Existe papel para
Quimioprevenção no
Câncer de Próstata?
Gustavo Franco Carvalhal
Doutor em Urologia pela USP
Professor da PG em Medicina e Ciências da Saúde, FMPUCRS
Epidemiologia: U.S.
 Câncer de próstata (CaP)
Problema de Saúde Pública
 Tumor maligno mais comum no
homem (1:6)
 Dx e Tx associados a morbidades
e a alterações da Qol
seer.cancer.gov/csr/1975_2008 (Acessado
Março 2012)
epidemiologia
Epidemiologia: brasil
 No Brasil, variações regionais
 Classicamente, incidência
intermediária
 casos / 100.000 habitantes;
(19-36 Norte; 68-102 Sul-Sudeste)
www.inca.gov.br/estimativa/2012
(Acessado Março 2012)
Epidemiologia: Brasil
Faria, E. F., Carvalhal, G. F., Vieira, R. A. et al.: Program for prostate cancer screening using a
mobile unit: results from Brazil. Urology, 76: 1052, 2010)
quimioprevenção
 Uso de agentes químicos para suprimir ou reverter a carcinogênese,
impedindo o desenvolvimento do câncer
1. Quimioprevenção Primária
Previne a doença em indivíduos não acometidos
2. Quimioprevenção Secundária
Previne a progressão da doença em indivíduos já acometidos
quimioprevenção
Epitélio normal
Primária
Lesões pré-malignas
Câncer localizado
Secundária
Câncer localmente avançado
Câncer metastático
Câncer hormônio refratário
Quimioprevenção ideal
 Custo-eficaz
 Segura
 Ausência de complicações
 Melhorar a qualidade de vida dos pacientes
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT,
Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006
Modelos de sucesso em
quimioprevenção
 Aterosclerose (estatinas reduzindo IAM)
 Osteoporose (estrógenos, bifosfonatos, reduzem risco de fraturas)
 Odontologia (fluor evitando a destruição bacteriana do enamel e as cáries)
 Tamoxifeno e Raloxifeno reduzem incidência de Ca de mama com
receptor estrogênico*
* Kinsinger, L. S., Harris, R., Woolf, S. H. et al.: Chemoprevention of breast cancer: a summary of
the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 137: 59, 2002
O Quê Realmente favorece o
câncer de próstata?
Hipóteses da Teoria Unificadora do Dr Gann:
 Atividade androgênica intraprostática
 Níveis de IGF-1
 Balanço oxidativo
 Interação Cálcio / Vitamina D
Gann, P. H.: Risk factors for prostate cancer. Rev Urol, 4 Suppl 5: S3, 2002
Manipulação hormonal
Andrógenos são importantes:
 T convertida em DHT (maior afinidade pelo receptor androgênico) no
citoplasma pela 5-α reductase
 Deficiência de 5-α reductase: genitália ambígua, menor risco de HBP e de
câncer de próstata
 Diferenças raciais (AA, japoneses) de andrógenos e risco de CaP
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino,
PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary
Oncology, 2006
Manipulação hormonal
Andrógenos são importantes:
 Polimorfismos genéticos associados a risco aumentado de CaP (AR,
CYP17, CYP3A4, SRD5A)
 Pode-se manipular o ambiente androgênico de várias maneiras (estrógenos,
agonistas do LHRH, antiandrogênicos, inibidores das enzimas adrenais,
inibidores da 5-α reductase, antiandrogênicos e antiestrogênios naturais)
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino,
PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary
Oncology, 2006
Manipulação hormonal
PLESS e MTOPS:
 Reduziram progressão dos sintomas de HBP (34% e 66%,
respectivamente) e as chances de retenção urinária
 No estudo PLESS, observou-se tendência a um menor risco de PCa
(p=0,7, NS)
Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I. et al.: Treatment with finasteride preserves usefulness of
prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study.
Urology, 52: 195, 1998
McConnell, J. D., Roehrborn, C. G., Bautista, O. M. et al.: The long-term effect of doxazosin,
finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic
hyperplasia. N Engl J Med, 349: 2387, 2003
finasterida
PCPT
 18.000 homens
 PSA<3.0 ng/ml, TR normal
 Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo
 PSA e TR anuais
 Bx se indicado
 Bx mandatória aos 7 anos
Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the
development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
finasterida
PCPT
 24% redução do
PCa
 17% aumento de
tumores de alto grau
 Düvidas quanto à
seleçnao de clones
andrógenoresistentes
Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the
development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003
dutasterida
REDUCE
 Inibe ambas 5α-reductases (1 e 2)
8.000 homens
 PSA 2 - 10 ng/ml, biópsia prévia negativa
 Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo
 Dutasterida 0,5 mg 1xdia vs placebo
 Bx aos 2 e 4 anos
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of
prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
dutasterida
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of
prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
dutasterida
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of
prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
Resolução do f.d.a.
Finasterida e dutasterida
 200 homens tratados, há redução de 3 diagósticos de homens com
Gleason 6, para um aumento de 1 diagnódstico de tumores 8-10
 Após o ajuste das biópsias “ por demanda” e de “final do estúdo” ,
houve redução de somente 14% das biópsias “por demanda” e um aumento
de 2,3 vezes nas chances de se encontrar Gleason >8
Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of
prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010
dutasterida
O’Brien, D.C., et al. AUA 2011.
dutasterida
REDEEM
 Homens em vigilância ativa usaram em um estudo prospectivo,
randomizado 0,5 mg de dutasterida, ou placebo
Bx 18 meses e 3 anos
 38% dos homens em finasterida progrediram, vs 48% dos em placebo
 Queixas sexuais em 24% vs. 15%
 Pode ser alternativa útil na observação ativa
Fleshner, N. E., Lucia, M. S., Egerdie, B. et al.: Dutasteride in localised prostate cancer
management: the REDEEM randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2012
antioxidantes
Antioxidantes são importantes:
 Dano oxidativo pode decorrer das espécies reativas de
oxigIenio, podendo acarretar mutações celulares.
 Selenium e Vitamina E teriam ação antioxidante, sendo
investigados em estudos clínicos há alguns anos.
Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino,
PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary
Oncology, 2006
Select trial
Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial:
 Hipótese sobre Selenium a partir de grande estudo sobre tumores cutâneos
não-melanoma (Nutrition Prevention of Cancer Trial – NPTC)
 Redução de 2/3 da incidência de CaP.
 Hipótese sobre a Vitamina E (tocoferol) sugerida por estudo amplo de
prevenção de câncer de pulmão (ATBC Trial), com 32% de redução da
incidência de CaP e 41% de redução da mortalidade por CaP
Duffield-Lilicco AJ, et al. BJU Int, 91, 2003.
Virtamo J et al. JAMA, 290, 2003.
Select trial
Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial:
Elemento presente em grãos,
peixes, ovos, derivados do leite
;
 Homens randomizados em vit E
+ selenium; vit E + placebo;
selenium + placebo e selenium +
selenium
Lippman SM, et al. Designing the selenium and vitamin E cancer prevention trial
(SELECT). J Natl Cancer Inst, 2005
Select trial
Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk
of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
(SELECT). JAMA, 301: 39, 2009
Select trial
Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk
of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
(SELECT). JAMA, 301: 39, 2009
antioxidantes
Meta-análise:
 9 estudos randomizados, com 165.000 homens
 Vitaminas C, E, Selenium e beta-caroteno
 Sem evidência que ação preventiva dos antioxidantes
Nutrition and Cancer 62; pp 719-27E 63, 2010
licopenos
 Carotenóides vermelho-alaranjados encontrados
em tomates, frutas vermelhas e vegetais
 Potente atividade sntioxidante
 Meta-análise de 11 estudos de caso-controle e 10
coortes: parece haver efeito modesto e restrito a doses
altas de ingesta.
Etminan M, et al. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate
cacner: a meta-analysis of observatioal studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 13,
2004.
Vinho tinto
 Resveratrol (uvas vermelhas) e o prolips (da colméia das abelhas)
apresentam ação antitumoral em linhagens de cultura de células de
CaP;
 Dados sugerem redução de 6% no risco de CaP para cada copo
semanal de vinho tinto
Scifo C, et al. Resveratrol and prolips as necrosis or apoptosis inducers in human
prostate carcinoma cells. Oncol Res, 14, 2004.
Marieke-Schoonen W, et al. Alcohol consumption and risk of prostate cancer in
middle-aged men. Int J Cancer, 113, 2005.
pomegranato
 Suco de pomegranato inbe
linhagens PCa in vitro, parece
retardar a progressão do PSA após a
terapia definitiva (estudos em
andamento).
NCI Clinical trials, 2010
Chá verde
 Baixa prevalência de CaP em homens orientais.
 Pode induzir apoptose em linhagens de CaP.
Hussain T, et al. Green tea constituent eppigallocatechin-3-gallate selectively
inhibit COX-2 ... , Int J Cancer, 113, 2005
soja
 Contém isoflavonas
 Ação provável sobre IGF-1 induzindo apoptose
 Estudos em andamento
Ornish DM, et al. Dietary trial in prostate cancer: early experience and
implications for clinical trial design. Urology 57, 2001.
estatinas
 Pilotos de aviação comercial entre 1992 e 2001;
 15 homens foram tratados para hipercolesterolemia vs 85 com perfil
lipídico normal;
 PSA do grupo tratado caiu 41,6%, o PSA do controle aumentou
38%
Cyrus-David MS, et al. The effect of statins on serum PSA levels in a cohort of
airline pilots. J Urol, 173, 2005.
estatinas
 23.320 homens
 38% < chance de CaP entre usuários de estatinas
 Dose-dependente, mais eficaz na redução do risco de tumores de
baixo risco
Murtola, T. J., Tammela, T. L., Maattanen, L. et al.: Prostate cancer and PSA
among statin users in the Finnish prostate cancer screening trial. Int J Cancer,
127: 1650, 2010
Vitamina d
 CaP mais comum em regiões com pouco sol
 Melanina da pele bloqueia a ativação da vit D
 Laticínios ricos em cálcio reduzem os níveis séricos da vit D
 Peixe é alimento rico em vit D.
 Vit D tem atividade antiproliferativa
 Uso limitado pela hipercalcenia
inflamação
 Crônica ou recorrente, pode gerar dano
oxidativo

Nelson, WG et al, N Eng J Med, 2003.
Nelson WG, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J
Urol 172, 2004.
inflamação
 70.144 homens no estudo da ACS Cancer Prevention Study
II Nutrition Cohort
 Uso a longo prazo, regular, de aspirina e NSAIDs:
decréscimo da incidência de CaP
Jacobs EJ, et al. A large cohort study of aspirin and other NSAID and prostate
cancer incidence. J Natl Cancer Inst, 97, 2005.
Conclusões
 Assunto “quente” em CaP: relevância
médica e econômica
 Envolve um mercado milionário de produtos
da indústria farmacêutica e alimentar
 Não há base sólida na literatura para
recomendações definitivas
 Estatinas, antioxidantes, inibidores da 5-α
reductase são potencias abordagens