A associação do acetaminofeno e prevalência e
severidade da asma
The Association of Acetaminophen and Asthma Prevalence and Severity
John T. McBride
Pediatrics 2011;128:1181-1185
Apresentação:Ricardo Silva Filho
(R2 em Pediatria-HRAS/HMIB/SES/DF
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 3 de dezembro de 2014
(ARTIGO INTEGRAL!)
• The association of acetaminophen and asthma
prevalence and severity.
• McBride JT.Pediatrics. 2011 Dec;128(6):1181-5.
doi: 10.1542/peds.2011-1106. Epub 2011 Nov
7.PMID: 22065272 [PubMed - indexed for
MEDLINE]
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• Um grande número de estudos tem documentado uma
forte associação entre o uso de acetaminofeno e asma,
bem como o aumento do número de casos de crianças
asmáticas nos últimos 30 anos relacionados ao uso do
acetaminofeno.
• Embora essa possibilidade tenha sido amplamente
reconhecida, especialistas não tem recomendado a
mudança na prática devido a ausência de um ensaio
clínico randomizado.
Muitas observações sugerem a associação epidemiológica
entre paracetamol e asma:
1- A força da associação
2- A consistência da associação através da idade, cultura
e geografia
3- A relação dose-resposta entre exposição ao
acetaminofeno e asma
4- A coincidência temporal entre o aumento da
incidência da asma e o uso do acetaminofeno
5- Nossa incapacidade de identificar qualquer outra
mudança ambiental abrupta que poderia explicar esse
aumento na morbidade da asma.
6- A relação entre as vendas per capita de paracetamol e
morbidade da asma.
• Além disso, o metabolismo do acetaminofeno
fornece uma explicação biológica plausível:
– A depleção da glutationa na mucosa das vias
aéreas poderia contribuir para a vulnerabilidade
ao estresse oxidativo.
Objetivo
• O autor objetivou realizar uma breve revisão
bibliográfica a fim de justificar a recomendação do
não uso do acetaminofeno em pacientes asmáticos.
• Estudos têm abordado duas hipóteses sobre as
possíveis formas que o paracetamol pode contribuir
para a gravidade ou a prevalência da asma:
1- Acetaminofeno aumenta a resposta inflamatória
das vias aéreas em pacientes asmáticos ou
propensos.
2- Pacientes expostos in utero ou no 1º ano de vida
são mais propensos a desenvolver asma
• Estudos publicados até outubro de 2008 têm sido
sistematicamente revisados. Desde então foram
realizados 4 estudos sobre o assunto: 3 em crianças e
um em adultos.
• A seguir uma revisão dos estudos epidemiológicos
em crianças e adultos, algumas ressalvas sobre esses
dados epidemiológicos, os dois estudos prospectivos
relativos a esta questão, e as implicações clínicas
destes dados e a possível relação entre o
paracetamol e a epidemia de asma.
Estudos Epidemiológicos em crianças
• Estudo envolvendo 122 centros em 54 países
• Foram rigorosamente identificadas crianças com
sintomas de asma e coletados dados sobre a
exposição ao paracetamol e outros fatores
ambientais que potencialmente contribuem para a
patogênese ou gravidade da asma.
• 200.000 crianças entre 6 e 7 anos; e 320.000 entre
13 e 14 anos.
Estudos Epidemiológicos em crianças
• 13 e 14a – 30% faziam uso de paracetamol pelo
menos 1 vez por mês
• Em ambos os grupos observou-se um aumento
dose-dependente na prevalência e gravidade da
asma.
• 6 e 7a
- O risco de asma aumentou em 1,61 vezes em pacientes
que faziam uso de paracetamol mais de uma vez por ano
mas menos que uma vez por mês (95% IC: 1.46 –1.77).
Mas aumentou em 3,23 nos que faziam uso pelo menos
uma vez por mês (95% IC: 2.91–3.60)
• 13 a 14a
- O riscos foram 1,43 (95% IC: 1.33–1.53) e 2,51 (95% IC:
2.33–2.70)
• Em ambos os grupos a associação ocorreu
independentemente da região, cultura e
desenvolvimento econômico.
Estudos Epidemiológicos em crianças
• Uma meta-análise de seis outro estudos
epidemiológicos em crianças publicados antes de
novembro de 2008 calculou um odds ratio agrupado
para sibilância de 1,97 (95% IC: 1.51 - 2.56)
relacionados ao uso de paracetamol, num total de
27.000 indivíduos.
• Um estudo etíope de coorte de base populacional
mostrou que a relação entre asma e paracetamol
não se limita aos centros urbanos/industriais.
Estudos Epidemiológicos em crianças
• Em um grupo de crianças entre 5 e 6 anos de idade
na Nova Zelândia, o uso de mais de 10 doses de
paracetamol por ano foi associado a um maior risco
de ocorrência de asma (odds ratio: 2,83 [95% IC:
1.63- 4,88]).
Ressalvas
• Estudos epidemiológicos transversais podem
documentar uma associação entre exposição ao
acetaminofeno e asma, mas eles não podem provar
que o mesmo causa asma.
• Parte da associação pode ser explicada por fatores
de confusão: indicação (febre ou infecção viral por
exemplo), causalidade reversa (asma causando dor
ou febre), preferência pelo uso do paracetamol em
crianças (ao invés de AAS e AINEs).
Estudos Prospectivos
• Dois estudos prospectivos realizados sobre o assunto
sustentam a possibilidade que a associação
encontrada nos estudos epidemiológicos apresentam
nexo de causalidade.
• 1º: duplo-cego, randomizado com 84.000 pacientes
febris entre 6m e 12a, para receber, se necessário,
baixa dose de ibuprofeno, alta dose de ibuprofeno e
paracetamol (1879 asmáticos foram igualmente
divididos nos 3 grupos)
Estudos Prospectivos
• Para as crianças asmáticas com uma infecção
respiratória, a posterior necessidade de uma visita
ambulatorial foi 2,3 vezes maior naqueles tratados
com acetaminofeno (95% IC: 1.26 – 4.16) e o risco foi
dose-dependente.
• Como não havia controle com placebo, poderia inferir
que o resultado dever-se-ia a um efeito protetor do
ibuprofeno. Mas alguns fatores tornam isso pouco
provável, como: a dose-dependência do
acetaminofeno, a falta de dose-dependência do
ibuprofeno e outras evidências de que o paracetamol
exacerba a asma.
Estudos Prospectivos
• 2º: realizado com mulheres, revelou um aumento
dose-dependência no risco de desenvolver asma em
relação à exposição ao acetaminofeno e pouco risco
em relação à aspirina ou AINEs.
Acetaminofeno e a Epidemia da Asma
• A possibilidade da exposição ao paracetamol causar
asma tem importância particular devido a
coincidência da epidemia de asma e o aumento do
uso do acetaminofeno que se deu após o
reconhecimento da associação entre Sd de Reye e o
uso de AAS.
• Entre 1980 e 2003 houve um aumento de 3,6% a
5,8% na prevalência de asma em crianças nos EUA.
Aumentos similares foram observados em todo o
mundo.
Acetaminofeno e a Epidemia da Asma
• Entretanto, a prevalência da asma estabilizou-se na
década de 90, em um momento no qual o acetaminofeno
já tinha se tornado o analgésico/antitérmico mais
comumente usado.
• Embora algumas mudanças no meio ambiente têm sido
sugeridas para explicar o aumento da asma na infância,
nenhuma explica tão facilmente o rápido aumento na
década de 80, bem como o nivelamento da prevalência
da asma nos últimos 15 anos.
• Além disso, a prevalência de sibilância na infância em 36
países pode ser prevista pelas vendas per capita de
paracetamol em cada país.
Implicações Clínicas
• Vários estudos estimam que o risco atribuível à
população gira em torno de 20 a 40%.
• Mesmo em doses baixas
• Mesmo riscos são atribuí ao desenvolvimento de
atopia.
• Este risco estimado para a asma associada ao uso de
acetaminofeno é semelhante ao risco estimado para
as contribuições de atopia e exposições residenciais
para asma, fatores que não são tão facilmente
modificados, como a exposição ao acetaminofeno...
Implicações Clínicas
• A possibilidade de que uma medida tão simples
como limitar o uso de paracetamol pode resultar
em uma grande diminuição do sofrimento das
crianças em todo o mundo (e uma redução no custo
do seu tratamento médico) é emocionante
(comparável à campanha “Back to Sleep”)
Implicações Clínicas
• Sendo esta relação ainda não estabelecida
completamente, quais considerações podem guiar
um médico em dúvida sobre o real risco do uso do
paracetamol em asmáticos?
• O princípio da não-maleficência!
• Medidas não-farmacológicas ou uso do ibuprofeno.
Implicações Clínicas
• São necessários mais estudos a fim de que se
encontrem evidências, principalmente para os órgãos
reguladores.
• Na opinião do autor, são necessários estudos para
provar a segurança do uso do paracetamol, e não o
contrário.
• Enquanto isso, o autor recomenda que se evite o uso
do acetaminofeno em crianças asmáticas ou com
risco de desenvolvê-la, além de alertar pacientes,
pais e cuidadores sobre os reais riscos desta
associação.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
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Dr. Paulo R. Margotto
Paracetamol para o fechamento do canal arterial
no recém-nascido pré-termo
Paracetamol oral versus ibuprofeno oral no manuseio do ductus arteriosus em recém-nascidos pré-termos:
ensaio controlado randomizado
Autor(es): Oncel MY, Yurttutan S, Endeve O et al. Apresentação: Camila Rodrigues, Isabela Lobo, Karine Frausino, Márcia
Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto
Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol intravenoso em recém-nascido de extremo baixo
peso
Autor(es): Oncel MY et al. Apresentação: Felipe Bozi, Murilo Meireles, Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto
•
•
O paracetamol está chegando na Neonatologia, inclusive oral, para o fechamento
do canal arterial (quando indicado!), principalmente em situações em que
devemos fechar o canal arterial e no entanto impossibilita o uso de ibuprofeno e
ou indometacina (hperbilirrubinemia próximo ao nível que indica
exsanguíneotransfusão, em uso de corticosteróide pelo risco de perfuração
intestinal, hemorragia intraventricular, trombocitopenia, insuficiência renal,
sangramento).
A prostaglandina sintetase, que cataliza o início da síntese de prostanóide a partir
do ácido aracdônico) tem dois componentes: a cicloxigenase (COX) e a peroxidase
(POX) O ibuprofeno e a indometacina competem com o ácido aracdônico, inibindo
a COX. Por sua vez o paracetamol inibe a prostaglandina sintetase atuando no
segmento da peroxidade (inibe a COX).
Da 38ª Conferência Internacional, entre os dias 12 e 15
de novembro de 2014, no Hotel Fontainebleau, Miami
Beach, Flórida
Conferência do Dr. John N. van den Anker (EUA) sobre o Uso do
Paracetamol Endovenoso na UTI Neonatal: prós e contra
Professor of Pediatrics, Pharmacology, Physiology and Integrative Systems
Biology, George Washington University
• Não há evidência que indique diferença significativa na segurança com o
uso de doses padrões de ibuprofeno versus acetaminofeno (paracetamol)
em crianças saudáveis entre 6 meses e 12 anos de idade com doença
febril. No entanto: o ibuprofeno parece não piorar sintomas da asma; a
única preocupação é o efeito do paracetamol nos sintomas relacionados a
asma
• Do New York Times ( 19 de dezembro de 2011):O acetaminofeno
(paracetamol) pode causar aumento da constrição brônquica e chiado
• É realmente o paracetamol? As crianças que usam paracetamol o fazem
devido a febre por infecções virais e estas associam-se com o
desenvolvimento de asma mais tarde
• Com base no estudo de McBride (apresentado anteriormente) está bem
estabelecida a associação entre paracetamol e asma (prevalência e
severidade) tanto em crianças como em adultos. Em crianças com asma
ou com história familiar deve evitar o uso de paracetamol
• O metabolismo do paracetamol provê uma plausível explicação: depleção
de glutationa na mucosa que pode contribuir para a vulnerabilidade ao
estresse antioxidante; Estudo internacional de Asma e Alergia na Infância
(>500.000) mostrou maior risco de asma (1,61-3,23 na idade de 6-7 anos)
Drs. Yugi, Felipe,Paulo R. Margotto, Ricardo e Flávia