Design de fármacos
Objectivos do design de um
fármaco

Aumentar a actividade (aumentar as interacções);

Reduzir
os
efeitos
secundários
(aumentar
a
selectividade);

Ser administrado ao doente de uma forma fácil e
eficiente;

Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica.
Modos de actuação

A variação das propriedades físico-químicas:

polaridade com isto varia a solubilidade o que permite
ultrapassar as barreiras tecido-sangue;


pka (acidez ou basicidade do composto);
Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os
mais resistentes à hidrólise e metabolismo;

Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os
menos tóxico.
Diminuição da polaridade

Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH2, -NHR em éteres,
esteres ou amidas respectivamente.

Por adição de um grupo extra, grupo hidrofóbico com maior tamanho.

Variando a polaridade dos grupos funcionais
Aumento da polaridade

No caso dos anti fúngicos o aumento da polaridade dos grupos
funcionais, permitiu a administração oral do fármaco (o farmaco
tem que ter uma certa solubilidade em água para se dissolver e
ser absorvido
Variação do pKa
Uma forma de variar o pka é “aprisionar” o azoto
dentro de um anel. A Benzamidina é anti-trombótico
Aumentar o tempo de vida do fármaco no
organismo tornando-os mais resistentes à
hidrólise e metabolismo
Modos de actuação

1.
Protecção estérea
2.
Efeitos electrónicos: bioisosteres
3.
Modificações estereo electrónicas
4.
Bloqueadores metabólicos
5.
Remoção de grupos metabólicos susceptíveis
6.
Deslocamento dos grupos
7.
Variação do anel
Protecção estérea
Permitem aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo

tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo
1.
Protecção esterea:os grupos mais susceptíveis à hidrólise enzimática são os
esteres e amidas. A estratégia que se usa é adição de um grupo alquílico
volumoso próximo desse grupo funcional
2.
Grupo terc-butilico no agente anti-reumático D1927, funciona como protecção
esterea ao grupo amida.
O
HS
O
N
N
H
O
H
N
O
CONHMe
C CH3
H3C CH3
Protecção esterea
Efeitos electrónicos: bioisosteres

Bioisosteres (def.) é um grupo químico usado para substituir outro grupo químico dentro do
fármaco, os quais são biológicamente equivalentes mas não necessáriamente quimicamente
equivalentes. A substituição de um grupo por outro serve para promover a optimização das
propriedades biológicas do fármaco.

Ex1: substituição do grupo metilo por uma amina. NH2 tem a mesma valência e tamanho que o grupo
metilo e tem propriedades electrónicas completamente diferentes dado que pode fornecer electrões para
o grupo carboxílico, evitando a hidrólise.

Ex2: Substituição do grupo ester por grupo amida (o oxigénio é substituido por azoto).
As amidas
sãomais resistentes à hidrólise, dado que fornece electrões ao grupo carbonilo e o carbono fica menos
electrofílico. Exemplo é o desenvolvimento do antagonista da dopamina.
NEt
NEt
O
NH
NH
OMe
OMe
EtO2S
EtO2S
Modificações estereo electrónicas

Exemplo da procaína e lidocaína: procaína é uma anestésico
local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se substitui o grupo
ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o grupo
carbonilo dos ataques dos nucleófilos da enzima
CH3
O
C OCH2CH2CH2NEt2
H2N
Procaína
H2N
O
N C CH NEt
2
2
H
CH3
Lidocaína
Bloqueadores metabólicos

Exemplo é o acetato de megestrol (contraceptivo oral) é oxidado na
posição 6 para formar o grupo –OH.
Formando-se em seguida o
conjugado polar que pode ser eliminado pelo sistema. A introdução do
grupo -CH3 evita o metabolismo e prolonga a vida do fármaco.
Remoção de grupos
metabólicos susceptíveis

As reacções metabólicas mais comuns, entre outras são:
R
R
CH3
R

Oxidação
aromática do
grupo metil
R
R
COOH
R
R
C-hidroxilação
aromática
R
OH
Exemplo da substituição de um grupo susceptível de ser alterado é
a tolbutamida (anti-diabético), em que o grupo metilo foi substituído
por um cloro
Me
O
H
H
S N C N CH2CH2CH2CH3
O
O
Tolbutamida
Cl
O
H
H
S N C N CH2CH2CH2CH3
O
O
Cloropropamida
Deslocamento de grupos (I)

Ex: é o Salbutamol (anti-asmático) é semelhante à nor-adrenalina, contudo
não é metabolizado
OH
HO
HO
H OH
Me
C
CH2NHC Me
Salbutamol

HO
Me
H OH
C
CH2NH2
Nor-adrenalina
Compostos de catecol 2OH-C6H4 sofrem metilação de um grupo fenólico.
Dado que ambos estão envolvidos na ligação ao receptor, a metilação de um
deles impede a sua metabolização do fármaco, mas torna-o inactivo.
MeO
HO
HO
H OH
Me
C
CH2NHC Me Catecol O-metil
transferase
Me
HO
H OH
Me
C
CH2NHC Me
Me
Deslocamento de grupos (II)

O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno
entre o grupo fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a
ligação ao receptor envolve uma região e não um ponto.
Variação do anel

Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que é mais estável)
Cl
N
N
S
H
C O
N
N
N
N
F
Cl
Cl
N
OH
C O
F
N
Diminuir a tempo de vida do
fármaco no organismo (I)

A não eliminação do fármaco pode levar à toxicidade e a efeitos laterais
persistentes. A diminuição da estabilidade química e metabólica pode ser útil.

Caso 1: introdução do grupo metilo, uma vez que este é oxidado a álcool ou a
ácido carboxílico. O exemplo é o composto L787257 (testado contra a artrite).
SO2Me
SO2Me
Cl
Cl
CH2OH
N
N
N
N
CH3
CO2H

Caso 2: Os fármacos podem-se “autodestruir” quando as condições se
modificarem.
Um exemplo é o atracurium (antagonista neuromuscular) é
estável a pH ácido, mas em condições ligeiramente alcalinas, como as
existentes no sangue degrada-se.
Diminuir a tempo de vida do
fármaco no organismo (II)

Caso 3: Cromakalim é um anti-asmático que tem efeitos secundários a a nível do coração,
pelo que quando entra na circulação sistémica que ser rapidamente eliminado. Os
compostos derivados da cromakalim a ser testados clinicamente Têm um grupo ester que
pode ser hidrolisado e um grupo -OH que pode ser conjugado.
O
O
N
O
NC
OH
O
N N
N
N
O
Me
Me
Me
OH
Me
Me
N
N
O
HO
O2S
OH
O
CO2Et
Cromakalim
São rápidamente metabolizados
Me
Me
Redução da toxicidade
Existem grupos funcionais que podem ser transformados em metabolitos tóxicos:

nitroaromáticos,
aminas
aromáticas,
bromoarenos,
hidroxilaminas,
polihalogenados.
Ex1:

N
N
N
N
OH
N
C O
N
N
N
N
N
C O
N
F
Cl
Cl

N
OH
F
Fluconazole
Ex2: Mudança de posição do substituinte
HN
H
N
NC
N
N
O
NC
grupos
Design de fármacos alvo

São fármacos que atingem o sítio exacto do corpo onde são precisas.

Fármacos de procura e destruição de células tumorais: consiste em ligar o fármaco a
um “bloco estrutural” molecular que vai ser necessário à célula cancerosa que se
divide rapidamente. Temos o caso do fármaco-aminoácido e da ligação fármaco-base
do ácido nucleico; Ex: uracil mustarda
Cl
O
N
HN
O
N
H
Cl
Fim