou frequentes
Obstrução das vias aéreas : fixa ou reversível
Atopia
: atopico ou não atópico
Inflamação
: eosinofilica ou não-eosinofilica
Resposta ao tratamento
: esteróide resistente ou sensível
ten Brinke et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:449-54
ten Brinke et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:449-54
Estimated loss in FEV 1
(ml/yr)
DECLÍNIO ANUAL DO VEF1 EM
ASMÁTICOS GRAVES

150
100
50
0
CpCp+
______
Cp+ Cp- ______
Cp+ Cp- Cp+
Cp______
______
atopic
non-atopic
non-atopic ______________
atopic
______________
childhood-onset
adult-onset
ten Brinke et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:449-54
FENÓTIPOS DE ASMA
História natural
: início na infância ou idade adulta
Apresentação clínica
: crises ocasionais ou frequentes
Obstrução das vias aéreas : fixa ou reversível
Atopia
: atopico ou não atópico
Inflamação
: eosinofilica ou não-eosinofilica
Resposta ao tratamento
: esteróide resistente ou sensível
sadio
17
asma
leve
mod
15
asma
grave
eos +
14
asma
grave
eos 10
Idade (DP)
32 (2)
32 (2)
37 (4)
37 (4)
Sexo (M:F)
5:12
9:6
7:7
5:5
0
0
20 (4)
22 (8)
105 (3)
84 (3)
49 (4)
68 (6)
N
Esteróides orais (DP)
VEF1 (%prev)
Silkoff P et al J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55
Silkoff P et al J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55
FENÓTIPOS DE ASMA
História natural
: início na infância ou idade adulta
Apresentação clínica
: crises ocasionais ou frequentes
Obstrução das vias aéreas : fixa ou reversível
Atopia
: atopico ou não atópico
Inflamação
: eosinofilica ou não-eosinofilica
Resposta ao tratamento
: esteróide resistente ou sensível
Controles
Asma
leve a
moderada
Asma
refratária
N
10
10
10
Sexo (M:F)
4:6
5:5
4:6
38 (23-49)
42 (18-72)
49 (25-59)
14 (1-36)
16 (1-58)
Idade
Início
VEF1 (%prev)
97 (18)
94 (23)
62 (21)
FENO (ppb;DP)
16 (0.2)
34.2 (0.3)
41.8 (0.2)
0
0
7
Esteróides orais (n)
Berry MA et al. NEJM 2006;354:697-708
Berry MA et al. NEJM 2006;354:697-708
CONCLUSÕES
Início na idade adulta
Sensibilizantes Ocupacionais
Exacerbações
freqüentes
Co-morbidades
Obstrução fixa
Músculo Liso das vias aéreas
Asma não atópica
Patógeno como desencadeante
Asma eosinofílica
FENO elevado apesar do tratamento
Asma refratária
Eixo TNF- estimulado +
Melhora com antag recepTNF-
Gene relacionado a
gravidade e declínio
da função pulmonar.
POLIMORFISMO ADAM 33
Chanez P. et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1337