Ciclodextrinas
Aplicações gerais das CDs
Estabilização
Solubilização
-
-solubilidade em agua
-evitar solventes organicos
Luz, UV-radiação
Temperatura
Oxidação
hidrolises
Redução
- odor desagradavel
- sabores ruins
Liberação
Controlada
Aumento da
biodisponibilidade
Extração Seletiva
Redução da
volatilidade
Outras aplicações das CDs
Cosméticos:
Xampús, produtos de banho, loções, desodorantes, pastas de
dente, etc.
Agricultura:
Formulação de pesticidas, fungicidas, herbicidas, etc.
 Produtos industrializados:
Processo de reprodução (fotografia, tintas), fumos, inibidores de
corrosão, detergentes industriais, corantes, resinas, estabilizadores de
enzimas, baterias, colas, extintores, etc.
Farmácia:
Preparações:
parenteral,
dermatológica,
oftalmológica, transdérmica, etc.
retal,
vaginal,
nasal,
Estrutura e propriedades
Oligossacarídeos cíclicos com ligação -1,4 da
-D-glucopiranose na conformação de cadeira
 Forma: Cone truncado
Superfície hidrofílica
Cavidade hidrofóbica
 Hidroxilas 1as (C6): cavidade <
 Hidroxilas 2as (C2 e C3): cavidade >
Pontes de Hidrogênio
intramoleculares:
- rigidez do anel
- estabilidade
Tipos de ciclodextrinas naturais
-Ciclodextrina
-Pouco utilizada
-Limitação: baixa eficiência de complexação com muitas
drogas.
- Ciclodextrina
-Mais utilizada
-Alta eficiência de complexação com muitas drogas.
-Limitação: baixa solubilidade em água.
- Ciclodextrina
-Perfil toxicológico favoravel.
-Limitação: Eficiência de complexação frequentemente
< -CD.
Ciclodextrinas modificadas
substituições das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6
OR
HO
OH
O
OH
O
O
O
OH
OH
HO
OR
O
RO
HO
OR
O
HO
OH
O
CDs
R
HPCD
CH2CHOHCH3
RMCD
CH3
O
O
RO
HO
OH
O
HO
O
O
O
OH
OH
-  solubilidade
HO
OR
-  habilidade quelante
*Otimização Propriedades: -  estabilidade dos complexos de inclusão
 biodisponibilidade e da atividade
-  aplicações
CDs naturais e modificadas
LIMITAÇÃO: dimensões da molécula hóspede e da CD.
Porque as CDs são usadas?
•  solubilidade aquosa de fármacos
•  estabilidade química de fármacos
•  distribuição do fármaco através das membranas
biológicas
•  estabilidade física de fármacos.
• Converter drogas líquidas em pó microcristalino.
• Prevenir as interações fármaco-fármaco e fármaco-excipiente.
•  irritação local após a administração tópica ou oral.
• Prevenir a absorção do fármaco pela pele ou após
administração oral.
Métodos de preparação de complexos
a) COPRECIPITAÇÃO:
-
CD/Água + fármaco/éter etílico (1:1)
-
Agita (24 hs.)
-
Resfria a 2oC Cristal
-
Lavado com éter etílico
-
Resíduo: seco a vácuo (50oC) COMPLEXO
b) “FREEZE DRYING”:
-
CD/Água + fármaco  + NH4OH
-
Borbulhar N2(g): eliminar NH4OH
-
pH  7
-
Liofilizar  COMPLEXO
d) KNEADING:
-
CD + droga ( proporções) + Água (1 mL)
-
Macerado (45 min.) em almofariz de ágata
-
Secar: pressão reduzida (2 dias)
-
COMPLEXO
e) MISTURA-FÍSICA :
-
CD + droga (proporções)
-
Macerado (15 min.) em almofariz de ágata
-
COMPLEXO
Formação de complexos
1. Aproximação da molécula hóspede à CD
2. Eliminação de moléculas de água da cavidade
da CD
3. Assimilação destas moléculas de água pela
água circundante ( Entropia)
4. Interação da CD e hóspede forças de van der
Waals e formação de Pontes de hidrogênio
5. Reconstituição da estrutura hidratada do
complexo
Exemplos de complexos com CDs
Complexo Doxorubicina-CD
Complexo Aspirina-CD
Técnicas para caracterização dos
complexos
a) DSC
b) TGA
c) IV
d) Difração de Raio-X
e) RMN
f) Absorção UV/V
g) Fluorescência
h) Dicroísmo Circular
Propriedades do hóspede após inclusão
 ESPECTRO ABSORÇÃO
- Deslocamento batocrômico ou alargamento de banda
-  Intensidade absorbância
 FLUORESCÊNCIA
-  intensidade de fluorescência
- altera o tempo de vida e o grau de anisotropia
 DICROíSMO CIRCULAR
- Efeito de Cotton: hóspede aquiral quiral
 ESPECTRO RMN
- Deslocamento sinais dos H do interior da cavidade
 FOTOESTABILIDADE
-  decomposição
Estudos sobre solubilidade
- presença complexos inclusão verdadeiros
- proporção hóspede/CD
- dados termodinâmicos sobre estabilidade
 Excesso do fármaco + CD ( concentrações): equilíbrio
 Análise por Absorção UV/V  [fármaco]
 Gráfico:
[CD] vs [fármaco]
T. Higuchi, K.A. Connors, “Phase-solubility techniques”.
Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).
Solubilidade de carbamazepina em
solução aquosa HP-CD
Drug solubility (M)
0.2
Inclinação = 0.37 < unidade
 1:1 complexo
N
O
C
NH 2
0.1
AL-tipo de perfil:
K 1:1 =
0.0
0.00
0.25
HPCD conc.. (M)
0.50
slope
S 0 (1 - slope )
=
0.37
0.004 M (1 - 0.37 )
= 150 M -1
Referências
1. W. Saenger, "Cyclodextrin inclusion compounds in
research and industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344
(1980).
2. T. Loftsson, M. Brewster, "Pharmaceutical applications of
cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization", J.
Pharm. Sci. 85, 1017 (1996).
3. T. Higuchi, K.A. Connors, “Phase-solubility techniques”
Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).
Equipe
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Doutorado
Débora N. Biloti (FAPESP): Irinotecan@LPS
Milene H. Martins (CNPq): Isotretinoina@LPS
Edeilza G. Brescansin (UEM/PICDT): Nistatina@LPS
Débora Simoni (PED): Anfotericina B@LPS
Ana P.V. Lala (Capes): Nimodipina@CD
Fernanda M. Tomé (UNIP): 5-Fluoruracil@CD
Rita C.S. Pompei (Biotech): Vancomicina@LPS
• Mestrado
• Angélica Cassemiro (Dosage): Clobetasol@CD
• Adriana Calderini (CNPq): Minoxidil@CD
• Iniciação Científica
• Mônica S.A. Oliveira (FAPESP): Hidroquinona@CD
• Pós Doc
• Carlos A. Oliveira (UFU): Zn-ftalocianina@LPS
• Agradecimentos: FAPESP, CNPq, FAEP, Capes, Cristália, EMS, ICN,
Labogen, Medley, Stiefel, Degussa, Genzyme