CAUSALITY ASSESSMENT
OF REPORTED ADVERSE
DRUG REACTIONS
Ana Filipa Macedo
Faculty of Health Sciences
Portugal
No drug which is pharmacologically
effective is entirely without hazard
Efficacy
Safety
Quality
Safety is a relative concept
HISTORICAL PERSPECTIVE
2000 b.C. – HAMMURABI CODE:
“The Doctor who causes death
should loose his hands”
500 b.C. – HIPÓCRATES:
“Primum non nocere”
200 – GALENO:
“Drugs have a main action
and a secondary action ”
PERSPECTIVA HISTÓRICA
…
1937 – Sulfanilamide in Dietilenoglicol
/ Renal Impairment
1961 – Thalidomide / Phocomelia - 10 000
Victims
1971 – Dietilstilbestrol / Vaginal Carcinoma
in the daughters, 10 to 20 years after
exposition
PHARMACOVIGILANCE
INTERNATIONAL PHARMACOVIGILANCE SYSTEMS
PREMARKETING INVESTIGATION
Long Latency ADR
Chronic ADR
Limitations Rare ADR
Interactions
Risk Groups
POSTMARKETING INVESTIGATION
ADVERSE DRUG REACTION
“a response to a drug which is
noxious and unintended, and which
occurs at dose normally used in
humans for the prophylaxis,
diagnosis or therapy of disease, or
for a modification of physiological
function .”
W.H.O 1972
EPIDEMIOLOGY OF ADVERSE DRUG REACTIONS
Adverse Effects
Medication Error
(Preventable)
Preventable ADRs
ADRs not
Preventable
Quality Problems
• 4th to 6th cause of
death in U.S.A. ,1994
•
5% of Hospital
Admissions
•
11% of Hospital
Patients
•
Doubles costs,
length of stay and
mortality risk
• 50% are potentially
preventable
•
Less than 1% are
reported
PHARMACOVIGILANCE
Identification of
a Problem
Communication
Problem
SAFETY
Characterization
MONITORING
Risk
Management
Decision
Benefit –
Risk
Evaluation
“Drug Safety is a field where can be
smoke without fire” Waller, P.
Drug
Exposition
Reported
Adverse Effect
IMPUTATION
Dynamic Process
DIFFICULT...
•Complex Nature of Adverse Events
•Individual Clinical Variability
•Retrospective Spontaneous Report
GLOBAL INTROSPECTION
“ Clinical Judgement of Experts”
• Subjective
• Problems of reproducibility
• Not calibrated
DECISIONAL ALGORITHMS
“Systematic Strategies of Decision in
Uncertainty Conditions”
• Explicit
• Reproducible
• Simple
• Possible Automation
• Improve Reporting
DECISIONAL ALGORITHMS
1. AD-ADRIAN
11. HM-Hoskins & Maninno
21. MV-V Maria
2. Aust-Australian
12. HS-Hsu-Stoll
22. WHO
3. By-Bayesiano
13. I-Irey
23. R-RUCAM
4. B-Blanc
14. Ja-Jain
24. Ru-Ruskin
5. Ca-Castle
15. Jo-Jones
25. St-Stephens
6. Co-Cornelli
16. KL-Karch & Lasagna
26. Sk-Stricker
7. CPMP- Syst. ABO
17. Ki-Kitaguchi
27. T-Taiwan
8. D-Dangoumau
18. Kr-Kramer
28. V-Venulet
9. Em-Emanueli
19. La-Lagier
29. W-Weber
10. Ev-Evreux
20. Lu-Loupi
30. Wi - Wiholm
CRITERIA
1. Challenge
2. Dechallenge
3. Rechallenge
4. Bibliographic Description
• Etiologic Alternatives
Causal – Casos de overdose,
Fármaco elegível.
Período de latência consistente.
Singularidade do fármaco (4).
Resultados de autopsia ou exames clinico laboratoriais não revelam relação da
doença base ou estado mórbido com o acontecimento e níveis do fármaco dentro
dos limites letais.
- Casos de testes específicos para identificação da relação fármaco-acontecimento
adverso (técnicas imunológicas, enzimáticas e/ou histoquimicas).
Provável – Casos essencialmente relacionados com o fármaco mas que diferem num
aspecto critico,
Fármaco elegível.
Período de latência consistente.
Caracteristicas clinicas ou morfológicas do acontecimento, ou ambas,
reconhecidas como ocorrendo com o fármaco por experiência prévia (5).
Um ou mais dos seis factores devem apoiar a relação com o fármaco.
Causas alternativas eliminadas com segurança razoável.
Possível – reacção adversa não confirmada nem negada. Factores anteriores verificados
mas,
Padrão pode ser produzido por doença base, estado mórbido ou outras terapias,
não excluídas como causa (causas alternativas).
OU verificam-se alguns dos seis factores anteriores, mas os informação sobre
os restantes não está disponível.
OU critérios verificados, mas padrão não descrito na literatura com este
fármaco (ex. reacção adversa nova).
Coincidente – doente exposto ao fármaco mas caracteristicas clinicas ou morfológicas do
acontecimento, ou ambas (5), revelam causa alternativa para o acontecimento.
Negativo – fármaco não elegível OU estudos laboratoriais ou clinicopatológicos, ou ambos,
excluem o fármaco como possibilidade.
Naranjo et al
(1981)
SIM
NÃO
NÃO SEI
1. Existem outras notificações conclusivas sobre
esta reacção?
+1
0
0
2. O acontecimento adverso manifestou-se depois
da administração do fármaco suspeito?
+2
-1
0
3. A reacção adversa melhorou com suspensão do fármaco
ou administração de um antagonista específico?
+1
0
0
4. A reacção adversa reapareceu com
readministração do fármaco?
+2
-1
0
5. Existem causas alternativas (diferentes do fármaco)
capazes de provocar a reacção por si mesmas?
-1
+2
0
6. A reacção adversa reapareceu com administração
dum placebo?
-1
+1
0
7. Foi detectado fármaco no sangue (ou outros
fluidos) em concentrações tóxicas?
+1
0
0
8. A reacção foi mais severa com aumento da dose e
menos com a diminuição?
+1
0
0
9. O doente apresentou uma reacção semelhante ao
fármaco ou outros semelhantes em qualquer exposição
anterior?
+1
0
0
10.O acontecimento adverso foi confirmado por
qualquer tipo de evidência objectiva?
+1
0
0
PONTUAÇÃO TOTAL
PONTOS
I – Critérios cronológicos
Readministração
Tempo de manifestação
Muito sugestivo
compatível
R(+) R(0) R(-)
R(+) R(0) R(-)
incompatível
Suspensão do tratamento
Sugestiva (regressão
C3
C3
C1
C3
C2
com suspensão)
Inconclusiva (regressão
espontânea ou provocada
por tratamento sintomático, não
C3
C2
C1
C3
efectuada, desconhecida ou
irreversível)
não sugestiva (ausência
de regressão dum acontecimento
C1
C1
C1
C1
reversível ou regressão sem
suspensão)
classificação cronológica de 4 possibilidades: C3 – sugestiva; C 2 – possível; C1-
C1
C0
C1
C1
C0
C1
C1
C0
duvidosa; C0 – incompatível.
II- Critérios Semiológicos
Semiologia
Sugestiva de relação com o
Fármaco e/ou factores favorecedores
L(+)
L(0)
L(-)
Testes específicos
Causa alternativas
Não medicamentosas
Ausentes (após busca apropriada)
Outras
Causas
L(+) L(0) L(-)
S3
S3
S1
S3
S2
S1
Possível (presente ou não procurada) S3
S2
S1
S3
S1
S1
classificação semiológica de 3 possibilidades: S 3 – sugestiva; S2 – possível; S1 – duvidosa.
Os resultados destas duas tabelas de conduzem a uma tabela de decisão final que
determina a imputabilidade intrínseca, agora dada por 5 níveis para facilitar
comparações internacionais .
Cronologia
Semiologia
S1
S2
S3
C0
I0
I0
I0
C1
I1
I1
I2
C2
I1
I2
I3
C3
I3
I3
I4
A combinação permite graus de imputação global de EXCLUIDA (I0),
DUVIDOSA (I1), POSSIVEL (I2), PROVAVEL (I3) e MUITO PROVAVEL (I4).
Começar aqui*
O acontecimento tem
uma associação
temporal razoável, com
o uso do fármaco?
Não
Relação causal
considerada Remota.
Sim
Houve suspensão do
fármaco?
Não
Relação causal
considerada Possível
Sim
O acontecimento
observado regrediu com
a suspensão?
Não
Relação causal
considerada Possível
Sim
Houve readministração?
Não
Sim
A reacção ou
acontecimento reapareceu
com a readministração?
Sim
Relação causal considerada
Muito Provável
O acontecimento
pode ser explicado
por uma condição
clinica existente
Sim
Não
Relação causal
considerada Possível
Não
Relação causal
considerada Provável
LIMITATIONS
• Fixed Scoring
• Arbitrary Scoring
• Disagreement between algorithms
None universally accepted as gold standard
CAUSALITY ASSESSMENT
GLOBAL INTROSPECTION
SELECTED ALGORITHMS
1. Aust-Australian
6. HS-Hsu-Stoll
11. Kr-Kramer
2. B-Blanc
7. I-Irey
12. N -Naranjo
3. Co-Cornelli
8. Jo-Jones
13. St-Stephens
4. D-Dangoumau
9. KL-Karch & Lasagna
14. V-Venulet
5. Em-Emanueli
10. Ki-Kitaguchi
15. W-Weber
RESULTS
Agreement between algorithms and GI
was 43% in average
 100% agreement was not found for any
algorithm
 None of the adverse events was equally
imputed by all the algorithms
 Sensitivity 93% and Specificity 7% in
average
CONCLUSIONS
A reference method was not identified
Decisional algorithms are not definite
alternatives in the individual causality
assessment of adverse drug reactions.
DECISIONAL ALGORITHMS AND
QUANTITATIVE METHODS OF SIGNAL DETECTION
Bayesian Confidence Propagation Neural
Network (BCPNN)
Signal
REFERENCES
[1] MACEDO, A.F. [et al.] - Causality assessment of
adverse drug reactions: comparison of the results
obtained from published decisional algorithms
and from the evaluations of an expert panel,
according to different levels of imputability.
J Clin Pharm Ther.2003. 28: 137-143.
[2] STAHL, M. [et al.] – Introducing triage logic as a
new strategy for the detection of signals in the
WHO Drug Monitoring Database.
Pharmacoepidemiol Drug Safe. 2004; 13: 355-363.