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Recomendações Clínicas no Trattamento do Carcinoma da Próstata
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Recomendações
Clínicas no Tratamento
do Carcinoma
da Próstata
1ª EDIÇÃO 2013
Recomendações
Clínicas no Tratamento
do Carcinoma
da Próstata
1ª EDIÇÃO 2013
Título Original: "Recomendações Clínicas no Tratamento do Carcinoma da Próstata"
1ª Edição: 2013
Editor: F. Calais da Silva - Grupo Português Génito-Urinário
Patrocínio: Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Design Editorial: Albuquerque Designers, Lda.
Produção Gráfica: Cor Comum – Serviços Gráficos, Lda.
Tiragem: 1000 exemplares
Depósito Legal: Nº 354977/13
© Direitos Reservados
Recomendações
Clínicas no Tratamento
do Carcinoma da Próstata
1ª Edição 2013
F. Calais da Silva Grupo Português Génito-Urinário
ANA Cleto
C. H. U. C. – Coimbra
FRANCISCO Pina
C. H. S. João – Porto
ANTÓNIO Quintela
C. H. Lisboa Norte, Hosp. Santa Maria – Lisboa
FRANKLIN Marques
Centro Hospitalar do Porto
ARNALDO Figueiredo
C. H. U. C. – Coimbra
GABRIELA de Sousa
I. P. O. – Coimbra
ARTUR Gomes de Oliveira
Clínica Parque dos Poetas, Espírito Santo Saúde
– Oeiras
GUILHERMINA Cantinho
Atomedical – Lisboa
BELMIRO Parada
C. H. U. C. – Coimbra
HÉLDER Monteiro
C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz
– Lisboa
CARLOS Lopes
ICBAS. – Porto
HELENA Pena
Atomedical – Lisboa
CARLOS Rabaça
I. P. O. – Coimbra
ISABEL Fernandes
C. H. Lisboa Norte, Hosp.Santa Maria – Lisboa
DIANA Miranda
C. H. – Vila Nova Gaia
JOANA Costa
Institut Jules Bordet – Bruxelas
ESTEVÃO Lima
Hospital de Braga
JOANA Ribeiro
Fundação Champalimaud – Lisboa
FERRAN Algaba
Fundacio Puigvert – Barcelona
JOÃO Carlos Costa
Hospital Particular de Viana do Castelo
FERNANDO Ferrito
Hospital Fernando da Fonseca – Amadora
JOÃO Ressurreição
C. H. Vila Nova Gaia
FERNANDO M. Calais da Silva
C. H. Lisboa Central, Hosp. S. José – Lisboa
JORGE Espirito Santo
C. H. Barreiro-Montijo
FRANCISCO Botelho
Hospital de Braga
JORGE Oliveira
I. P. O. – Porto
Índice de Autores
JOSÉ Durães
C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz
– Lisboa
JOSÉ Nunes Marques
C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. S. Francisco
Xavier – Lisboa
LUCÍLIA Salgado
I. P. O. – Lisboa
LUIS Campos Pinheiro
C. H. Lisboa Central, Hosp. S. José – Lisboa
LUIS Costa
C. H. Lisboa Norte, Hosp. Santa Maria – Lisboa
MARIA Fernanda Xavier da Cunha
C. H. U. C. – Coimbra
MARIA Joaquina Mauricio
I. P. O. – Porto
MARIA Lurdes Vendeira
C. H. S. João – Porto
PAULO Costa
Hospital Universitário de Braga
PEDRO Monteiro
C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz
– Lisboa
PEDRO Nogueira da Silva
I. P. O. – Porto
PEDRO Nunes
C. H. U. C. – Coimbra
PEDRO Oliveira
Hospital da Luz – Lisboa
RAFAEL Cabrera
I. P. O. – Lisboa
RUI Henrique
I. P. O. – Porto
SÉRGIO Barroso
Hosp. Espirito Santo – Èvora
MÁRIO Reis
Hosp. Ordem do Carmo – Porto
TIAGO Saldanha
C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz
– Lisboa
NUNO Gil
Fundação Champalimaud – Lisboa
TIAGO Neves
C. H. Médio Tejo – Tomar
NUNO Sousa
I. P. O. – Porto
PEDRO Chinita
Hosp. Espirito Santo – Èvora
Rastreio e Detecção Precoce
Francisco Botelho, Francisco Pina
.......................................................
11
Diagnóstico Clínico
..............................
19
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressureição,
José Durães, Tiago Saldanha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
Hélder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
Imagiologia
Medicina Nuclear
Helena Pena, Lucília Salgado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45
Anatomia Patológica
Carlos Lopes, Ferran Algaba, Maria Fernanda Xavier da Cunha,
Pedro Oliveira, Rafael Cabrera, Rui Henrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
Tratamento Diferido Conduta
Expectante/Vigilância Activa
Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva
................................................
85
Prostatectomia Radical
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
...................................
93
Índice
Radioterapia e Braquiterapia
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa,
Pedro Chinita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
111
Outros Tratamentos do Cancro da Próstata
...........................................
139
Fernando Ferrito, Fernando M. Calais da Silva, Luis Campos Pinheiro,
Maria Joaquina Maurício, Nuno Gil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
147
Carlos Rabaça, Fernando M. Calais da Silva
Terapêutica Hormonal
Tratamento do Cancro da Próstata no Idoso
Artur Gomes de Oliveira, José Nunes Marques, Mário Reis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
177
Carcinoma da Próstata Metastático Resistente
à Castração
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo,
Jorge Oliveira, Nuno Sousa, Sérgio Barroso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
187
Opções Terapêuticas Paliativas
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho,
Joana Ribeiro, Luis Costa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
207
Complicações Cirúrgicas Urológicas
Estevão Lima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
219
O progresso imparável que tem acontecido nos últimos anos no diagnóstico e tratamento do cancro da próstata, mudou totalmente o panorama, havendo agora um
benefício real para todos os doentes.
Novos progressos foram feitos em todos os campos, por exemplo: imagiologia, biomarcadores moleculares, novas moléculas, e tudo em conjunto permitiu-nos avaliar
melhor o potencial maligno, possibilitando opções de tratamento individualizadas
para cada doente.
Estas recomendações dirigem-se a um largo espectro de urologistas, oncologistas,
anatomo-patologistas, radioterapeutas, imagiologistas e providencia um ponto de
vista consensual e actualizado do estado da arte. Cada doente deve ser estudado e
a decisão deve ter em conta as recomendações, que não são uma imposição, mas
antes pelo contrário, um guia para a escolha do melhor tratamento.
editorial
Agradeço a todos os que colaboraram no livro por este esforço conjunto, que abdicando algumas vezes dos momentos de lazer permitiu a esta grande equipa multidisciplinar escrever este livro.
Mais uma vez, o meu muito obrigado.
Fernando Calais da Silva
I?ndice:02-08 indice
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Francisco Botelho, Francisco Pina
Rastreio
e Deteção
Precoce do
Cancro
da Próstata
12
RASTREIO E DETEÇÃO PRECOCE DO CANCRO DA PRÓSTATA
Rastreio e Deteção Precoce do Cancro da Próstata
Francisco Botelho, Francisco Pina
1. INTRODUÇÃO
O rastreio pode ser feito de forma sistemática (Rastreio de Base Populacional) ou
oportunistica (Rastreio Oportunista ou Deteção Precoce). Os dois tipos de rastreio
são realizados em doentes assintomáticos com o objetivo de reduzir a mortalidade
por Cancro da Próstata (CaP) e melhorar a qualidade de vida desses doentes. No
Rastreio de Base Populacional a entidade organizadora toma a iniciativa de contactar
todos os elementos da população alvo com o intuito de que eles realizem a prova
de rastreio. No Rastreio Oportunista, é aproveitado o momento em que as pessoas
recorrem ao médico por outro motivo e, por iniciativa do próprio, dum familiar,
amigo ou do seu médico, são dadas explicações e orientados para realização da prova
de rastreio.
Em relação ao CaP existe muita discussão sobre o eventual interesse da realização
de Rastreio Oportunista. Os argumentos contra e a favor da realização de um
programa de Rastreio estão descritos no Quadro 1, estratificados por grau de
importância.
Quadro 1 – Argumentos contra e a favor do Rastreio Oportunista do cancro
da próstata
A Favor do Rastreio
Contra o Rastreio
Argumentos principais
Argumentos principais
Grande incidência, morbilidade
e mortalidade
Sobre-diagnóstico e sobre-tratamento
Métodos de rastreio simples, seguros
e baratos
Efeitos laterais das biópsias e dos
tratamentos
Existência de evidência experimental que
comprova a diminuição da mortalidade
Evidência que demonstra a diminuição
da mortalidade é controversa
Argumentos secundários
Argumentos secundários
Longo período assintomático e lesões
precursoras histológicas
PSA não tem ponto de corte bem definido
Diminuição acentuada dos estádios
avançados na altura do diagnóstico
com a utilização do rastreio
Relutância de alguns médicos e alguns
doentes em realizar toque retal e sua
baixa sensibilidade
Diminuição progressiva da mortalidade
por cancro da próstata nos países
desenvolvidos
Ausência de avaliações de custo-benefício
credíveis
13
Francisco Botelho, Francisco Pina
2. EPIDEMIOLOGIA
Em Portugal o CaP é a neoplasia mais frequente nos homens, correspondendo a
32% de todas as neoplasias diagnosticadas e é a 3ª causa de morte oncológica,
responsável por mais de duas mil mortes em Portugal em 20081. Os únicos fatores
de risco bem estabelecidos do CaP são a idade, a raça afro-americana e a história
familiar de CaP. A idade de diagnóstico de CaP no ou nos familiares, o nº de familiares
atingidos pela doença, e o grau de parentesco dos mesmos poderá incrementar o
risco, até alcançar um RR de 15.(2)
Para além da mortalidade associada, a neoplasia prostática pode ser sintomática, devido
a metástases ganglionares ou, sobretudo, ósseas, estando associada a importantes
queixas álgicas e limitações funcionais, com importante impacto socioeconómico.
3. MÉTODO DE RASTREIO
O rastreio envolve o Toque Retal e o doseamento do PSA no sangue periférico, num
somatório molecular chamado de total, e que poderá ser complementado com
doseamentos de isoformas (PSA complexado, PSA livre) ou da dinâmica do PSA
(densidade ou velocidade de variação). Sendo verdade que o Toque Retal tem baixa
sensibilidade e grande variabilidade inter-observador, é um meio barato e indolor
de detectar alguns casos de CaP e deverá ser sempre realizado antes da decisão da
biópsia prostática, quer no intuito de detectar áreas suspeitas em indivíduos de PSA
baixo, quer para excluir casos de prostatite clínica.(3)
Não existe um critério consensual do valor de PSA que seja indicação para realização
de biópsia, tendo sido a fronteira tradicional o valor de ≥ 4 ng/mL alvo de muita
crítica pelo risco de subdiagnóstico.(4) Um valor de corte de PSA <4 ng/mL apresenta
maior sensibilidade no diagnóstico de CaP mas à custa de mais biópsias negativas
e maior sobre-diagnóstico.
Caso o Toque Retal ou o PSA levantem a suspeita de existência de neoplasia existe
indicação para realização de biópsia prostática, que é um procedimento seguro,
geralmente bem tolerado e com uma percentagem de complicações graves inferior
a 1%.(5,6)
Não existe evidência que justifique a utilização de ecografia por via trans-abdominal
ou trans-retal no rastreio do cancro da próstata.(7)
4. EFEITO DO RASTREIO NA REDUÇÃO DA MORTALIDADE ESPECÍFICA PELO CANCRO
DA PRÓSTATA
Um aspeto central na decisão de iniciar qualquer programa de rastreio neoplásico
é existir evidência de que a sua implementação resulta num decréscimo significativo
da mortalidade por essa neoplasia.
Evidência indireta neste sentido são os estudos que demonstram que os doentes
diagnosticados atualmente se apresentam em estádios mais precoces que há duas
décadas,(8) que as neoplasias detetadas por rastreio apresentam graus de agressividade
histológica mais baixas e com melhor prognóstico em geral, com sobrevidas mais
longas após o diagnóstico.(9,10) Também existe evidência que a mortalidade por cancro
14
RASTREIO E DETEÇÃO PRECOCE DO CANCRO DA PRÓSTATA
da próstata tem estado lentamente a diminuir nos últimos anos na maioria dos países
desenvolvidos,(11) incluindo Portugal.(12) Estes dados estão limitados na sua interpretação pelo lead time bias (viés de antecipação diagnóstica em que o doente é diagnosticado mais cedo mas sem qualquer benefício real) e pela melhoria no acesso
e otimização do tratamento do cancro da próstata, respetivamente.
Em relação aos estudos que avaliaram diretamente a eficácia do rastreio, foram
publicadas investigações com menor validade, que apresentavam resultados contraditórios.(13-17) Recentemente foram publicados os resultados atualizados dos dois
grandes ensaios clínicos randomizados sobre este assunto: o PLCO(18) e o ERSPC.(9)
O estudo americano PLCO(18) (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer
Screening Trial) (USA, 1993-2001 randomizou 76.685 homens entre 55 e 74 anos
a fazer ou não rastreio com toque retal e PSA anual (valor de corte: 4ng/mL) durante
4 e 6 anos, respectivamente. Com um seguimento mediano de 13 anos, a mortalidade
por cancro da próstata foi 9% superior no grupo rastreado, diferença que não foi
estatisticamente significativa. Este estudo tem vários problemas metodológicos já
que mais de metade dos participantes foram rastreados nos 3 anos anteriores ao estudo,
mais de metade dos homens do grupo controlo foram rastreados durante a duração
do estudo e a orientação do doente após rastreio positivo, incluindo o diagnóstico
e tratamento do CaP, ficou dependente do doente e seu médico assistente (o que
permite explicar que só 31% dos indivíduos com indicação para biópsia a realizaram
efetivamente).
O estudo europeu ERSPC9 (European Randomized Study of Screening for Prostate
Cancer) (Europa, 1991-2003) é um estudo multicêntrico no qual 162.388 homens
com idades compreendidas entre 55 e 69 anos foram randomizados a fazer doseamento de PSA (periodicidade e valor de corte de PSA variável; na maioria dos países
foi cada 4 anos e 3ng/mL, respetivamente). Aos 11 anos de seguimento mediano,
apresentou uma redução de mortalidade específica de 21%, e de 29% quando a
análise foi ajustada para a população que não cumpriu a compliance. Este estudo
é um pouco heterogéneo, com algumas diferenças metodológicas entre diferentes
centros, mas permite uma melhor avaliação da eficácia de rastrear ou não uma
população, comparativamente com o PLCO.
Embora segundo a primeira publicação dos resultados do estudo ERSPC com 9
anos de follow-up(19), para evitar uma morte por cancro da próstata fosse necessário
sujeitar a rastreio 1410 homens e diagnosticar 48, na versão atualizada com 11 anos
de seguimento(9) passam a ser necessários rastrear 1055 e diagnosticar 37. Na secção
de Götebrog(20) do estudo ERSPC, que já publicou resultados com seguimento
mediano de 14 anos, para salvar uma vida já só foram necessários rastrear 293 homens
e diagnosticar 12. Será de esperar que um maior tempo de seguimento poderá trazer
maior benefício ainda na redução da mortalidade específica e consequentemente
na eficiência do rastreio. A título informativo um trabalho que se debruçou sobre
a influência da publicação dos primeiros resultados dos rastreios PLCO e ERSPC
em 8 centros americanos nas práticas de rastreio com PSA entre a população, apenas
detetou uma redução constante no seu uso para o grupo dos doentes com idade
superior a 75 anos.(21)
15
Francisco Botelho, Francisco Pina
O Estudo CA-ProtecT(22) (“Comparison Arm for Prostate testing for cancer and
Treatment trial”) (Inglaterra, 2002-2008) inclui 450.000 homens, cujos primeiros
resultados estão previstos para 2016, irá certamente acrescentar dados sobre a eficácia
do rastreio na redução da mortalidade por CaP. Por outro lado irá avaliar qual o
melhor tratamento para o cancro prostático localizado (vigilância activa versus
prostatectomia radical versus radioterapia radical), que por sua vez poderá otimizar
ainda mais a eficácia do rastreio.
Alguns estudos sugerem a utilidade da avaliação do PSA no adulto jovem (entre os
40 e os 50 anos), antes que o crescimento da próstata perturbe o valor discriminatório
do PSA.(23-25) Esta medição, para além de permitir detetar CaP, é comprovadamente
um forte fator preditivo do risco de desenvolvimento futuro de CaP e de mortalidade
específica por CaP, a longo prazo. Esta determinação de PSA em idade mais jovem
permite assim estabelecer um valor de base destinado a incluir o indivíduo no grupo
de rastreio mais adequado, individualizar um calendário de re-observação periódica,
construir um perfil de dinâmica do PSA, e otimizar a altura ideal para uma biópsia
diagnóstica.
5. RISCO DE SOBRE-DIAGNÓSTICO: “OVERDIAGNOSIS”
O sobre-diagnóstico resulta da deteção de casos de CaP que, devido à sua lenta evolução
ou limitada esperança de vida do doente, nunca se vão manifestar sobre a forma de
sintomas ou morte. O seu valor é variável e difícil de estimar, aumentando com uma
maior frequência de realização de biópsias prostáticas (geralmente associada a uma maior
utilização do PSA), um maior números de cilindros na biópsia e com a idade. Tem
como consequências a ansiedade que gera, os recursos que desperdiça e o facto de
propiciar o sobre-tratamento. Diferentes autores(26-29) estimaram percentagens de sobrediagnóstico que variaram entre 23 e 93%, dependendo do contexto. Num estudo
recente,(30) com uma população não selecionada de homens com CaP detetados por
rastreio, só cerca de 7,1% dos doentes morreram de cancro ao fim de 13 anos sem
tratamento, sendo este valor de 3,4% nos de baixo risco, 8,4% nos de risco intermédio
e 13,3% nos de alto risco.
6. RISCO DE SOBRE-TRATAMENTO: “OVERTREATMENT”
O sobre-tratamento está relacionado não só com o sobre-diagnóstico, como com a
limitação em conseguir identificar os casos de CaP que se vão tornar clinicamente
significantes. Apesar de existirem alguns factores de prognóstico (grau de Gleason
combinado, PSA pré-biópsia, Toque Retal, volume e densidade do cancro na biópsia),
estes não conseguem identificar com exatidão quais são as neoplasias que se vão tornar
sintomáticas ou levar à morte.
Mesmo nos tumores aparentemente de muito baixo risco existe dificuldade por parte
dos doentes em optarem por uma atitude de vigilância ativa devido à carga psicológica
associada às doenças oncológicas e à vontade/necessidade de receber um tratamento.
Isto explica que a esmagadora maioria desses doentes seja submetido a uma forma
de tratamento radical, muitas vezes sem qualquer benefício para o próprio e com
16
RASTREIO E DETEÇÃO PRECOCE DO CANCRO DA PRÓSTATA
risco de importantes complicações, nomeadamente urinárias, sexuais e intestinais.
O sobre-diagnóstico e o sobre-tratamento do CaP podem ser diminuídos elevando
o valor de corte do PSA com indicação para biópsia, e estimulando a vigilância ativa
ou outras formas de tratamento com menos efeitos laterais perante um resultado
positivo. Estas medidas são limitadas pelo receio de sub-diagnosticar e sub-tratar
possíveis neoplasias clinicamente relevantes.
7. CONCLUSÕES
O rastreio do CaP está associado a uma redução da mortalidade, embora à custa
da sujeição dum número grande de homens a serem sujeitos a medidas de diagnóstico,
de muitos casos de CaP serem inutilmente diagnosticados, e de muitos virem a ser
tratados sem benefício. Os números de casos necessários rastrear e tratar para evitar
uma morte por CaP ainda não são consensuais, mas as respetivas estimativas tem
vindo a melhorar nos sucessivos estudos mais recentes, com tempos de seguimento
mais longos.
Atualmente a maioria das organizações médicas recomenda que o rastreio seja
realizado em regime de Rastreio Oportunístico, após devida explicação ao doente
dos seus potenciais benefícios e efeitos laterais (Quadro 2).
Quadro 2 – Recomendações das principais organizações médicas
European
Association
Urology3
– ponderar rastreio, após explicação de riscos e benefícios;
– periodicidade ajustada ao valor de PSA (8 anos é suficiente para
PSA<1ng/mL);
– não fazer rastreio a homens com mais de 75 anos
American Urology
Association7
– ponderar PSA e toque retal com início aos 40 anos, em
indivíduos com esperança de vida superior a 10 anos, após
explicação de riscos e benefícios;
– periodicidade ajustada ao valor de PSA;
– ecografia trans-rectal não tem interesse no rastreio
National
Comprehensive
Cancer Network
– ponderar PSA e toque retal com início aos 40 anos, em
indivíduos com esperança de vida superior a 10 anos, após
explicação de riscos e benefícios;
– periodicidade ajustada ao valor de PSA (5 anos para PSA<1ng/mL;
anualmente se história familiar, raça afro-americana ou
PSA>1ng/mL);
US Preventive
Services Task Force31
– não realizar rastreio
American Cancer – homens com mais de 50 anos (ou antes se grupo de risco) com
Society32/American
esperança de vida superior a 10 anos devem ser informados sobre
College of Preventive
possíveis benefícios e consequências do rastreio
33
Medicine
17
Francisco Botelho, Francisco Pina
Assim, o GPGU-EORTC elaborou as seguintes recomendações sobre o rastreio do
cancro da próstata:
- O Rastreio de Base Populacional do cancro da próstata carece de evidência
forte para ser recomendado;
- População alvo do Rastreio Oportunista: homens a partir dos 40 anos de idade
e com esperança média de vida superior a 10 anos, particularmente se com
história familiar, depois de devidamente informados sobre as implicações do
exame, nomeadamente do potencial risco de sobre-diagnóstico e sobretratamento;
- Método de rastreio: doseamento sérico do PSA total e Toque Retal;
- Frequência do rastreio: adaptada individualmente, nomeadamente ao último
valor de PSA;
- Imagiologia: não utilizar a ecografia trans-abdominal ou trans-retal como
técnica de rastreio do CaP;
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Hélder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
Diagnóstico
Clínico
20
DIAGNOSTICO CLÍNICO
Diagnóstico Clínico
Hélder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
O cancro da próstata é actualmente a neoplasia sólida maligna mais frequente no
sexo masculino e a segunda causa de morte por cancro.(1,2) A sua incidência tem aumentado nas três últimas décadas. A prevalência do cancro da próstata aumenta com
a idade, de tal forma que este representa cerca de 15% das neoplasias do sexo masculino em países desenvolvidos, mas apenas 4% nos países em vias de desenvolvimento.(3)
O diagnóstico do cancro da próstata continua a basear-se em três elementos essenciais:
o toque rectal (DRE), o doseamento sérico do PSA (prostate specific antigen) e a
ecografia prostática transrectal (TRUS). O diagnóstico definitivo, porém, só é possível
mediante a confirmação histopatológica em fragmentos de tecido prostático recolhidos
por biópsia prostática ou ressecção cirúrgica.
A utilização generalizada do doseamento do PSA sérico veio alterar de forma significativa o estadiamento clínico desta neoplasia, facto que faz com que actualmente
mais de 50% dos novos diagnósticos ocorram em doentes assintomáticos. Na verdade,
a sintomatologia é completamente inespecífica de doença embora possa sugerir
patologia prostática, razão pela qual a descrição detalhada dos padrões de queixas
de armazenamento e de esvaziamento vesical será abreviada neste texto. Na fase
clinicamente localizada em que se pretende conseguir diagnosticar a doença, é também
incomum a hematúria. Os quadros de insuficiência renal também apenas se associam
a fases avançadas da doença com invasão do pavimento vesical e dos meatos uretéricos.
A sintomatologia da doença metastática é dominada pela dor óssea nas peças
esqueléticas afectadas e por síndromes de compressão do neuroeixo aquando de
colapsos vertebrais patológicos.
1. TOQUE RECTAL (DRE)
A maior parte dos cancros da próstata localiza-se na zona periférica da glândula
prostática e pode ser palpável ao toque rectal quando o seu volume é igual ou superior
a 0.2ml. Até cerca de 18% dos cancros da próstata são diagnosticados por toque
rectal suspeito, independentemente do valor de PSA.(4) Importa salientar que o valor
preditivo positivo de um toque rectal suspeito não ultrapassa os 30% sendo, no
entanto, uma forte indicação para a realização de uma biópsia prostática, nomeadamente
pela sua associação com formas mais agressivas de tumor (Score de Gleason ≥ 7).(5,6)
No toque rectal, para além da presença de nódulo ou nódulos palpáveis, devem ser
fortemente valorizadas as alterações de consistência, a assimetria glandular e a definição
dos limites locais.
2. PSA (Prostate specific antigen)
A determinação do PSA sérico revolucionou o diagnóstico do cancro da próstata.
O PSA é uma glicoproteína de cadeia simples, com um peso molecular de 34000
21
Hélder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
Dalton, produzida quase exclusivamente pelas células do epitélio ductal da glândula
prostática. Secretada para o lúmen ductal e concentrada no plasma seminal, esta
glicoproteína tem a função fisiológica de liquefação do ejaculado. Atinge a circulação
por difusão através do estroma prostático, sendo que do ponto de vista prático o
PSA deve ser considerado órgão-específico, mas não cancro-específico, na medida
em que valores aumentados podem estar associados a condições benignas como HBP,
prostatite, enfarte prostático e manipulação.(7) Como variável independente o PSA
mantém-se como o melhor preditor de cancro, principalmente quando comparado
ao DRE e TRUS.(8)
O PSA do ponto de vista analítico é uma variável contínua em que a probabilidade
de cancro da próstata é tanto maior quanto maior o seu valor absoluto. Porém vários
estudos recentes documentaram uma elevada prevalência de cancro da próstata em
homens com PSA inicialmente considerados baixos(9) – tabela 1.
Tabela 1 – Risco de cancro da próstata com PSA<4.0ng/ml
PSA (ng/ml)
Risco de CaP
Risco de CaP
Gleason ≥ 7
0-0.5
6.6%
0.8%
0.6-1
10.1%
1.0%
1.1-2
17.0%
2.0%
2.1-3
23.9%
4.6%
3.1-4
26.9%
6.7%
O valor preditivo positivo do PSA é de 25-35% para valores entre 4-10ng/ml e de
50-80% para valores superiores a 10ng/ml. Valores inferiores a 4ng/ml estão associados
de forma significativa e não negligenciável a formas agressivas de cancro da próstata,
o que torna a utilização de cut-off 4ng/ml muito discutível.(9) Em homens com idades
compreendidas entre os 50 e os 66 anos, a taxa de detecção de cancro da próstata
é de 13.2% para valores de PSA entre 3-4ng/ml, devendo a maioria destes tumores
ser considerados significativos.
Foram assim sendo introduzidas ao longo do tempo várias modificações e adaptações
da avaliação sérica do PSA, no sentido de melhorar a especificidade deste na detecção
do cancro da próstata: PSA adaptado à idade, densidade do PSA, velocidade do PSA
e tempo de duplicação, isoformas moleculares do PSA.
a. PSA e idade
A adaptação do nível máximo normal de referência do PSA relacionado com a idade
baseia-se em vários estudos populacionais e tem como principal objectivo aumentar a sensibilidade e especificidade do teste.(10)
22
DIAGNOSTICO CLÍNICO
Limite superior PSA (ng/ml)
Idade (anos)
2.5ng/ml
40-49
3.5ng/ml
50-59
4.5ng/ml
60-69
6.5ng/ml
70-79
b. PSA densidade
A densidade do PSA definida como a razão PSA/volume prostático estimado por
TRUS, é favorável à suspeita de cancro da próstata se acima de 0.12ng/ml/cc.
Actualmente é aceite que o ratio PSA/volume zona de transição é mais específico.(10)
c. PSA velocidade e tempo de duplicação
São duas as formas de medir a cinética do PSA ao longo do tempo: (1) PSA velocidade
(PSAv) definido como o aumento em número absoluto do valor de PSA sérico
anualmente – ng/ml/ano e (2) PSA tempo de duplicação (PSAdt) que calcula o
intervalo necessário para a duplicação do PSA em função de dois ou mais resultados
consecutivos. Na realidade estes valores são de maior utilidade prognóstica no doente
com cancro da próstata tratado do que no diagnóstico, particularmente pelas flutuações a que o PSA está sujeito em condições benignas como a HBP. No entanto,
incrementos de PSA superiores a 0.75ng/ml/ano (PSAv) associam-se a maior
probabilidade de diagnóstico de cancro da próstata.(10-15)
d. PSA e formas moleculares: PSA livre/PSA total
O ratio PSA livre/PSA total tem sido alvo de extensa investigação, sendo utilizado de
forma rotineira na prática clínica para discriminar cancro da próstata de patologia
benigna. Este ratio é particularmente utilizado em doentes com PSA total 2.5-10ng/ml
e toque rectal insuspeito, tendo sido documentado em estudo prospectivo multicêntrico que 56% dos homens com ratio <0.10 tinham cancro da próstata na biópsia
prostática, mas apenas 8% se este ratio fosse superior a 0.25.(16)
e. Novos marcadores – PCA3
O teste urinário Progensa® para determinação do PCA3 urinário encontra-se actualmente disponível. No sedimento urinário, colhido após massagem prostática, é determinada a quantidade de mRNA do marcador PCA3 e normalizado para o mRNA
do PSA, resultando o score PCA3. O score PCA3 é considerado como tendo especificidade e sensibilidade superior na detecção de cancro da próstata quando comparado ao valor de PSA total ou ao ratio PSA livre/PSA total, facto comprovado
em vários estudos pelo aumento da detecção de cancro da próstata em biópsia. Estudos
recentes correlacionam o valor absoluto deste score com o volume e a agressividade
23
Hélder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
tumoral, mas carece ainda de correcta validação. A integração do PCA3 em
nomogramas tem sido validada ao longo dos últimos anos e parece permitir aumentar
a sensibilidade e especificade global da capacidade de predição do risco individual
de cancro da próstata.(17-21) A sua utilidade como ferramenta de monitorização
terapêutica ainda não foi demonstrada. A principal indicação actual para o teste
urinário do PCA3 parece ser a estratificação do risco nos doentes com biópsia prévia
negativa quanto ao beneficio de rebiópsia.
3. Ecografia prostática transrectal (TRUS)
A ecografia prostática transrectal permanece como o método de imagem mais acessível
para visualização da glândula prostática. O padrão ecográfico do cancro da próstata
é, no entanto, muito variável, estando o clássico nódulo hipoecóide da zona periférica
muitas vezes ausente. Na realidade, muitos dos cancros da próstata são isoecóides
(35-40%) e uma grande maioria caracteriza-se por padrões ecográficos muito heterogénios com zonas hipo, iso e hiperecóides, só detectáveis assim mediante biópsia
sistemática.(22) Menos de 60% dos cancros da próstata são visíveis na ecografia transrectal convencional 2D de escala de cinzentos.(23)
Importa assim salientar que a ecografia prostática transrectal na presença de imagens
ecográficas consideradas suspeitas não substitui a necessidade de realizar biópsia de
uma forma sistemática, sendo as áreas suspeitas biopsadas de forma adicional.
Novas formas de ecografia, nomeadamente, ecografia tridimensional 3D, ecografia
com elastografia e ecografia com recurso a power-döppler ou agentes de contraste
parecem associar-se a uma maior sensibilidade e especificidade não só no diagnóstico
como no estadiamento local.(24-27) Mantém-se porém como maior limitação destas
técnicas serem altamente dependentes de quem as executa e de baixa reprodutibilidade
facto que não permite que a biópsia sistemática possa ser abandonada.
4. Biópsia prostática
O diagnóstico definitivo de cancro da próstata, de lesões suspeitas de cancro (ASAP)
ou de neoplasia prostática intra-epitelial (PIN), é estabelecido unicamente por análise
histopatológica de tecido prostático.
A necessidade e indicação para realização de uma biópsia prostática baseia-se como já foi
referido em critérios clínicos de suspeição, sendo fundamental ter em consideração a idade
biológica do doente, as comorbilidades presentes e as consequências terapêuticas associadas
a um diagnóstico de cancro da próstata. Desta forma, cada vez mais, a estratificação do
risco é fundamental por forma a reduzir o número de biópsias desnecessárias.(28)
a. Biópsia inicial
Um primeiro valor elevado de PSA não deve ser motivo para biópsia imediata. Deve
ser repetida a análise, após algumas semanas e sempre com condições ideais, nomeadamente com evicção da ejaculação e de manipulações prostáticas e exclusão de
infecção associada. Actualmente a abordagem transrectal, guiada por ecografia,
24
DIAGNOSTICO CLÍNICO
mantém-se como a técnica de eleição tendo em conta que as taxas de detecção são
sobreponíveis à abordagem perineal e de mais fácil execução. A abordagem perineal
reserva-se habitualmente para situações de amputação abdómino-perineal.(29-32)
b. Biópsia de repetição
São indicações consensuais para a repetição de biópsia: (a) PSA persistentemente
elevado ou em subida; (b) toque rectal suspeito; (c) presença de ASAP na biópsia
prévia; (d) PIN de alto grau extenso, multifocal. A presença de PIN alto grau, por
si só, não é uma indicação formal para repetição de biópsia, excepto se estão presentes
outros dados de suspeição como PSA elevado ou toque suspeito ou se o PIN de
alto grau está presente em vários fragmentos, caso em que o risco de cancro da próstata
concomitante é ligeiramente maior.(33-35) Aconselha-se que a repetição da biópsia seja
realizada dentro de um período máximo de seis meses. Deve ser equacionada técnica
de imagem complementar como RMN de espectroscopia, de preferência com sonda
endo-rectal para a detecção de lesões prostáticas suspeitas.(36)
c. Biópsia de saturação
A realização de biópsia de saturação, em regra com mais de 20 fragmentos, associa-se
a taxas adicionais de detecção de cancro da próstata entre 30-43%, dependendo do
número de fragmentos colhidos em biópsias prévias. Não devem ser negligenciadas as taxas de complicações mais elevadas bem como o maior risco de detecção de
tumores clinicamente não significativos.(37)
d. Número e localização de fragmentos
Na biópsia prostática inicial a colheita dos fragmentos deve ser o mais lateral e posterior na zona periférica estando actualmente desaconselhadas técnicas em sextante.
Assim, a técnica de duplo sextante deve ser priveligiada e se julgado apropriado podem
ser utilizadas fórmulas matemáticas, como o nomograma de Viena, para definição
do número mínimo de fragmentos. Para volume glandular estimado de 30-40ml a
colheita de pelo menos 8 fragmentos é aconselhável, sendo 10 o número mais aceitável
e não parecendo haver vantagens conclusivas para mais de 12 fragmentos.(38,39)
e. Biópsia das vesículas seminais
Com o recurso actual a nomogramas de estadiamento clínico o papel da biópsia das
vesículas seminais tornou-se marginal. Para valores de PSA >15-20ng/ml a probabilidade
de envolvimento das vesículas seminais é de cerca de 20-25%, sendo que a biópsia dirigida
apenas tem indicação se a conduta terapêutica for alterada pelo seu resultado.(40)
f. Biópsia da zona de transição
Na biópsia inicial a colheita de fragmentos da zona de transição não acrescenta valor
diagnóstico. Deve ser ponderada biópsia dirigida desta zona em situações de repetição
de biópsia.
25
Hélder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
g. Profilaxia antibiótica
A profilaxia antibiótica continua a ser essencial apesar de não haver consenso inequívoco quanto ao antibiótico e duração de antibioterapia a instituir. As fluoroquinolonas continuam a ser o antibiótico de primeira linha mas a incidência crescente
de resistências e complicações infecciosas associadas deve ser tida em consideração.
Desta forma torna-se essencial monitorização institucional das complicações infecciosas e identificação destas resistências.(41,42)
h. Anestesia local
A anestesia local dos plexos peri-prostáticos, quer na base, quer no apéx prostático
é o procedimento anestésico de escolha, em regra com lidocaína a 2%. São desaconselháveis os anestésicos locais intra-rectais pela baixa capacidade anestésica.
i. Complicações
Apesar de ser um procedimento realizado na grande maioria dos casos em regime
de ambulatório, associa-se a complicações relativamente frequentes como hematospermia (37.4%), hematúria com duração superior a 1 dia (14.5%) e rectorragia
limitada (2.2%). Com a crescente evidência de resistência à profilaxia antibiótica
clássica, a incidência de complicações infecciosas graves tem aumentado.(41) Deixou
de ser formalmente indicada a suspensão do ácido acetilsalicílico de baixa dose.(43)
5. Ressecção transuretral da próstata (RTU-P)
Actualmente não há papel definido para a RTU-P como ferramenta de diagnóstico
inicial do cancro da próstata.
RECOMENDAÇÕES
• Doseamento anual do PSA e toque rectal a partir dos 50 anos nos homens com
esperança de vida superior a 10 anos.
• Doseamento anual do PSA e DRE a partir dos 40-45 anos na população de risco
(raça negra, antecedentes familiares de cancro da próstata em dois ou mais familiares
directos).
• Evidência cada vez mais forte do benefício da realização de um doseamento do
PSA a todos os homens aos 40 anos. que pode ser utilizado para estratificação de
risco, adaptando ao doente d periodicidade a adoptar para o doseamento do PSA.
• Biópsia prostática se toque rectal ou ecografia suspeita mesmo com PSA normal.
• Biópsia prostática perante PSA elevado; sendo geralmente aceite efectuar biópsia
com valores de PSA>4.0ng/ml, recomenda-se a utilização das tabelas de indexação
à idade e outras fórmulas matemáticas de análise (densidade, velocidade).
• A biópsia prostática só deve ser realizada se o seu resultado tiver impacto directo
na conduta terapêutica a definir.
26
DIAGNOSTICO CLÍNICO
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João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
Imagiologia
30
IMAGIOLOGIA
Imagiologia
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição,
José Durães, Tiago Saldanha
Em relação ao carcinoma da próstata, a utilidade dos meios de diagnóstico por imagem, reside, essencialmente, no estadiamento. Contudo, são muitas vezes úteis para
o diagnóstico.
ECOGRAFIA TRANS-RECTAL
Tem como grande limitação a baixa resolução para tecidos moles.
O carcinoma da próstata surge em ecografia trans-rectal, como área de menor ecogenicidade; contudo, cerca de 40% dos carcinomas da próstata são iso-ecogénicos,
não tendo por isso tradução.(1) Além disso, outras alterações, tais como focos de
prostatite e atrofia focal, surgem também como áreas hipoecogénicas.(2) Portanto,
a ecografia trans-rectal tem papel limitado na deteção e estadiamento do carcinoma
da próstata.(3)
A utilização simultânea do Doppler colorido, demonstrando alterações vasculares
nos tecidos, não trouxe vantagem significativa.(4)
Em relação à utilização de contraste para ecografia (micro-bolhas), apesar do entusiasmo
inicial, até ao momento, não demonstrou aumento valorizável na acuidade para o
diagnóstico e/ou estadiamento da ecografia trans-rectal.(5,6)
Embora existam estudos que demonstram correlação entre o sinal doppler e o grau
de agressividade do carcinoma e risco de recorrência.
A importância da ecografia reside essencialmente na orientação para realização de
biópsia trans-rectal, e como método para dirigir a braquiterapia de baixa dose. Novas
formas de tratamento - crioterapia e hiperteremia – podem utilizar a ecografia transrectal para orientação; o mesmo acontece com outras técnicas emergentes, como os
ultrassons de alta intensidade (HIFU) e técnicas de injeção direta de agentes oncoliticos.
Contudo, mesmo para este fim, a Ressonância Magnética começa a ser utilizada
com resultados superiores.
TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA
A T.C. não permite a observação da normal anatomia zonal da próstata, nem distingue
tecido tumoral da próstata normal ou vesículas seminais; não tem por isso qualquer
papel no diagnóstico e estadiamento local.
A T.C. pode apenas ser útil no estadiamento ganglionar, sendo contudo limitada –
o critério é apenas morfológico e com uma sensibilidade de 36-39%, quando se
utiliza o valor de 8 mm para o eixo curto das adenopatias.(7)
Atualmente a grande maioria dos casos de carcinoma da próstata é diagnosticada
precocemente e, atendendo à baixa tendência à metastização ganglionar destes
tumores, e à pequena sensibilidade da T.C. (baseada apenas na dimensão dos gânglios
– > 1 cm) esta técnica tem pouca utilidade, devendo ficar reservada para os casos
31
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
com valores de PSA superior 30 ng/ml, score de Gleason maior que 7, ou nos tumores
com estadios clínicos T3 ou superior.(8)
Contudo, a sua especificidade para metastização óssea é alta, embora com baixa
sensibilidade.
O exame de T.C. pode ser normal em casos de metastização óssea diagnosticada
por radioisótopos; permite, no entanto, melhor que aquela técnica, o diagnóstico
diferencial entre situações benignas e malignas em que ocorra aumento de fixação
do radioisótopo.(9)
A
B
Figura 1 – Carcinoma da próstata em TC.
A – Adenopatia da cadeia obturadora.
B – Metástases ósseas.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
A R.M. permite a observação da anatomia zonal da próstata, com excelente resolução,
possibilitando a avaliação e extensão local do carcinoma da próstata.
Para o estudo por R.M. é necessária a utilização de alto campo magnético. Os
equipamentos de 1.5 Tesla carecem de utilização de antena endo-rectal para obter
resolução suficiente.
A utilização de equipamentos de campo magnético mais potente – 3 Tesla – permite
obter maior resolução e maior rapidez na aquisição das imagens convencionalmente
utilizadas – sequência T2.
Os equipamentos de campo magnético mais potente oferecem outras possibilidades
– utilização de novas técnicas de diagnóstico(10) – RM funcional: difusão, espectroscopia e estudo dinâmico.
Assim, a utilização de um campo magnético mais potente no estudo da próstata,
pode resultar em melhor detecção, localização e estadiamento da lesão tumoral.(11)
No estudo efectuado por Sosna et al,(12) não se verificou diferenciação significativa na
qualidade da imagem obtida com a utilização de antena body phased-array em
equipamentos 3 Tesla, comparando com antena endo-rectal em equipamentos 1.5 Tesla.
Heijmink et al(10) reportam sensibilidades de 73% e 80% e especificidades de 97%
e 100% respectivamente com antenas body phased-array e endo-rectal em equipamentos de 3 Tesla.
32
IMAGIOLOGIA
A utilização de antenas de corpo phased-array de múltiplos canais, permite a observação da próstata sem recorrer a utilização de antena endo-rectal,(22) o que além de
maior comodidade, evita distorção da imagem por compressão, da zona periférica
da próstata. O uso da antena endo-rectal pode dificultar a visualização da zona periférica (distorção por compressão) sobretudo em próstatas de volume aumentado.
Por outro lado evita artefactos com perturbação de imagem em técnicas mais sensíveis
como as funcionais – difusão, espectroscopia e estudos dinâmicos.(10) O aumento
da resolução temporal (tempo de aquisição menor) permite melhor avaliação dos
parâmetros farmocinéticos, quando se utilizam técnicas dinâmicas com contraste.(12)
A
B
Figura 2 – Aspecto normal da próstata na sequência T2
A – Vesículas seminais
B – Terço médio da próstata, onde se observa bem a anatomia zonal
Actualmente, na nossa prática clínica, o estudo da próstata é realizado em RM 3
Tesla de 30 canais, com antenas de corpo phased-array de 18 canais, em combinação
com vários elementos da antena spine array. Se previamente o doente foi submetido
a biópsia, o intervalo entre esta e o exame deverá ser de 4 a 8 semanas, consoante
o número de punções efetuadas naquela técnica, para evitar que a presença de sangue
perturbe a deteção da lesão.
Sistematicamente obtêem-se imagens ponderadas em T1 no plano axial (para detetar
eventuais focos hemorrágicos) e T2, nos planos axial, coronal e sagital.
Posteriormente, fazemos a avaliação por difusão, espectroscopia e estudo dinâmico,
após contraste endovenoso.
Nas imagens ponderadas em T2, o carcinoma da próstata surge com hipo-sinal
relativamente ao aspecto normal híper-intenso da glândula periférica.(13, 21)
A maioria dos carcinomas da próstata, tem origem glandular, surgindo na zona
periférica - 70% de todos os tumores localizam-se na zona periférica, cerca de 20%
na zona de transição e 10% na zona central. Destes últimos, a maioria tem focos
adicionais na zona periférica.(13) Em doentes com valores de PSA aumentados e
biópsias negativas, deverá ter-se em maior atenção, no estudo de R.M., a zona de
transição e a vertente anterior da zona periférica, pois estas áreas não são geralmente
abrangidas pela biópsia trans-rectal.
33
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
A
B
Figura 3 – Estudo da próstata pós-biópsia
A – Imagem T1 com áreas de híper-sinal que correspondem aos focos hemorrágicos
B – Imagem T2 onde se verifica que os focos de hemorragia aparecem como
zonas de hipo-sinal - aspecto idêntico a eventuais focos de carcinoma
A
Figura 4 – Área de hipo-sinal na zona periférica, bem como na zona de transição
A importância da R.M. no diagnóstico do carcinoma da zona de transição resulta
de vários factos.(17)
– Estes tumores são de difícil acesso à percepção por toque rectal.
– A biópsia guiada por ecografia, geralmente não abrange a zona de transição da
próstata.
– Estes doentes geralmente têm valores de P.S.A. sérico mais elevados embora tenham,
geralmente, melhor prognóstico.
– É particularmente difícil o diagnóstico diferencial entre o carcinoma da zona de
transição e a hiperplasia prostática benigna, porque ambos os casos podem surgir
como áreas de hipo-sinal em T2; contudo, tipicamente, os nódulos de hiperplasia
são arredondados, com contorno hipo-intenso e não invadem o estroma fibromuscular anterior.
34
IMAGIOLOGIA
Quadro I
Critérios sugestivos de carcinoma da zona de transição
Hipo-sinal homogéneo no seio da zona de transição
Lesão com contorno irregular
Ausência de halo hipo-intenso (geralmente visível nos nódulos adenomatosos)
Interrupção da “pseudo-cápsula cirúrgica”
Envolvimento da uretra ou do estroma fibro-muscular anterior
Morfologia lenticular da lesão
A
B
C
D
Figura 5 – Hiperplasia nodular e carcinoma de zona de transição
A – Aspecto da hiperplasia nodular focal em R.M. T2 – nódulos relativamente
bem circunscritos com halo hipo-intenso.
B – Carcinoma da próstata da região mediana da zona de transição – área de
hipo-sinal homogénea de limites imprecisos, havendo também um foco
associado na vertente esquerda da porção periférica.
C e D – Invasão da porção periférica da próstata (cápsula cirúrgica).
35
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
Actualmente a RM constitui um método mais sensível para estadiamento précirúrgico do carcinoma da próstata
Os avanços em R.M. (alta potência do campo magnético e antenas que permitem
maior resolução anatómica) aliados à maior experiência do observador, aumentaram
consideravelmente a capacidade deste método neste campo.
A visualização dos feixes neuro-vasculares e do seu eventual envolvimento pelo carcinoma periférico, pode permitir informação adicional importante para o ajustamento
da técnica terapêutica específica.(23)
A extensão extra-capsular deve ser suspeitada(5,8) quando se verifica um “contacto
capsular” de cerca de 2 cm, ou quando há deformação da cápsula, sendo mais
específico quando há evidência de interrupção da cápsula e extensão direta do tumor
ou assimetria morfológica dos feixes neuro-vasculares.(15-23)
A
B
C
Figura 6 – Carcinoma da próstata da zona periférica com extensão trans-capsular.
A – Interrupção da cápsula e extensão aos tecidos peri-prostáticos com aspecto
espessado dos feixes neuro-vasculares à esquerda
B – Imagens de difusão
C – Sobreposição das imagens ponderadas em T2 e difusão
Quadro 2
Critérios de extensão extra-capsular em R.M.
Assimetria dos feixes neuro-vasculares
Envolvimento dos feixes neuro-vasculares pelo tumor
Deformação do contorno da próstata, de aspeto angular
Margem irregular ou espiculada do contorno prostático
Obliteração do ângulo reto-prostático
36
IMAGIOLOGIA
A
B
Figura 7 – Envolvimento das vesiculas seminais pelo carcinoma da próstata.
Quadro 3
Critérios de envolvimento das vesículas seminais
Distorção ou perda da normal arquitetura da vesícula seminal.
Hipo-sinal difuso no seio da vesícula seminal.
Hipo-sinal focal na vesícula seminal, mas com efeito de massa.
Alargamento dos canais ejaculadores, com aspecto hipo-intenso.
Extensão direta do tumor da base da próstata à vesícula seminal
Há, no entanto, várias entidades que podem surgir nas imagens T2, com sinal idêntico
ao do carcinoma da próstata, tais como focos hemorrágicos pós-biópsia, prostatite
crónica, cicatriz, hiperplasia fibro-muscular e alterações secundárias a terapêutica
hormonal ou pós-radioterapia.(24)
A biopsia demonstrou corresponder a uma área de prostatite crónica.
37
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
A
B
C
D
Figura 8 – Prostatite crónica
A – Aspecto hipo-intenso da vertente periférica da próstata, compatível com
carcinoma.
B – Ausência de restrição em difusão.
C e D – Normalidade do estudo por espectroscopia.
RM FUNCIONAL
Imagem por difusão
A imagem R.M – difusão, dependente do movimento browniano das moléculas de
água nos tecidos biológicos, sendo sensível em demonstrar restrição à difusão, que
ocorre nos tumores, devido ao aumento de celularidade e fibrose.
Os estudos actuais(25,28) mostram aumento evidente na sensibilidade diagnóstica da
R.M. na deteção de carcinoma da próstata quando se associa esta técnica funcional
às imagens convencionais de T2(28-30) devendo por isso fazer parte integrante de todo
o estudo de R.M. da próstata. Além disso, esta técnica pode permitir avaliar a
agressividade do carcinoma da próstata.(26)
O carcinoma da próstata, localizado na zona periférica ou na zona de transição, surge
com restrição de difusão (híper-sinal). Estas imagens têm baixa resolução anatómica,
sendo aconselhável a fusão dessas imagens com as imagens em ponderação T2.
38
IMAGIOLOGIA
A
B
C
Figura 9 – Pequeno tumor do ápex da próstata.
A – Área com hipo-sinal na vertente esquerda do ápex da próstata, com difícil
percepção na imagem ponderada em T2.
B – Foco de restrição de difusão bastante evidente na mesma localização.
C – Imagem mais evidente do carcinoma após fusão das imagens T2 e difusão.
Espectroscopia
A espectroscopia por R.M. da glândula prostática, fornece informação metabólica acerca do
tecido prostático, demonstrando as concentrações relativas de citrato, creatina, colinae poliaminas.
O tecido prostático normal, apresenta alta concentração de citrato - mais elevado
na zona periférica.
Na presença de carcinoma da próstata, verifica-se diminuição acentuada dos níveis de citrato. Esta
diminuição está intimamente ligada aos níveis de zinco. Nas células prostáticas normais, os níveis
de zinco são muito elevados, inibindo a enzima aconitase, o que evita a estereoisomerização do
citrato a isocitrato e posterior oxidação pela enzima isocitrato desidrogenase no ciclo de Kreb’s.
Por outro lado, no carcinoma da próstata, ocorre uma subida dos níveis de colina,
o que está relacionado com o aumento do turn over fosfolipídico da membrana celular,
dependente da maior ou menor proliferação do tecido tumoral.
Como se observa no traçado espectral, os picos de colina e creatina estão muito próximos.
Para fins práticos, utiliza-se a relação do conjunto colina-creatina vs concentração de citrato.
A
B
Figura 10 – Espectroscopia.
A – Espectro do tecido prostático normal – citrato elevado;
B – Espectro de tecido de carcinoma da próstata – relação colina/creatina-citrato.
39
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
Em equipamentos 3 Tesla, obtêm-se espectros de alta qualidade, mesmo não utilizando antena endo-rectal.(31,32)
A
B
C
Figura 11 – Pequeno Carcinoma da vertente direita da zona periférica.
A – Imagem ponderada em T2 - zona de hipo – sinal, correspondendo
ao foco tumoral
B – Restrição da difusão na mesma localização.
De acordo com Kurhanewicz et al,(33) na zona periférica considera-se representativo
de provável carcinoma, a existência de voxels com 2 desvios standard na relação colinacreatina/citrato em relação ao restante tecido prostático; uma relação colina-creatina/citrato superior a 3 desvios standard. será altamente sugestivo de carcinoma.
Em associação com um score de Gleason superior ao normal, a R.M. englobando
espectroscopia, tem potencial para estimar de modo não invasivo a agressividade
do carcinoma da próstata.(34)
Esta técnica tem ainda utilidade na deteção do carcinoma da próstata na zona de
transição.
À semelhança dos estudos convencionais de R.M., esta técnica é também prejudicada
pela realização prévia de biópsia.
Scheidler et al (35, 36) demonstraram uma sensibilidade e uma especificidade para
detecção de carcinoma da próstata de 91% e 95%, respectivamente, quando combinamos a espectroscopia à imagem convencional de Ressonância Magnética.
A
B
40
IMAGIOLOGIA
C
D
Figura 12 – Recidiva após braquiterapia
A – Foco de hipo-sinal na vertente esquerda da zona periférica
B e C – Restrição da difusão na mesma localização.
D – Espectroscopia - aumento da relação colina/citrato (5.3), representada
pela cor verde
De salientar ainda a utilidade desta técnica quando associada às sequências convencionais de R.M. (RM + RME), no diagnóstico da recidiva tumoral – o conjunto destas
técnicas demonstrou maior sensibilidade que a biópsia em sextante e o toque rectal.(34)
Estudo dinâmico
Esta técnica baseia-se na angiogénese tumoral.
Múltiplos estudos demonstraram que os parâmetros de realce, tais como o tempo
de trânsito, o fluxo sanguíneo, e a permeabilidade vascular, são francamente superiores
em tecidos tumorais, em relação ao tecido normal.(36,38-42)
Dos vários parâmetros possíveis de análise no estudo dinâmico, após contraste endovenoso, o pico relativo de realce, tem demonstrado ser o mais sensível na detecção
de carcinoma da próstata na zona periférica, bem como na zona central. Na zona
central existem muitos factores que podem ocasionar falsos positivos, tal como a
hiperplasia nodular, baixando a capacidade de diagnóstico deste método nesta região
da próstata.
Os dados actuais da aplicação desta técnica apontam para uma sensibilidade de 96%
e especificidade de 97% na detecção do carcinoma da próstata na zona periférica.(36)
41
João Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, João Ressurreição, José Durães, Tiago Saldanha
A
B
Figura 13 – Estudo Dinâmico após injecção endovenosa de gadolínio num caso
de carcinoma da próstata.
CONCLUSÕES
Os equipamentos de Ressonância Magnética 3 Tesla permitem o estudo da próstata,
em alta resolução e sem utilizar antena endo-rectal, com benefícios múltiplos.
Em Ressonância Magnética a sequência T2, tem sido largamente utilizada como
método de deteção e estadiamento de carcinoma da próstata. Contudo, a sua
especificidade como técnica isolada demonstrou-se insatisfatória, tendo no entanto,
grande sensibilidade.
É portanto, necessário que no exame de rotina, se associem a esta técnica, os estudos
funcionais – difusão, espectroscopia e exame dinâmico com contraste endo-venoso
– os quais têm elevada especificidade. Assim, o conjunto destas técnicas têm uma
sensibilidade e especificidade na deteção do carcinoma da próstata que ultrapassam
os 95%.
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Helena Pena, Lucilia Salgado
Medicina
Nuclear
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MEDICINA NUCLEAR
Medicina Nuclear
Helena Pena, Lucília Salgado
1. DIAGNÓSTICO
A investigação com o objetivo de avaliar por imagem o tumor primitivo tem seguido um
longo trajeto, com recurso a múltiplas abordagens (tais como a imunocintigrafia 111In/99mTcanti-PSMA ou o 11C-Acetato PET/CT), no entanto, sem impacto na rotina clínica.
Os resultados obtidos com a 18F-Fluorocolina (FCH) PET/CT suplantaram as anteriores abordagens, tornando-a no exame que melhor permite atualmente a visualização
do envolvimento prostático e da possível extensão às estruturas adjacentes.
2. ESTADIAMENTO INICIAL
Imagens – Quando?
No estadiamento inicial de doentes com carcinoma da próstata, o recurso a métodos
de imagem apenas se justificará:
- segundo as guidelines NCCN em doentes com esperança de vida > 5 anos:
- T1 e PSA >20 ng/ml ou Gleason ≥8 (ou ambos)
- T2 e PSA >10 ng/ml ou Gleason ≥8 (ou ambos)
- T3 ou T4
- segundo as guidelines EAU:
- PSA >20 ng/ml ou Gleason ≥8 ou doentes sintomáticos
A Cintigrafia Óssea de corpo inteiro
A cintigrafia óssea planar de corpo inteiro continua a ser o exame de eleição na deteção
de lesões ósseas à distância, não apenas pela sua elevada sensibilidade, mas também
pela acessibilidade, facilidade de execução e elevada relação benefício/custo.
A Cintigrafia Óssea tomográfica (SPECT/CT)
Perante uma lesão única detectada por cintigrafia planar, e afim de aumentar a especificidade, recorrer-se-á á localização tomográfica mais minuciosa da lesão por SPECT/CT.
F-Fluorocolina (FCH) PET/CT
18
Apesar dos valores de sensibilidade, especificidade, preditivo positivo e negativo, assim
como de precisão ainda muito variáveis, a 18F-FCH PET/CT representa o exame mais
preciso para estadiar o câncro da póstata de risco intermédio ou alto, de forma nãoinvasiva. Permite identificar envolvimento ganglionar não facilmente detetável por CT
convencional (5-10 mm) e em regiões não habitualmente incluídas na disseção linfática
pélvica. Também pode servir de guia para o planeamento da braquiterapia.
F-Fluoreto PET/CT
18
O fluoreto é altamente sensível na deteção de metástases ósseas.
Comparativamente à cintigrafia óssea planar, ao SPECT ósseo e ao 18F-FDG PET,
em doentes com carcinoma da próstata localizado de alto risco ou com metastiza-
47
Helena Pena, Lucilia Salgado
ção, a sensibilidade e especificidade na deteção de metástases ósseas é superior com
18
F-Fluoreto PET/CT. Comparativamente ao 18F-FCH PET/CT, o 18F-Fluoreto
PET/CT apresenta sensibilidade sobreponível, mas menor especificidade, pelo que
se recomenda reservar a sua utilização para doentes com 18F-FCH PET/CT negativa
com lesões escleróticas.
F-FDG PET/CT
18
A fraca avidez da maioria das células do cancro da próstata para a glicose não só
torna este exame de reduzido valor na abordagem diagnóstica do cancro confinado
ao órgão, como fornece à 18F-FDG PET (com ou sem CT) uma sensibilidade insuficiente para a deteção de doença metastática, sobretudo óssea (18%), sendo contudo
superior à sensibilidade do CT isolado. A 18F-FDG PET/CT também não apresenta
sensibilidade reconhecida para o estadiamento linfático pélvico pré-operatório.
Outros radiofármacos para PET/CT
O crescente conhecimento da complexidade biológica envolvida na doença oncológica
prostática (metabólica, apoptótica, angiogénica, etc.) continua a impulsionar a
investigação de uma multiplicidade de novos marcadores biológicos (radiofármacos):
11
C-Metionina (transporte aminoácido e síntese proteica); 18F-FDHT (marcador de
recetores androgéneos); 18F-FACBC (aminoácido); 18F-DCFBC (PSMA); 123I-MIP1072 (PSMA); 124I anti-PSCA (stem cell Ag); 68Ga-BAY 86-7548 (antagonista
bombesina); 111In-DOTA-ZIGF1R:4551 (IGF-1R), etc.
A Linfocintigrafia prostática / Deteção de gânglio-sentinela
A disseção do gânglio sentinela (SLND) radioguiada, recomendada como opção pela
Associação Europeia de Urologia (EAU) substituiu em vários centros a extensa linfadenectomia tradicional no estadiamento do carcinoma da próstata (T1-2, N0, M0).
Trata-se dum procedimento fiável para o estadiamento gânglionar até ao score 8 de
Gleason, com uma taxa de deteção intraoperatória de 98% e um valor de falsosnegativos de 6%. Esta técnica permite a deteção de gânglios frequentemente positivos
na área ilíaca comum para além da junção ureteral, habitualmente não abrangidos
na disseção linfática standart.
48
MEDICINA NUCLEAR
Medicina Nuclear no Estadiamento Inicial do Câncro da Próstata
RECOMENDAÇÕES
- No Estadiamento Loco-regional
18
F-Fluorocolina (FCH) PET/CT:
Exame que melhor permite atualmente a visualização do envolvimento
prostático e da possível extensão às estruturas adjacentes.
- No Estadiamento à Distância
Cintigrafia óssea de corpo inteiro + eventual SPECT/CT:
Continua a ser o exame de eleição (melhor relação benefício/custo) na deteção
de lesões ósseas à distância
18
F-Fluorocolina (FCH) PET/CT:
Exame com melhor especificidade na deteção de lesões à distância.
Bibliografia
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Helena Pena, Lucilia Salgado
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50
MEDICINA NUCLEAR
3. SEGUIMENTO E AVALIAÇÃO TERAPÊUTICA
CINTIGRAFIA ÓSSEA
Está indicada a sua realização no seguimento dos doentes em que o valor de PSA
apresenta uma subida em relação ao valor basal após terapêutica (cirúrgica ou hormonal) ou em doentes que apresentem sintomas dolorosos ósseos ou incapacidade
funcional.
Deve ser o primeiro método de diagnóstico na suspeita de metastização óssea,
pela alta sensibilidade na detecção de lesões osteoblásticas.
A cintigrafia óssea tem além disso, precocidade na detecção de lesões osteoblásticas,
uma vez que a visualização destas lesões depende do seu metabolismo e não de
alterações no seu teor de cálcio, como é necessário para a visualização por métodos
radiológicos. Esta precocidade pode ser de 6 meses a 1 ano em relação aos estudos
radiológicos (Rx esqueleto ou TC).
Um dos problemas da cintigrafia óssea é a sua baixa especificidade.
A especificidade pode ser aumentada com a experiência do médico especialista que
realiza o exame, nomeadamente no reconhecimento de padrões diagnósticos, ou
associando estudos radiológicos dirigidos às lesões equívocas na cintigrafia óssea.
O alto valor predictivo de uma cintigrafia óssea negativa justifica, na grande maioria
dos doentes, que não haja necessidade de realizar outro exame para despiste de
metastização óssea.
As lesões osteoblásticas únicas são as que obrigam sempre a esclarecimento radiológico
adicional, que pode, por vezes, chegar à necessidade de esclarecimento histológico,
com biópsia.
A cintigrafia óssea pode também detectar as lesões com risco de fractura e que
necessitam de terapêutica mais urgente.
Apresenta-se em seguida, um flow-chart de diagnóstico que reflecte as opções
indicadas em função dos resultados da cintigrafia óssea.
51
Helena Pena, Lucilia Salgado
A cintigrafia óssea está também indicada na avaliação de resposta à terapêutica,
nomeadamente hormonoterapia, RT ou QT, nos doentes com metastização óssea
conhecida.
TOMOGRAFIA DE POSITRÕES (PET/CT)
PET/CT com 18F-FDG
A imagem tumoral com FluoroDeoxiGlicose marcada com 18F (18F-FDG) baseiase na premissa de que há uma taxa de utilização de glicose aumentada nos tecidos
malignos. Essa taxa está muito aumentada nos tumores com alto grau de malignidade. Nos tumores com baixo grau de malignidade encontram-se menores taxas de
metabolismo da glicose.
Os tumores prostáticos têm baixa actividade glicolítica e, por isso, apresentam baixa
captação de 18F-FDG. Uma alta percentagem de tumores prostáticos são de
crescimento lento e baixa agressividade.
Assim, a PET com 18F-FDG não tem indicação no seguimento ou avaliação
terapêutica da grande maioria dos doentes com carcinoma da próstata. Pode
ter alguma utilidade em doentes com tumores muito agressivos, em que a captação
de FDG pelas lesões seja suficiente para garantir a sensibilidade do exame.
PET/CT com 18F-FuoroColina
Em 1997 foi introduzida a 18F-FluoroColina como marcador oncológico em PET.
A colina é um precursor da FOSFATIDILCOLINA, um fosfolípido necessário para
a síntese da membrana celular.Os tumores malignos caracterizam-se por um
incremento na síntese de membranas celulares, o que constitui um reflexo indirecto
de proliferação celular. Os tecidos malignos têm uma elevada captação de colina,
em relação aos tecidos sãos, permitindo a identificação e localização das lesões.
A PET/CT com 18F-FCH não parece ter um impacto muito significativono
diagnóstico de recorrência até que os valores de PSA ultrapassem 4 ng/ml. Permite
a detecção simultânea de recidiva local, recidiva ganglionar, metastização óssea e/ou
envolvimento de órgão a distância.
Pode ajudar na exclusão de doença a distância, quando está indicada terapêutica
local da recidiva.
52
MEDICINA NUCLEAR
As indicações da PET com 18F-FluoroColina são resumidas no quadro seguinte:
Bibliografia
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Carlos Lopes, Ferran Algaba, Maria Fernanda Xavier da Cunha, Pedro Oliveira,
Rafael Cabrera, Rui Henrique
Anatomia
Patológica
54
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
Biópsias em sextante – Microbiópsias
Carlos Lopes; Maria Fernanda Xavier da Cunha
INTRODUÇÃO
O tecido habitualmente disponível para estudo histológico das lesões da prostata,
pode ser de vários tipos e ter variadas proveniências:(1-6)
1 – Fragmentos colhidos por ressecção transuretral (RTU), quase sempre para tratamento de situações de obstrução urinária por hiperplasia benigna da próstata.
2 – Nódulos de adenomectomia, também quase sempre associados a hiperplasia
benignga.
3 – Biópsias feitas por agulha (tru-cut) e orientadas pelo toque rectal para áreas endurecidas suspeitas de malignidade.
4 – Fragmentos de microbiópsia feitas através de agulhas colocadas em pistolas e
com o controle imagiológico da ecografia trans-rectal. De início chamavam-se
biopsias em sextante porque se colhiam 6 fragmentos, 3 de cada lado: um do
vértice, outro da parte média e outro da área da base.(4,6-12)
5 – Peças de prostatectomia radical, resultantes do tratamento cirúrgico do adenocarcinoma da prostata.(1-5,11,14,21)
A introdução e generalização das microbiópsias da prostata ocorreu a partir da década
de 80, quando se compreendeu que o aumento dos níveis séricos de PSA constitui
um bom momento para se dar início a procedimentos dirigidos para o diagnóstico
precoce do adenocarcinoma da próstata, os quais contribuíram decisivamente para
a detecção de neoplasias em fase assintomática, num estádio em que o toque rectal
pode não detectar qualquer alteração significativa da textura da próstata e em que
a única alteração encontrada é o aumento dos níveis séricos de PSA. A prática da
microbiópsia teve algumas consequências importantes que importa salientar:(4,6,21-36)
1 – Aumento das taxas de incidência do carcinoma da próstata e, sobretudo, de
neoplasias de localização intraprostática, ainda sem metástases.
2 – Aparente tendência para a diminuição das taxas de mortalidade
3 – Avanços significativos na compreensão da biopatologia do carcinoma da próstata,
com repercussões muito favoráveis na identificação das neoplasias que devem
ser tratadas e das que não têm de ser tratadas; e na orientação dos doentes para
diferentes métodos e estratégias de tratamento cirúrgico, por radiações e de
oncologia médica.
Assim as microbiópsias da próstata têm os seguintes objectivos principais: diagnóstico,
avaliação da agressividade da neoplasia; definição da melhor atitude terapêutica para
cada caso. Assim se compreende quão importante é o conveniente manuseamento
das microbiópsias desde o momento em que se decide fazê-las até à elaboração do
relatório histológico.(4,6,21-36)
55
Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
1. Colheita das microbiópsias e número de fragmentos colhidos
1.1 – Quem realiza as microbiópsias? Entre nós são os urologistas e/ou os imagiologistas. Em qualquer dos casos é importante sublinhar a necessidade de eles trabalharem em estreita colaboração com patologistas e técnicos de anatomia patológica,
a fim de que todo o processo de colheita, conservação e envio para o laboratório
de anatomia patológica decorram de acordo com normas previamente acordadas.(4,6,19-25)
1.2 – A colheita dos fragmentos deve ser feita tendo em conta dados clínicos, analíticos
(PSA), imagiológicos (ecografia trans-rectal) e, também, o toque rectal. Assim, as
picadas podem ser feitas:
a) De forma padronizada em locais convencionalmente aceites, independentementeda identificação ou não de alterações (vértice, parte média e base).
e/ou
b) De maneira dirigida para um determinado local onde se identifique, por imagem
ou pelo toque rectal, uma lesão cuja natureza se quer esclarecer.
1.3 – Não existe consenso sobre o número de fragmentos que se devem colher em
cada lado. Cada serviço tem a sua experiência, sendo esse número muito variável:
4, 5, 6, 8 ou mais, de cada lado. O número mais praticado é de 6 ou 8 fragmentos
em cada lado.(4,6,11,19-23)
1.4 – Os fragmentos de qualidade que permitem leituras histológicas adequadas
devem ser inteiros, com 2,0 a 2,5cm de comprimento e 1,2mm de espessura, feitos
com uma agulha de 16 ou 18 gauge (Fig. 1). Fragmentos de menores dimensões,
mais finos, partidos e fragmentados, são de má qualidade e não permitem a leitura
adequada das lesões.
Figura 1 – Microbiópsias de qualidade: inteiras e com espessura adequada.
56
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
1.5 – Colhidos os fragmentos, eles devem ser imediatamente referenciados e colocados
em recipientes apropriados (4,6). Podem ser frascos contendo formol tamponado,
ou, preferencialmente, as cassetes de inclusão fornecidas pela anatomia patológica,
contendo as esponjas adequadas. O número de recipientes pode ser variável:
a) Ou dois recipientes, um com fragmentos do lado direito, outro com fragmentos
do lado esquerdo. A mistura de todos os fragmentos colhidos num só recipiente
facilita a sua fragmentação e dificulta o seu manuseamento para a inclusão. Não
deve, portanto, ser um procedimento a usar.
b) Ou quatro recipientes, dois com fragmentos do lado direito e dois com fragmentos do lado esquerdo (vértice e metade anterior; base e metade posterior).
c) Ou seis recipientes, três com fragmentos do lado direito e três com fragmentos
do lado esquerdo (vértice e terço anterior; terço médio; e terço posterior e base).
O ideal, para efeitos de processamento (inclusão em parafina e corte no micrótomo) e para identificação do local da biópsia, é que cada recipiente não contenha
mais do que 3 microbiópsias (Fig. 2).
d) Ou um número de recipientes igual ao número de fragmentos colhidos, colocando um fragmento em cada recipiente (Fig. 3).
Figura 2 – Três fragmentos na cassete.
Figura 3 – Um fragmento por cassete.
e) Em qualquer uma das circunstâncias referidas, se também houver fragmentos
colhidos de áreas identificadas como suspeitas, eles devem ser colocados em
recipientes separados e devidamente referenciados.
f ) Todos os recipientes devem estar devidamente referenciados, de maneira a que
cada fragmento possa ser sempre identificado com os locais de onde foram
colhidos. Este dado reveste-se de particular importância quando se relatam lesões
suspeitas que justifiquem a realização de novas biopsias, ficando assim a conhecerse o ou os locais onde se elas devem fazer.
57
Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
g) Quando se colocam dois ou três fragmentos em cada cassete, o anatomopatologista deverá encontrar os processos que melhor permitam a sua referenciação ao
local de onde foram colhidos. O recurso à marcação com tintas de diferentes cores
(como a tinta da China) é um dos métodos mais frequentemente usados (Fig. 4).
Figura 4 – Microbiópsias referenciadas com tinta da China.
2. Inclusão em parafina
2.1 – Fragmentos enviados em dois recipientes – direito e esquerdo
Os fragmentos podem ser incluídos também em dois blocos de parafina, direito e
esquerdo, o que é perfeitamente aceitável quando o número de fragmentos de cada
lado é relativamente pequeno, não superior a 3. A inclusão de maior número de
fragmentos levanta problemas de orientação e torna impossível que todos estejam no
mesmo plano de corte, o que pode contribuir para aumentar os erros de amostragem.
Quando o número de fragmentos é maior que 3, é aconselhável separá-los de maneira
a que seja de 3 o número máximo de fragmentos a incluir em cada bloco de parafina.
2.2 – Fragmentos enviados em quatro ou seis recipientes, dois ou três de cada lado.
A inclusão deve permitir a identificação dos locais onde foi feita a colheita e não
deve conter mais do que três fragmentos por bloco, pelas razões expostas (Fig. 5A).
58
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
2.3 – Um fragmento em cada recipiente (Fig. 5B)
a) Inclusão de cada fragmento num bloco de parafina. Este é o melhor procedimento e é recomendado em muitos centros de referência mundial, porquanto
permite localizar as lesões no local exato onde se situam; tem, contudo, o grande
inconveniente de levar ar uma grande sobrecarga de trabalho e a maiores custos,
o que pode ser incompatível com as disponibilidades da maioria serviços,
sobretudo dos que têm um grande número de biopsias prostáticas.
Figura 5 – Biópsias boas (A e B) e fragmentadas (C,D,E).
2.4 – Fragmentação das biopsias (Figs. 5C, D, E). Pode acontecer que os fragmentos
de biopsia se partam em fragmentos mais pequenos quando se retiram da agulha
para o recipiente e, sobretudo, quando são injetados com pressão, o que se não deve
fazer.(6,10) O melhor procedimento consiste em estender, com delicadeza, os fragmentos
em esponjas apropriadas, colocando-as dentro das cassetes de plástico já referenciadas.
Este procedimento obriga a que haja uma aprendizagem do pessoal interveniente
na colheita, nomeadamente dos enfermeiros que ajudam o urologista.
2.5 – A descrição macroscópica dos fragmentos de biopsia prostática deve ser feita
e relatada, referindo no mínimo:
a) Número de fragmentos contidos em cada recipiente.
59
Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
b) O tamanho, em mm, de cada um desses fragmentos. Se tal não for possível
pode-se, em alternativa, registar apenas o tamanho do fragmento menor e o
do maior.
3. Cortes dos fragmentos
3.1 – De cada bloco de parafina devem fazer-se séries de cortes de duas profundidades
diferentes, estendidos em 2 lâminas, uma com cortes mais superficiais, outra com
cortes mais profundos.
3.2 – Cada lâmina deve receber entre 3 a 5 cortes seriados.
3.3 – Realizar cortes colados para posterior utilização em colorações de imunocitoquímica se vierem a ser necessárias, é aconselhável, mas não é mandatório. A alternativa poderá ser guardar as tiras de parafina com os cortes durante 72 horas, o período
de tempo máximo aceitável para se decidir da necessidade ou não das colorações
adicionais.
4. Relato histológico
4.1 – O relato histológico está, naturalmente, condicionado pelo número de fragmentos contidos em cada bloco de parafina.
4.2 – É desejável o relato individualizado para cada fragmento, o que só é possível
quando cada fragmento é incluído, isoladamente, num bloco de parafina.
4.3 – Quando existem vários fragmentos em cada bloco e correspondente lâmina,
é aceitável que fragmentos com lesões semelhantes tenham um relato comum a todos
eles. Se, porém, existem lesões diferentes, o relato deve afirmar quantos contêm uma
lesão e quantos contêm a ou as outras lesões.
4.4 – O relatório deve conter referência às seguintes situações, quando presentes.
4.4.1 – Ausência de lesões assinaláveis.
4.4.2 – Adenocarcinoma comum (acinar)(4,6,24-38)
4.4.3 – Variantes de adenocarcinoma(4,6,19,24)
• Adenocarcinoma ductal
• Adenocarcinoma mucinoso (colóide)
• Carcinoma de células em anel
• Carcinoma adenoescamoso
• Carcinoma de pequenas células
• Carcinoma sarcomatoide
• Carcinoma indiferenciado
• Carcinoide (carcinoma neuroendócrino)
• Outro (especificar…)
4.4.4 – PIN de alto grau
4.4.5 – Pequenos agrupamento de glândulas pequenas, atípicas e suspeitas
(ASAP – Atypical Small Acinar Proliferation)
60
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
4.4.6 – Sinais de terapêutica anterior (sobretudo de radioterapia externa)
4.4.7 - Prostatite crónica (linfocítica)
4.4.8 – Prostatite granulomatosa
4.4.9 – Atrofia glandular
4.4.10 – Hiperplasia pós atrófica
4.4.11 – Outro (especificar)
4.5 – Se houver adenocarcinoma acinar, comum, devem também acrescentar-se os
seguintes elementos:
4.5.1 – Graus histológicos de Gleason combinado, individualizados e com o respectivo somatório (Fig. 6).(1,2,6,11,25-39,33)
Figura 6 – Padrões de Gleason, ISUP 2005.
a) Os padrões histológicos que definem os diferentes graus de Gleason devem ser conveniente- mente aprendidos, treinados e identificados pelos
anatomopa- tologistas, a fim de manter em níveis aceitáveis a reprodutibilidade inter e intrapessoal.(4,6,9,30-33)
b) Em microbiópsias, os graus 1 e 2 de Gleason não são identificados,
porque a pequenez do material disponível não permite observar a totalidade da lesão nem ver as suas margens.(6,10,11) Por isso não são aceitáveis
61
Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
nas microbiópsias onde se diagnostica um adenocarcinoma, graus de
Gleason inferiores a 3. Os padrões de Gleason 1 e 2, se presentes, devem
ser referidos como agrupamentos de glândulas suspeitas.
c) A variabilidade de padrões histológicos do adenocarcinoma acinar faz
com que, em cada neoplasia (em cada biopsia ou em cada lâmina histológica em observação), coexistam, em diferentes proporções, mais que
um padrão. O componente maioritário é o componente primário.(6,24)
O segundo componente mais prevalente é o componente secundário.
Quando existe um terceiro componente, tem a designação de componente terciário.
d) O grau de Gleason é constituído pelo grau do componente primário
mais o grau do componente secundário. G = (p+s).
e) Se um tumor tem apenas um padrão histológico, os componentes primário e secundário terão o mesmo grau. G = (p+p).
f ) No relato do grau de Gleason, devem indicar-se, discriminadamente,
cada um dos seus componentes – o componente primário e o componente secundário (Gleason combinado), – bem como o somatório dos
dois (somatório Gleason). Por exemplo, 4+4=8; ou 3+5=8.
g) Nas microbiopsias quando existe um componente secundário mínimo,
com percentagem inferior a 5% do tumor, mas de grau mais elevado,
ele deve ser incluído no grau de Gleason. Por exemplo se o padrão 3 é
o maioritário e ocupa 95% do tumor e se há um componente secundário
grau 5 que ocupa apenas 5% do tumor, o grau Gleason deverá ser 3+5.
h) Em contrapartida, se existir um componente secundário minoritário
(por exemplo 5% do tumor) mas se for de grau inferior ao do componente maioritário, ele não deve ser incluído no grau. Por exemplo, se
o componente maioritário tem grau 4 e ocupa 95% do tumor e existe
um componente minoritário de grau 3 que em 5% do tumor, o grau
Gleason deve ser 4+4=8, e não 4+3=7.
i) Tanto nas microbiópsias como em produtos de RTU ou de adenomectomia, quando existe um componente terciário de grau mais elevado
que os componente primário e secundário, ele deve ser referido no
relatório, mesmo quando muito pequeno, ocupando menos de 5% da
área tumoral.
j) Quando o anatomopatologista tiver dúvidas na afirmação ou classificação da neoplasia(48-54) ou na atribuição do grau de Gleason, deve solicitar
uma segunda observação.
4.5.2 – Referência à presença de permeação neural, se ela existir.(6,41-44)
4.5.3 – Indicação semiquantitativa da área do fragmento atingida pela neoplasia(6,24,25)
(por exemplo, 1/4, 1/2, 3/4 ou 4/4, isto é, a totalidade do fragmento)
62
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
4.5.4 – Referência a crescimento extraprostático apenas quando ela é inquestionável, isto é, quando se identifica tecido adiposo com carcinoma.(6,42,43)
4.5.5 – Referência a PIN de alto grau, se inquestionavelmente presente.(4,6.44-47)
4.5.6 – Doentes previamente tratados com radioterapia, podem realizar biopsias
caso se suspeite de recidiva tumoral. Em tais casos é importante identificar alterações
celulares e tecidulares induzidas pela radioterapia, distinguindo-as da presença de
recidiva tumoral.
4.5.7 – O relato de lesões não neoplásicas coexistentes (prostatite crónica, atrofia
glandular, hiperplasia pós-atrófica, outras) é recomendável.
4.5.8 – O recurso a formulários de resposta com figuras, esquemas e gráficos é
aceitável, bem como a inclusão de fotografias histológicas coloridas da neoplasia
4.5.9 – As consequências inerentes a um diagnóstico de adenocarcinoma da prostata
obrigam a grande rigor e segurança na sua elaboração. Por isso, à menor dúvida, o
patologista tem o dever de recorrer a estudos adicionais de imunocitoquímica e/ou
à segunda opinião por um patologista de referência, como tal identificado pelos pares.
4.6 – Se nas biopsias não houver adenocarcinoma, o relato deve referir:
4.6.1 – Se não existem lesões assinaláveis (padrão de normalidade histológica)
4.6.2 – Se existem lesões ou alterações, elas devem ser referidas de acorco com
apreciação subjectiva (moderadas, intensas ou de intensidade média):
a) Prostatite granulomatosa
b) Prostatite crónica (linfocítica)
c) Hiperplasia de células basais
d) Hiperplasia de células claras
e) Pequenos agrupamentos glandulares com atipia
f ) Adenose esclerosante
g) Glândulas de Cowper
h) Glândulas de mucosa rectal
i) Atingimento das vesículas seminais
5. Classificação morfológica – variantes
5.1 – Quando falamos de “Carcinoma da Próstata” estamos a referir-nos de forma abreviada
ao designado “adenocarcinoma acinar”, entidade que compreende mais de 90% dos casos.
Contudo há outros tipos morfológicos de neoplasias malignas prostáticas que
ocasionalmente poderão estar presentes na glândula e muitas vezes em combinação
com o vulgar adenocarcinoma acinar, designadamente:
1) Adenocarcinoma com vacuolos citoplasmáticos (antigo “signet-ring cell”)
2) Adenocarcinoma “Foammy-cell”
3) Adenocarcinoma mucinoso (colóide)
63
Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
4) Adenocarcinoma com extravasão focal de mucina
5) Adenocarcinoma ductal (vulgo “endometrioide”)
6) Carcinoma de pequenas células
7) Adenocarcinoma com diferenciação neuroendócrina de tipo células de Paneth
8) Adenocarcinoma Pseudohiperplásico
A importância do reconhecimento dos mesmos não só se deve a aspectos puramente
morfológicos como por exemplo a sua graduação de acordo com o novo sistema
do Gleason adoptado pela ISUP em 2005, mas também por questões de diagnóstico
diferencial (ex. adenocarcinoma pseudohiperplásico) bem como a implicações
terapêuticas (ex. carcinoma de pequenas células).
Recomendação GPGU
a) Indicar no relatório histológico sempre que presente, tipo(s) adicional(ais) de
adenocarcinomas prostáticos bem como a % do mesmo quando se associar ao
vulgar “adenocarcinoma acinar”.
b) Graduar os tipos designados de acordo com o novo sistema de Gleason adoptado
pela ISUP em 2005.
5.2 – Se se tratar de uma variante de adenocarcinoma, os critérios para a aplicação
do grau de Gleason podem ser diferentes dos aplicados aos adenocarcinomas
comuns.(24,25)
5.2.1 – Nos adenocarcinomas atróficos o padrão Gleason é 3.
5.2.2 – Nos adenocarcinomas pseudohiperplásicos o padrão Gleason é 3.
5.2.3 – Nos adenocarcinomas com células espumosas, o padrão Gleason é 3 ou
4, consoante a arquitectura.
5.2.4 – No adenocarcinoma mucinoso o padrão de Gleason é 4, com base no
muco extracelular (controverso).
5.2.5 – No adenocarcinoma ductal o padrão de Gleason é 4.
5.2.6 – No carcinoma sarcomatoide o padrão de Gleason é 5.
5.2.7 – No carcinoma de células em anel, o padrão de Gleason é 5.
5.2.8 – No carcinoma de células pequenas, espinocelular e basaloide não se aplica
o sistema de Gleason.
6. Causas de erro no diagnóstico de adenocarcinoma
O diagnóstico de adenocarcinoma em microbiópsias tem de ser de uma segurança
absoluta, sem erros. Poderá dizer-se que o relatório só deve incluir a palavra adenocarcinoma quando o patologista tem a certeza absoluta de que o pode afirmar e
que esse diagnóstico será, na totalidade de casos, confirmado por outro patologista
que veja a lâmina. Os casos em que essa segurança não seja absoluta devem ser
considerados duvidosos e, portanto, objecto de investigação adicional.(4,6,46-50)
64
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
6.1 – As principais causas major de erro são as seguintes:
6.1.1 – Atrofia glandular.
6.1.2 – Hiperplasia pós-atrófica.
6.1.3 – Achado de agrupamentos de glândulas pequenas e atípicas (ASAP).
6.1.4 – Atipia devida à radioterapia.
6.2 – Outras causas minor de erro em microbiópsias prostáticas devem ser também
tidas em conta(6,45-51)
6.2.1 – Adenose esclerosante.
6.2.2 – Hiperplasia de glândulas do verumontanum.
6.2.3 – Hiperplasia de células basais.
6.2.4 – Glândulas do cólon.
6.2.5 – Glândulas de Cowper.
6.2.6 – Adenoma nefrogénico.
7. Investigações adicionais
Nos casos de dúvida (habitualmente entre 3 a 5% dos casos) o patologista deve
adoptar os seguintes procedimentos.(4,6,24)
7.1 – Colorações de imunocitoquímica
7.1.1 – Para identificação de células basais
a) Queratinas de alto peso molecular – 34bE12
b) p63
7.1.2 – Para identificação de células neoplásicas
a) Racemase
7.2 – Recurso a segunda opinião por um patologista de referência.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A microbiópsia da próstata entrou definitivamente no dia a dia da prática clínica
em oncologia urológica e tem como objectivos major não só o diagnóstico mas também a previsão do prognóstico, a orientação terapêutica e o estudo de novas alterações
genéticas e moleculares importantes para a compreensão da cancerização glandular
da próstata e para a prevenção, diagnóstico precoce e controle do adenocarcinoma.
Acresce que a observação cuidada e relato normalizado de todas as alterações encontradas nas biópsias constituem fator preditivo importante que se correlaciona
com o estádio da doença e com as características da neoplasia quando a prostatectomia
radical é o tratamento que se concretiza. Por todas estas razões é indispensável que
os patologistas se assumam e sejam, de facto, membros ativos da equipa oncológica
que gere o diagnóstico e o tratamento dos doentes.(4,6,24-38,52-54)
65
Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
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68
BIÓPSIAS EM SEXTANTE – MICROBIÓPSIAS
ANEXO 1
Exame nº:
E
S
Q
U
E
R
D
O
D
I
R
E
I
T
O
Local
Tama
Nome:
Lado Esquerdo
Lado Direito
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
1
1
FOTOGRAFIA
Carcino Extens Gleas
1
3
5 Meio
7 Meio
9
11
2
4
6 Meio
8 Meio
10
12
ANEXO 2
Nome: XXXXXXXXXX
Exame nº: 999.00
E
S
Q
U
E
R
D
O
D
I
R
E
I
T
O
Local
Tama
Carcino Extens Gleas
1
2,1
SIM
3
2,0
NÃO
5 Meio Frag
SIM
7 Meio Frag
NÃO
9
1,4
SIM
11
1,1
NÃO
2
2,0
NÃO
4
2,0
SIM
6 Meio 1,9
8 Meio 1,7
2/5
3+3
3/5
3+3
4/5
3+3
2/5
3+3
2/5
3+3
NÃO
SIM
10
2,2
NÃO
12
2,1
NÃO
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
1
1
FOTOGRAFIA
69
Pedro Oliveira
Biópsia prostática post-radioterapia
Pedro Oliveira
Antes de se proceder a uma biópsia prostática num paciente previamente submetido
a radioterapia com intenção curativa, seja braquiterapia seja radioterapia externa é
necessário questionarmo-nos sobre o benefício para o doente da informação potencial
obtida pela mesma. Irá ou não condicionar a nossa atitude médica ou terá apenas
valor académico?
Assim parece-nos lícito confirmar morfologicamente a recorrência de um carcinoma
na próstata se se equacionar uma terapêutica curativa post-radioterapia como seja
o caso de uma “salvage prostatectomy”/crioterapia, ou então se se quiser iniciar uma
manipulação hormonal na ausência de doença metastática clinica e imagiologicamente
detectável.
Como provavelmente as situações referidas são excepcionais e oferecem uma relação
custo/benefício marginal, sentimo-nos tentados a remeter a decisão de obter uma
biópsia prostática post-radioterapia para um cenário de estudo controlado em que
haja necessidade de confirmar a recorrência da neoplasia, por exemplo num contexto
de avaliação do sucesso de uma determinada técnica de radioterapia. Fora de um
estudo controlado e tirando eventuais situações de excepção o interesse é apenas de
satisfação de curiosidade e portanto de natureza puramente académica. Como se
trata de um método invasivo e com custo e morbilidade para o doente, não nos
parece eticamente justificável recomendá-la a menos em situações excepcionais
analisadas caso a caso.
Recomendação GPGU
Fora do contexto de ensaio controlado, só biopsar os casos em que a decisão terapêutica esteja dependente de confirmação histológica da recorrência prostática.
70
MANIPULAÇÃO DA PEÇA DE PROSTATECTOMIA RADICAL
Manipulação da peça de prostatectomia radical
Ferran Algaba
PELO UROLOGISTA
O tratamento de qualquer peça cirúrgica começa no momento de obtê-la já que
da qualidade da sua preservação vai depender a qualidade da sua interpretação.
Assim, o cirurgião tem de tentar encaminhar para o patologista a peça da prostatectomia completa sem remover as vesículas seminais já que só se considerará como
invasão das vesículas seminais (categoria T3b), quando o componente extraprostatico
das mesmas esteja invadido.. No caso de que por razões técnicas se enviem as vesiculas
seminais por separado deve estar identificada a sua lateralidade..
Se durante a cirurgia ocorreu algum precalço (incisão involuntária da superfície
com ulterior preservação da integridade anatómica ou outras situações) devem
contactar o patologista para que tenha isso em conta ao fazer o estudo da peça.
Conservação da amostra
O ideal seria receber a peça fresca nos primeiros 30 minutos após a remoção. Esta
situação deve ser obrigatória quando se quer obter tecido fresco para estudos de
patologia molecular. No caso em que não há obtenção de tecido fresco e que tarde
algumas horas a chegar à patologia, ainda assim é preferível que a peça chegue fresca,
mantendo-se no frigorífico.
Se, por motivos logísticos não pode ser enviada até ao dia seguinte seria aconselhável
colocá-la dentro de um recipiente de boca larga, para evitar a distorção da peça,
com abundância de formol,a 10%, 10 vezes mais que o volume da próstata e devidamente fechado.
PELO PATOLOGISTA
A observação macroscópica
Verificar a integridade da amostra a partir da base para o ápex, a sua contiguidade
com as estruturas anatómicas adjacentes, especialmente as vesículas seminais, e as
características macroscópicas dos tecidos, são fundamentais para correlacionar o
macroscópico com os achados microscópicos.
O próximo passo é a separação (se a peça foi enviada, completa) das vesículas seminais.
A secção deve ser feita a nível do colo vesical para separar a porção extraprostática
das vesículas seminais.
Uma vez separada das vesículas seminais pesa-se o orgão e tomam-se as medidas
dos seus diferentes diâmetros.
Identificação das margens
Para preservar ao máximo a integridade da peça, e, consequentemente, a margem
cirúrgica, deve-se, em primeiro lugar, pintar com tinta da China a porção exterior
71
Ferran Algaba
de toda a peça, preservando a área da secção das vesículas seminais. Para executar
este procedimento podem- se utilizar tintas de cores diferentes, dependendo do lado
ou das áreas que se queira reconhecer , ou utilizando apenas tinta da china preta
identificando depois as áreas desejadas (Fig. 1).
Figura 1 – Aspecto exterior da próstata. Separação das vesiculas seminais.
Coloração do contorno externo com tinta da china.
Corte da peça
Deve ser realizada após marcação da parte exterior do órgão.
Se se vão querer amostras de tecido fresco, podem ser obtidas de duas maneiras,
ou por punção com agulha, como as biópsias da próstata, ou por secção do órgão.
Neste último caso, deve proceder-se o mais cuidadosamente possível para evitar a
distorção anatómica ou o artefato nas margens. Se se procedem a estas secções em
fresco, deve ser lembrado que a fixação ulterior da amostra deve ser cuidadosa, e
assim não apenas separar e identificar corretamente os cortes feitos, mas é também
aconselhável um bom sistema de prensa para garantir que as seções se fixem planas.
Se não se puder obter amostras de tecido fresco é melhor fazer todas as manipulações
antes descritas , após um ajuste correcto, de acordo com as regras mencionadas.
As secções devem fazer-se perpendiculares à face posterior (rectal) (Fig. 2).
Tem que ter-se um cuidado especial com seções de ambas as extremidades.
A nível da zona do colo vesical, pode ser que fique uma cunha de tecido, pela
angulação da uretra, em tal caso, esta cunha pode ser considerada como extremidade
do colo. O ápex corresponde aos últimos 5 mm da porção apical. Tanto a região
do colo vesical como o ápex seccionam-se perpendicularmente para conseguir vários
cortes e assim poder estudar-se as margens nestas áreas da peça (Fig. 3).
As outras secções podem ser incluídas, na sua totalidade ou subsegmentadas. Tanto
numa forma ou de outra devem ser sempre identificadas correctamente para que
72
MANIPULAÇÃO DA PEÇA DE PROSTATECTOMIA RADICAL
Figura 2 – Secções transversais da próstata com diferenciação segundo
o nivel da secção.
Figura 3 – Secções perpendiculares da zona do colo da bexiga e do APEX
prostático para poder estudar o máximo da superficie.
73
Ferran Algaba
no momento do estudo microscópico se possa reconhecer onde estão localizadas as
lesões. No caso de inclusão completa da secção pode-se reconhecer um dos lados
com uma pequena incisão (após a pintura com tinta da china).
Cortes microscópicos
A produção das preparações microscópicas deve seguir a mesma identificação que
se realizou com as secções antes descritas (Fig. 4).
Estas regras devem ser seguidas da forma mais escrupulosa possível, especialmente
em relação as margens de ressecção já que na avaliação de uma possível extensão
extraprostática não só se tem em conta a invasão de tecido adiposo ao redor, mas
também a expansão radial para além do contorno anatómico da próstata é considerado
como invasão extraprostática.
Figura 4 – Secções microscópicas correspondentes as secções do orgão.
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74
RELATÓRIO ANÁTOMO-PATOLÓGICO DA PROSTATECTOMIA RADICAL
Relatório anátomo-patológico da prostatectomia
radical
Rafael Cabrera
O relatório anátomo-patológico de espécimes de prostatectomia radical é utilizado
para tomar decisões relativas à necessidade de terapias adjuvantes e para estabelecer
o prognóstico dos casos individuais. Pode, também, ser útil para outros fins, designadamente educativos, de investigação, controlo de qualidade, registo oncológico, etc.
É importante que os critérios morfológicos de prognóstico relevantes estejam presentes
de forma clara e precisa, sem ambiguidades. Os relatórios sinópticos em forma de
lista de verificação (check-list) são superiores ao texto livre e estão a tornar-se o standard
da prática no relatório anátomo-patológico das neoplasias malignas. A Associação
de Directores de Anatomia Patológica e Cirúrgica (ADASP) e o Colégio de Patologistas Americanos (CAP) proporcionam listas de verificação protocoladas que
permitem o relatório sinóptico de espécimes de prostatectomia radical, que são revistas
e actualizadas quando necessário, e que indicam quais são os elementos requeridos
no relatório e quais os opcionais. Na prática diária utilizamos essas versões
protocoladas, com eventuais modificações, uma vez que ainda não existem relatórios
anátomo-patológicos padronizados no nosso país.
A descrição macroscópica deve incluir as condições em que o espécime foi recebido,
o peso da próstata (sem as vesículas seminais), o seu tamanho, a descrição e enumeração dos outros órgãos presentes no espécime (vesículas seminais, canais
deferentes, colo vesical, etc.), a presença ou ausência de lesões macroscópicas e a
localização e descrição das mesmas (tamanho, consistência, cor, etc.). Deve incluir
também a descrição do número, tamanho e aparência dos gânglios linfáticos, quando
recebidos.
No diagnóstico final são requeridos o tipo histológico, o score de Gleason, a localização
do tumor, a quantificação tumoral, a presença ou ausência de extensão extra-prostática
e sua localização, a presença de invasão das vesículas seminais e de invasão linfovascular, bem como o estado das margens cirúrgicas e o estadiamento anátomopatológico (pTNM). Os restantes elementos são opcionais.
RELATÓRIO ESPÉCIME DE PROSTATECTOMIA RADICAL
Descrição macroscópica:
Peça operatória de prostatectomia radical recebida (fixada em formol /fresca), com
__g e __x__x__cm. As vesículas seminais medem __cm e os canais deferentes medem
__cm. A superfície prostática é (regular / anfractuosa). Em cortes paralelos entre si
e perpendiculares ao eixo uretral.
– observa-se um tumor amarelo e compacto, com __cm (maior eixo ou 3 dimensões),
localizado na zona (periférica / transicional / central) do lobo (esquerdo/direito
/bilateral).
75
Rafael Cabrera
– observam-se vários tumores sólidos bilateralmente, o maior com __cm (maior eixo
ou 3 dimensões) e localizado na zona (periférica / transicional / central) do lobo
(esquerdo / direito).
– não se observam lesões macroscópicas.
Vesículas seminais e canais deferentes sem aspectos particulares (ou descrever
alterações).
Receberam-se também __ gânglios linfáticos com __cm, sem alterações (ou descrever
alterações).
DIAGNÓSTICO
Adenocarcinoma da Próstata:
• Tipo histológico: convencional (acinar), ductal, mucinoso, de células em anel de
sinete, adenoescamoso, de pequenas células sarcomatóide, indiferenciado, outros.
• Score de Gleason: ___ = ( ___ + ___), com padrão terciário ___ (se presente)/
/não aplicável / indeterminado.
• Localização do tumor / nódulo dominante: lobo esquerdo/lobo direito/bilateral;
zona periférica/zona transicional/zona central.
• Proporção (percentagem) da próstata envolvida pelo tumor: __%.
• Dimensões do tumor (ou nódulo dominante): ___ mm de maior eixo/ou as 3
dimensões.
• Extensão extra-prostática: não identificada/presente, focal/presente, estabelecida
/não determinável. Se presente, localização da extensão extra-prostática.
• Invasão das vesículas seminais: não identificada/presente - esquerda - direita bilateral / não determinável por ausência da vesícula seminal.
• Margens cirúrgicas: não avaliáveis/margens cirúrgicas negativas para adenocarcinoma invasivo/margens cirúrgicas positivas para adenocarcinoma invasivo; positividade unifocal/multifocal; localização apical, colo vesical, posterior, posterolateral, lateral, anterior, outros (especificar).
• Alterações relacionáveis com a terapêutica (quando aplicável): presentes /ausentes.
• Invasão linfo-vascular: presente/não identificada.
• Invasão peri-neural: não identificada/presente.
• Lesões associadas: hiperplasia nodular/prostatite/PIN de alto grau/outras (especificar).
• Gânglios linfáticos: sem metástases/com metástases.
• pTNM:
76
RELATÓRIO ANÁTOMO-PATOLÓGICO DA PROSTATECTOMIA RADICAL
Score de Gleason
Na peça de prostatectomia radical, o score de Gleason é o factor prognóstico isolado
mais relevante, preditor do comportamento clínico e da resposta à terapêutica. O sistema de Gleason tem vários princípios básicos. Classificam-se os padrões histológicos na lupa ou na pequena ampliação, de acordo com a extensão de diferenciação
glandular e o padrão de crescimento no estroma prostático. Actualmente utiliza-se
o sistema de Gleason modificado pela Sociedade Internacional de Patologia Urológica.
Sistema de Gleason modificado da ISUP 2005 (ver figura 1)
Padrão 1
Nódulo circunscrito de ácinos de tamanho médio, muito compactos mas separados,
uniformes, redondos a ovais.
Figura 1 – Esquema de Gleason original (A) e modificação da ISUP em 2005
(B).
Padrão 2
Como o padrão 1, mas menos circunscrito, com infiltração mínima no bordo tumoral.
As glândulas estão mais separadas e não são tão uniformes como no padrão 1.
Padrão 3
Unidades glandulares discretas.
Tipicamente glândulas mais pequenas que nos padrões 1 e 2.
Infiltração entre ácinos prostáticos não neoplásicos.
77
Rafael Cabrera
Variação marcada do tamanho e da forma.
Pequenos nódulos tumorais cribriformes e bem circunscritos.
Padrão 4
Glândulas micro-acinares fundidas.
Glândulas mal definidas com lúmenes glandulares mal formados.
Glândulas cribriformes grandes.
Glândulas cribriformes com contornos irregulares.
Aparência hipernefromatóide.
Padrão 5
Essencialmente sem diferenciação glandular, com toalhas sólidas, cordões ou células
isoladas.
Comedocarcinoma com necrose central rodeada por massas papilares, cribriformes
ou sólidas.
O score de Gleason é a soma dos dois padrões mais frequentes de crescimento tumoral
(primário e secundário); quando há só um padrão, este padrão primário dobra-se
para obter o score de Gleason; quando há mais do que dois padrões, e um desses
padrões é de maior grau que os dois mais frequentes, deve incluir-se no relatório
como padrão terciário, com indicação da percentagem tumoral que representa. O padrão
terciário não é incorporado na soma do score de Gleason, por exemplo: 7 (4+3),
com padrão terciário 5 em 10% do tumor.
O score de Gleason deve aplicar-se ao nódulo dominante ou à lesão mais significativa.
No caso de haver vários nódulos, o score pode ser aplicado separadamente, em cada
nódulo, ou pode apenas aplicar-se no nódulo considerado mais relevante.
Extensão extra-prostática
Extensão extra-prostática é o termo preferido para indicar a presença de tumor fora
dos limites da próstata. Substitui os termos “penetração capsular” ou “invasão capsular.” Os indicadores de extensão extra-prostática são: o envolvimento do tecido
adiposo ou do tecido conjuntivo laxo que está no plano do tecido adiposo ou para
além dele, o envolvimento do espaço perineural em grandes feixes neurovasculares
e a presença de tumor procidente para além do contorno normal da próstata, ou
do músculo liso condensado da próstata, independentemente de estar associada a
desmoplasia ou não. A invasão do colo vesical também é considerada extensão extraprostática, mas a presença de tumor misturado com fibras musculares na porção
apical da próstata não o é. Recomenda-se classificar a extensão extra-prostática como
focal ou não focal (estabelecida). A primeira, focal, corresponde à presença de algumas
glândulas neoplásicas fora da próstata ou a uma área tumoral extra-prostática que
envolve menos de 1 campo de grande ampliação (x400) num máximo de duas secções
histológicas. Mais do que isto, é considerada extensão não focal (estabelecida).
78
RELATÓRIO ANÁTOMO-PATOLÓGICO DA PROSTATECTOMIA RADICAL
METÁSTASES GANGLIONARES
O estadiamento cirúrgico ganglionar no tratamento local do carcinoma prostático
tem vindo a tornar-se cada vez mais uma raridade não só pela emergência de métodos
imagiológicos mais precisos como seja o caso da Ressonância Magnética ou a PETCT, mas também por uma mudança de perfil de doentes submetidos a prostatectomia radical: mais novos, com tumores em estádio T1c e valores de PSA inferiores
a 10 ng/ml, que tornam pouco rentáveis a tradicional linfadenectomia associada à
Prostatectomia Radical modificada.
No momento não há consenso em relação ao benefício da realização da linfadenectomia cirurgica sistemática pelo que cabe ao urologista avaliar caso a caso da sua
utilidade e extensão em termos de grupos ganglionares removidos.
Os gânglios removidos devem ser enviados ao laboratório de anatomia patológica
em recipientes separados consoante o grupo ganglionar excisado.
O anatomopatologista deverá isolar e seguir todos os gânglios isolados. Deverão ser
incluídos na totalidade tendo em atenção em bissectar e referenciar de modo a não
duplicar a contagem ganglionar.
No relatório dever-se-á colocar o número total de gânglios isolados e no caso de
haver metástases o numero de gânglios em que tal se verifica bem como a maior
dimensão do foco metastático. Se houver extensão extra-capsular ganglionar o mesmo
deverá ser referido.
Recomendação GPGU
a) Avaliar caso a caso o benefício do estadiamento cirúrgico ganglionar pélvico.
b) Nos casos a efectuar, decidir caso a caso a extensão da linfadenectomia.
c) Submeter os grupos ganglionares em recipientes separados e corretamente identificados.
d) Isolar todos os gânglios e incluí-los na totalidade.
e) Referir o número de gânglios isolados, o número com metástases e a dimensão do maior
foco metastático bem como da eventual existência de extensão extra-capsular ganglionar.
Bibliografia
1. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology.: Recommendations For The Reporting
of Prostate Carcinoma. Am J Clin Pathol 129: 24-30, 2008.
2. CAP Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Carcinoma of the Prostate
Gland. Based on AJCC/UICC TNM, 7th edition. Protocol web posting date: June 2012.
3. Epstein, Jonathan I; Allsbrook, William C Jr; Amin, Mahul B; Egevad, Lars L; and the ISUP Grading
Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference
on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol. 29(9): 1228-1242, 2005.
4. Fine SW, et al. A Contemporary Update on Pathology Reporting for Prostate Cancer: Biopsy and
Radical Prostatectomy Specimens. Eur Urol. 2012 Jul; 62(1): 20-39.
5. Magi-Galluzzi C, Evans AJ, Delahunt B, Epstein JI, Griffiths DF, van der Kwast TH, Montironi
R, Wheeler TM, Srigley JR, Egevad LL, Humphrey PA; ISUP Prostate Cancer Group.
International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging
79
Rafael Cabrera
of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 3: extraprostatic extension, lymphovascular
invasion and locally advanced disease. Mod Pathol. 2011 Jan; 24(1): 26-38.
6. Srigley JR, Humphrey PA, Amin MB, Chang SS, Egevad L, Epstein JI, Grignon DJ, McKiernan
JM, Montironi R, Renshaw AA, Reuter VE, Wheeler TM; Members of the Cancer Committee,
College of American Pathologists. Protocol for the examination of specimens from patients with
carcinoma of the prostate gland. Arch Pathol Lab Med. 2009 Oct; 133(10): 1568-76.
7. Srigley JR. Key issues in handling and reporting radical prostatectomy specimens. Arch Pathol Lab
Med. 2006 Mar; 130(3): 303-17.
80
ESTADIAMENTO DO CARCINOMA DA PRÓSTATA
Estadiamento do carcinoma da prostata
Carlos Lopes, Rui Henrique
INTRODUÇÃO
Como acontece com as demais neoplasias malignas, também no carcinoma da próstata
a definição do estádio em que se encontra a doença constitui momento importante e
decisivo para definir a estratégia terapêutica mais adaptada e para prever o prognóstico
traduzido em termos de intervalo livre de doença e mortalidade. O sistema de estadiamento
do carcinoma da próstata tem como base as categorias TNM propostas pelo American
Joint Comittee on Cancer (AJCC), que se fundamentam nos seguintes parâmetros:
•
•
•
•
•
Tamanho, a extensão do tumor primário (categoria T)
Extensão, ou não, da neoplasia aos gânglios linfáticos regionais (categoria N)
Existência ou não de metástases a distância (categoria M)
O valor do PSA no momento do diagnóstico
O “score” (grau combinado) de Gleason, identificado nas biopsias da próstata ou
nas peças de prostatectomia.
Existem dois tipos de estadiamento no carcinoma da prostata: clínico (c) e patológico
(p). O estadiamento clínico é feito com base nos dados colhidos pelo clínico através
do exame físico, do resultado das biopsias, do toque rectal e dos meios imagiológicos
a que recorrer. O estadiamento patológico baseia-se no estudo histológico do material
colhido cirurgicamente para tratamento da neoplasia; concretamente, no que à
prostata diz respeito, na avaliação do tamanho e da extensão da doença encontrada
na peça de prostatectomia radical. Quer isto dizer que nos doentes que são tratados
com radioterapia ou hormonoterapia, sem recurso à prostatectomia radical, o
estadiamento patológico não pode ser feito.
Tanto o estadiamento clínico como o patológico usam as mesmas categorias. Contudo
no estadiamento patológico a categoria T1 não existe. O que distingue, contudo,
o estadiamento clínico do estadiamento patológico é a acuidade na atribuição de
cada categoria, em particular no que se refere ao parâmetro T. De facto, sabe-se que
40 a 60% dos casos clinicamente estadiados como cT2, são re-estadiados patologicamente como pT3. Isto significa, portanto, que os tumores prostáticos tendem
a ser sub-estadiados clinicamente.
CATEGORIAS TNM
CATEGORIA T
O tamanho e a extensão local do carcinoma da prostata (T) subdivide-se em T1,
T2, T3 e T4. Dentro de cada uma destas subcategorias T há, também, subdivisões:
T1: Tumores confinados à próstata, não palpáveis ao toque rectal e, habitualmente,
não visíveis à ecografia.
81
Carlos Lopes, Rui Henrique
T1a – Carcinoma incidental, achado por acaso em material de ressecção transuretral da próstata (RTU-P) realizada para tratamento de hiperplasia benigna,
presente em menos de 5% do tecido removido.
T1b – Carcinoma incidental, achado por acaso em material de RTU-P, presente
em mais de 5% do tecido removido.
T1c – Carcinoma detetado em biópsias prostática, motivada por aumento dos
níveis séricos do PSA.
Tal como referido anteriormente, a categoria T1 corresponde sempre a um estadiamento clínico.
T2: Tumores confinados à próstata, detetáveis ao toque rectal e podendo ter tradução
imagiológica à ecografia transrectal.
T2a – O carcinoma está confinado a um dos lados (direito ou esquerdo) da próstata
e não ocupa mais de 50% desse volume.
T2b – O carcinoma está confinado a apenas um dos lados (direito ou esquerdo)
da próstata mas ocupa mais de 50% desse volume.
T2c – O carcinoma atinge ambos os lados da próstata.
Como se referiu, a categoria T2 é suscetível de um estadiamento clínico mas só
pode ser afirmada com certeza no estadiamento patológico.
T3: O carcinoma apresenta extensão extraprostática, podendo atingir as vesículas
seminais.
T3a – O carcinoma estende-se aos tecidos extraprostáticos, não atingindo as
vesículas seminais.
T3a – O carcinoma invade as vesículas seminais, uni ou bilateralmente.
O estadiamento T3 pode ser clínico, mas só é confirmado em peças de prostatectomia radical onde se realiza o estadiamento patológico. A acuidade clínica para
identificação de tumores T3 é bastante superior à referida para os tumores T2.
T4: O carcinoma estende-se a outros órgãos e/ou estruturas periprostáticos, que
não as vesículas seminais, como por exemplo: o esfíncter uretral, o recto, a bexiga,
a parede da cavidade pélvica.
CATEGORIA N
Envolvimento ou não dos gânglios linfáticos regionais pela neoplasia.
NX – Os gânglios linfáticos não foram avaliados.
N0 – Os gânglios linfáticos regionais não têm sinais de invasão neoplásica.
N1 – Um ou mais gânglios linfáticos mostram a presença de células neoplásicas.
82
ESTADIAMENTO DO CARCINOMA DA PRÓSTATA
CATEGORIA M
Presença ou ausência de metástases a distância. Os locais mais vezes atingidos por
metástases de carcinoma da próstata são os ossos, os gânglios linfáticos distantes e,
também, os pulmões ou o fígado.
M0 – Não se identificaram metástases à distância, incluindo os gânglios linfáticos
não regionais.
M1 – Foram identificadas metástases a distância, incluindo cadeias ganglionares para
além do nível dos gânglios linfáticos regionais.
M1a – Presença de metástases em gânglios linfáticos distantes, para além dos regionais
(cavidade pélvica).
M1b – Presença de metástases ósseas.
M1c – Presença de metástases viscerais – pulmão, fígado, SNC – com ou sem metástases
ósseas.
ESTADIAMENTO COMBINADO
Conhecidas as categorias TNM, o resultado obtido deve ser combinado com o “score”
de Gleason e com o nível sérico de PSA. Caso estes dois valores não sejam conhecidos,
o estadiamento deve ser apresentado apenas com as categorias TNM.
O estadiamento combinado é expresso em numerais romanos, numa escala de I a
IV. Este estadiamento combinado é importante e necessário para a definição das
opções terapêuticas e avaliação do prognóstico da doença, traduzido em probabilidade
de cura, tempo de sobrevivência, intervalo livre de doença ou mortalidade.
ESTÁDIO I – Uma das seguintes combinações:
a) T1,N0,M0; “score” de Gleason ≤6; PSA < 10 ng/ml
ou
b) T2a, N0,M0, “score” de Gleason ≤6; PSA < 10 ng/ml
ESTÁDIO IIA – Uma das seguintes combinações
a) T1,N0,M0; “score” de Gleason = 7; PSA < 20 ng/ml
ou
b) T1,N0,M0; “score” de Gleason ≤6; PSA ≥ 10 mas < 20 ng/ml
ou
c) T2a ou T2b,N0,M0; “score” de Gleason ≤ 7; PSA < 20 ng/ml
ESTÁDIO IIB – Uma das seguintes combinações
a) T2c,N0,M0; qualquer “score” de Gleason; qualquer valor de PSA
ou
b) T1 ou T2, N0, M0; qualquer “score” de Gleason; PSA ≥ 20 ng/ml
83
Carlos Lopes, Rui Henrique
ou
c) T1 ou T2, N0, M0; “score” de Gleason ≥ a 8; qualquer valor de PSA
ESTÁDIO III – A seguinte combinação
a) T3, N0, M0; qualquer “score” Gleason; qualquer valor de PSA
ESTÁDIO IV – Uma das seguintes combinações
a) T4, N0, M0; qualquer “score” de Gleason; qualquer valor de PSA
ou
b) Qualquer T, N1, M0; qualquer “score” de Gleason; qualquer valor de PSA
ou
c) Qualquer T, qualquer N, M1; qualquer “score” de Gleason; qualquer valor de PSA
Quadro Resumo do Estadiamento do Carcinoma da Prostata
Estádio
T
N
M
PSA
“score” de Gleason
I
T1a–c
N0
M0
PSA <10
Gleason ≤ 6
T2a
N0
M0
PSA <10
Gleason ≤ 6
T1–2a
N0
M0
PSA X
Gleason X 1
T1a–c
N0
M0
PSA <20
Gleason 7
T1a–c
N0
M0
PSA ≥10 <20
Gleason ≤ 6
T2a
N0
M0
PSA ≥10 <20
Gleason ≤ 6
T2a
N0
M0
PSA <20
Gleason 7
T2b
N0
M0
PSA <20
Gleason ≤ 7
T2b
N0
M0
PSA X
Gleason X 1
T2c
N0
M0
Qualquer PSA
Qualquer Gleason
T1–2
N0
M0
PSA ≥20
Qualquer Gleason
T1–2
N0
M0
Qualquer PSA
Gleason ≥8
III
T3a–b
N0
M0
Qualquer PSA
Qualquer Gleason
IV
T4
N0
M0
Qualquer PSA
Qualquer Gleason
Qualquer
T
N1
M0
Qualquer PSA
Qualquer Gleason
Qualquer
T
Qualquer M1
N
Qualquer PSA
Qualquer Gleason
IIA
IIB
1
Quando o PSA e/ou o Gleason são desconhecidos, o estadiamento faz-se recorrendo apenas ao T.
84
ESTADIAMENTO DO CARCINOMA DA PRÓSTATA
Bibliografia
1. http://www.cancer.org/Cancer/ProstateCancer/DetailedGuide/prostate-cancer-staging - American
Joint Commitee of Cancer –AJCC (2009).
2. Choi WW, Williams SB, Gu X, Lipsitz SR, Nguyen PL, Hu JC. Overuse of imaging for staging
low risk prostate cancer (2011). J Urol; 185(5): 1645-9.
3. http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/prostate-cancer/treatment/the-stages-of-prostatecancer#tnm (2012).
4. AJCC (2012) – Prostate Cancer Staging, 7th ed.
5. Heidenreich A, Bolla M, Joniau S; Mason MD; Matveev V; Mottet N, Schmid H-P. van der Kwast
T.H., Wiegel T, Zattoni F (2010) – Guidelines on Prostate Cancer (2010). European Association
of Urology.
6. NCC Guide-Lines for Cancer: Prostate Cancer, (2011). NCCN.com.
7. "Tumors of the prostate gland, seminal vesicles, penis and scrotum (2011). - AFIP (Armed Forces
Institute of Pathology), Series 4, 2011, Washington DC.
8. "Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs-Pathology & Genetics", 2004.WHO
Classification of Tumors, Ed by John N, Eble, Guido Sauter, Jonathan I. Epstein & Isabell A. Sesterhenn,
IARC Press, Lyon 2004, pp 159-192.
Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva
Tratamento
Diferido
Conduta
Expectante/
Vigilância Activa
86
TRATAMENTO DIFERIDO CONDUTA EXPECTANTE/
/VIGILÂNCIA ACTIVA
Tratamento: O Tratamento diferido conduta
expectante/vigilância activa
Jorge Oliveira , Pedro Nogueira da Silva
DEFINIÇÃO
Conduta Expectante (WW)
Ou tratamento diferido, descrito na era pré-PSA, é definido por uma estratégia de
vigilância passiva, com intervenções, na sua maioria, paliativas a serem iniciadas após
evidência clínica de progressão local ou sistémica.
Vigilância Ativa/Atenta (AS)
Definida por uma estratégica ativa de não tratamento do cancro da próstata, mantendo o doente sobre vigilância apertada. É proposto tratamento com intuito curativo
quando houver evidência de progressão.
O racional
• Evitar possíveis efeitos laterais das terapêuticas definitivas que podem não ser
necessárias.
• Manutenção da Qualidade de vida e nas atividades diárias normais.
• Tumores pequenos e indolentes podem não necessitar de tratamento.
• Diminuição dos custos.
Os riscos
• Perda da oportunidade de cura.
• Necessidade de intervenção em doença potencialmente mais extensa e mais
agressiva, aumentando o risco de efeitos secundários.
• A ansiedade persistente associada a presença de cancro não tratado.
• A necessidade de reavaliação periódica, com recurso a toque rectal, determinação
do valor de PSA e biópsia prostática.
• A incerteza quanto á história natural do carcinoma da próstata (CP) não tratado.
Evidência
• O CP é uma doença frequente, tratando-se do cancro não cutâneo mais comum
no homem.(1)
• O seu diagnóstico tem aumentado de forma consistente desde a década de 80
após o aparecimento do PSA.(1)
87
Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva
• Uma percentagem elevada de CP diagnosticados na era pós-PSA são esperados
como cancros de baixo risco.(2)
• Doentes com cancro da próstata de baixo risco morrem com maior probabilidade
de doenças não relacionadas com o CP.(3,4)
• Várias séries de doentes em CE apresentam percentagens de sobrevivência específica
da doença (DSS) aos 10 anos compreendidas entre os 82-87%.(5,6,7)
• O European Randomized Study of Screeening for Prostate Cancer (ERSPC),
identificou uma redução de 20% na taxa de mortalidade por CP associada ao
screening de PSA em homens entre os 55 e os 69 anos. No entanto foi estimado
que seriam necessários tratar 48 homens por cada morte evitada pelo CP.(8)
• A publicação do Estudo Goteborg, um sub-grupo do ERSPC, que com um seguimento de 14 anos identificou uma redução de 40% no risco absoluto de morte
por CP no grupo submetido a screening. Neste contexto 12 doentes teriam de
ser diagnosticados e tratados para evitar uma morte por CP. De forma mais
significativa 40 % dos doentes foram inicialmente tratados com vigilância activa.(9)
• Pode-se esperar que a detecção precoce resulte numa diminuição da mortalidade
por CP. No entanto, esta redução é realizada á custa de um overtreatment que
pode ocorrer em até 50% dos homens tratados por CP detectado por PSA.(10)
• Resultados do estudo comparativo entre a Prostatectomia Radical e WW conduzido
pelo Scandinavian Prostate Cancer Group-4 (SPCG-4), conduzido numa era préscreening, revelaram que em doentes com idade inferior a 65 anos existe uma
significativa redução da taxa de morte por CP em doentes submetidos a Prostatectomia Radical quando comparados com WW. Identificaram um risco de morte
por CP 7 vezes superior em doentes submetidos a PR em que havia a presença
de extensão extracapsular quando comparados com aqueles em que não existia
essa extensão. Foi ainda observada um benefício da PR em doentes com tumores
de baixo risco.(11)
• Resultados já publicados do estudo PIVOT, comparando a RP com WW em
homens com CP localizado detectado por screening, demonstraram que, aos 10
anos de seguimento, a cirurgia não reduzia a mortalidade global ou a mortalidade
especifica por CP, quando comparada com a conduta expectante, pelo menos para
valores de PSAt inferiores a 10 ng/ml ou CP de baixo risco.(12)
• Os dados actualmente disponíveis sobre vigilância ativa baseiam-se em estudos
de cohort ou em dados não maduros de estudos randomizados. Nota-se uma
variabilidade na definição dos critérios de inclusão, seguimento e de progressão
de uns trabalhos para os outros.(13)
• São aguardados para 2016 os resultados do estudo ProtecT, conduzido no Reino
Unido comparando tratamento imediato versus monitorização ativa.(14)
• Em 2006 foi aberto um estudo randomizado multicêntrico comparando AS versus
tratamento imediato, cujos resultados são esperados em 2025.(13)
88
TRATAMENTO DIFERIDO CONDUTA EXPECTANTE/
/VIGILÂNCIA ACTIVA
DOENÇA AVANÇADA
Evidência
• O tratamento de supressão dos androgénios (TSA) é considerada a terapêutica
de eleição no CP avançado.(15)
• A TSA está associada a diversos efeitos laterais, tais como: osteoporose, fracturas
ósseas patológicas, resistência á insulina; alteração do metabolismo dos lípidos;
doença cardiovascular; deterioração cognitiva, entre outros.(16)
• A literatura sobre tratamento imediato/diferido nestes estádios da doença são
escassos.(13)
• O Veteran Affairs Research Service Cooperative Urological Reserch Group, realizou
o primeiro estudo controlado comparando a orquidectomia imediata ou diferida
em doentes com CP avançado e não identificou diferença na sobrevida aos 9 anos.(17)
• Alguns outros trabalhos comparando TSA imediata versus diferida, demonstraram
uma melhoria na progressão livre de doença, nos doentes que iniciaram terapêutica
imediata, mas sem demonstrarem uma melhoria da sobrevida.(18, 19)
• O estudo MRC, comparando TSA imediata/diferida em >900 doentes com CP
M0-M1, sugeriu uma tendência de benefício de sobrevida nos doentes com
terapêutica imediata, mas que se perdeu com o prolongar do seguimento.(20)
• O estudo EORTC 30891, apresentou nos seus resultados uma vantagem na sobrevida global em doentes com CP T0-T4 N-N2 M0, tratados com TSA imediata
versus diferida, sendo que esta vantagem deveu-se a causas não relacionadas com
o CP. A sobrevida específica por CP não foi estatisticamente significativa.(21)
• No mesmo estudo, aos 7 anos de seguimento, 49,7% dos doentes do braço do
tratamento diferido, iniciaram tratamento, sendo que 25% morreram sem nunca
o ter iniciado. No entanto houve uma menor necessidade de cirurgia desobstrutiva
em sequência de uropatia baixa, melhor controlo do da dor, menor número de
fracturas patológicas ou menor número de casos de compressão ureteral no grupo
de doentes submetido a TSA imediata.(21)
• A administração de TSA em regime intermitente, está associada a uma menor
incidência de efeitos laterais, sem prejuízo da eficácia.(22)
RECOMENDAÇÃO
Cancro da próstata localizado em estádio T1-T2.
Conduta expectante (WW)
Se esperança de vida ≤ 5 anos.
89
Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva
Vigilância activa
Considerar como opção, independente da esperança de vida.
• O traT1 – T2a.
• O traGleason ≤ 6.
• O traPSAt < 10 ng/ml.
• O tra< 3 fragmentos envolvidos por CP na biopsia e ≤50% de envolvimento em
qualquer fragmento.
Considerar como opção se esperança de vida <10 anos
• T2b – T2c.
• Gleason 7.
• PSAt 10 – 20 ng/ml.
Seguimento
• Realização de Toque rectal a cada 3 meses.
• Determinação de PSA a cada 6 meses.
• Repetição de biopsia prostática a cada 12 meses.
• Considerar repetição 6 meses a biopsia inicial se esta apresentar menos de 10
fragmentos.
Critérios de alerta para atitude interventiva
• Progressão do grau de Gleason na biopsia, nomeadamente pela presença de Grau
4 ou 5.
• Presença de tumor em maior número de fragmentos ou em maior extensão.
• Velocidade de duplicação do PSA inferior a 3 anos.
Cancro da próstata avançado – M0
• A terapêutica diferida, deve ser considerada como opção. A decisão deverá ser tomada
numa base individual.
Cancro da próstata avançado – M1
• A terapêutica diferida não deve ser considerada como opção no tratamento de
doentes com doença metastizada. Poderá ser considerada em base excepcional.
90
TRATAMENTO DIFERIDO CONDUTA EXPECTANTE/
/VIGILÂNCIA ACTIVA
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Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
Prostatectomia
Radical
94
PROSTATECTOMIA RADICAL
Prostatectomia radical
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
Há mais de 100 anos que se recorre à prostatectomia radical (PR) para tratamento
do carcinoma da próstata (CAP) e, hoje ainda, não se conhece método mais eficaz
para curar uma neoplasia confinada ao órgão. Consiste na excisão da próstata e
vesículas seminais e subsequente anastomose vésico-uretral, sendo frequentemente
complementada com linfadenectomia pélvica. A sua validade na redução da mortalidade foi recentemente confirmada num estudo prospectivo com distribuição aleatória, fazendo desta modalidade terapêutica do CAP a única com grau de evidência 1.(1)
A sua eficácia foi demonstrada em tumores localizados de risco baixo a muito alto,
sendo o benefício tanto maior quanto mais elevado o risco.(2) O objectivo é a cura
da doença, com o mínimo de efeitos secundários, designadamente mantendo a continência urinária e a função eréctil, sendo esta conjugação (“trifecta”) atingida em
cerca de dois terços dos doentes.(3) Pode ser realizada por via aberta – acesso retropúbico ou perineal - ou por via laparoscópica -com ou sem auxílio de braços robotizados. Não é possível, com segurança, apontar diferenças significativas nos resultados
oncológicos ou funcionais entre estas modalidades, parecendo haver maior risco de
problemas de continência e de disfunção eréctil e menor hemorragia e duração do
internamento com as técnicas minimamente invasivas quando comparadas com a
cirurgia aberta.(4, 5)
CaP localizado de baixo risco: CT1-T2a e score de Gleason 2-6 e PSA <10
A PR está indicada em doentes com CAP clinicamente localizado e com esperança
de vida superior a 10 anos. A taxa de cura é mais elevada nos tumores com grau de
Gleason, PSA e estádio clinico mais baixos. Tumores detectados incidentalmente
em cirurgia por HBP (cT1a e cT1b) podem ser vigiados se bem diferenciados e o
PSA pós cirúrgico for baixo, mas podem apresentar comportamento agressivo e
justificar a realização de PR, particularmente em doentes com maior esperança de
vida.(6) Os principais factores predictivos de progressão parecem ser o PSA pré e pósoperatório e o grau de Gleason.(7)
Os tumores clinicamente inaparentes, detectados em biópsia na sequência de valor
de PSA elevado (cT1c) abrangem um largo espectro de agressividade, desde tumores
clinicamente insignificantes, até neoplasias de grande agressividade. Não existe
actualmente forma segura de distinguir os tumores clinicamente insignificantes dos
restantes, a despeito da crescente complexidade dos nomogramas propostos.(8) Como
regra, a PR deve ser considerada na generalidade destes tumores, devendo a preservação dos feixes neuro-vasculares ser tentada na maioria dos casos.
CAP localizado de risco intermédio: cT2b-T2c ou Gleason score = 7 ou PSA 10-20
A Prostatectomia radical é uma terapêutica padrão para tumores da próstata de risco
intermédio em doentes com esperança de vida superior a 10 anos. A maioria dos
95
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
doentes incluídos no estudo prospectivo de distribuição aleatória que comparou PR
com atitude expectante estava incluída neste grupo, tendo sido demonstrada uma
significativa redução na mortalidade.(1) Estando indicada a realização de linfadenectomia pélvica, a via retropúbica é preferível à via perineal, seja aberta ou laparoscópica.
Resultados oncológicos da PR em CAP de baixo e médio risco
Os resultados oncológicos da PR em neoplasias de risco baixo e intermédio são muito
bons. Num estudo multi-institucional incluindo 12667 doentes submetidos a PR
entre 1987 e 2005, a mortalidade por CAP aos 15 anos foi de 12%, sendo 5% nos
de baixo risco.(9) Num outro estudo recente, incluindo 2487 homens com CAP tratado
com PR a sobrevivência livre de recidiva bioquímica aos 10 anos para os tumores
de risco baixo e intermédio foi de 92% e 83%, sendo a mortalidade por cancro aos
10 anos de apenas 2%.(10)
CAP localizado de alto risco: cT3a, score de Gleason 8-10 ou PSA > 20 ng/ml
Apesar do uso generalizado do PSA e da tendência para o diagnóstico de carcinomas
da próstata clinicamente localizados, 20-35% dos novos tumores são de alto risco,
por apresentarem uma doença localmente avançada, com extensão extracapsular uni
ou bilateral (cT3a), um score de Gleason ≥ 8 ou um PSA > 20 ng/ml.(11)
Não existe consenso sobre o tratamento mais indicado para estes doentes. Apesar
do risco aumentado de recidiva e progressão da neoplasia após PR, com necessidade
de terapêuticas adjuvantes ou de segunda linha, nem todos os doentes têm um mau
prognóstico.(12)
A PR pode ser uma opção em doentes seleccionados com baixo volume tumoral,
sem invasão do esfincter uretral ou da parede pélvica.
O plano terapêutico deveria ser elaborado em reuniões multidisciplinares, após
discussão com o doente das vantagens e inconvenientes de cada opção disponível,
sendo as circunstâncias clínicas individuais relevantes na tomada de decisões.
CAP localmente avançado: cT3a
Embora ainda controverso, existe evidência crescente de que a PR tem um lugar
no tratamento do CAP localmente avançado:
• Nenhum ensaio demonstrou ainda a superioridade da radioterapia associada à
hormonoterapia sobre a PR.(13)
• O tumor cT3a pode estar sobre-estadiado em 13-27% dos casos.(14, 15)
• Apesar de 33,5-66% destes doentes terem margens cirúrgicas positivas, 7,9-49%
terem gânglios positivos e 56-78% necessitarem de terapêuticas adicionais durante
a sua evolução clínica, foram descritas, aos 10 anos, sobrevivências livres de
progressão bioquímica de 43-59,8% e sobrevivências específicas para o cancro
de 57-92%.(14, 15)
96
PROSTATECTOMIA RADICAL
A obtenção de bons resultados oncológicos e funcionais, com morbilidade reduzida,
depende de:
• Uma adequada selecção de doentes candidatos à cirurgia. A utilização de nomogramas que incluam PSA, estadio clínico e score de Geason, pode ter utilidade
na predição do estadio patológico. Nalgumas circunstâncias, pode estar indicada
a realização de TAC, ressonância magnética ou mesmo punção-biópsia de gânglios
suspeitos ou das vesículas seminais, identificando doentes que não beneficiem da
opção operatória.(15-17)
• A realização da PR em centros de grande volume e por cirurgiões com grande
experiência.(14, 17, 18)
CAP de alto grau: score de Gleason 8-10
Apesar de a maioria dos carcinomas de alto grau terem extensão extra-prostática da
sua doença, a PR pode ser uma opção nalguns deles:
• 26-31% podem ter doença localizada, com prognóstico favorável após a cirurgia.
• Um terço dos doentes com score de Gleason ≥ 8 nas biópsias prostáticas tem um
score de Gleason da peça operatória mais favorável (≤ 7).
O valor do PSA total e a percentagem de fragmentos positivos nas biópsias podem
ajudar a seleccionar os doentes que mais podem beneficiar desta opção terapêutica.(19)
CAP com PSA > 20 ng/ml
Embora publicações recentes refiram recidivas de PSA aos 5 e aos 10 anos, após PR
em monoterapia, de 44-50% e 53%, respectivamente, um estudo europeu multicêntrico, publicado em 2010, envolvendo 712 doentes com PSA > 20 ng/ml tratados
por PR, apresentou sobrevivências específicas para o cancro de 90% aos 10 anos e
85% aos 15 anos. Estes resultados justificam um tratamento inicial agressivo por
PR.(12, 20-22)
CAP localizado de muito alto risco: cT3b-T4 N0 ou qualquer T, N1cT3b-T4 N0
O tratamento óptimo destes doentes necessita frequentemente de uma abordagem
multimodal embora ainda não estejam claramente definidas quais as combinações
terapêuticas a adoptar, o seu timing, duração ou intensidade.
Apesar destas incertezas, alguns estudos demonstram a utilidade da PR neste grupo
de doentes. Numa revisão da base de dados SEER entre 1995 e 2001, foram
analisados 1093 doentes com CAP cT4, N0-N1, M0. Os resultados mostraram que
os doentes tratados por PR tiveram sobrevivência relativa aos 5 anos de 87,5%,
superior à de doentes tratados apenas com hormonoterapia (62,2%) e comparável
às dos doentes tratados com radioterapia e terapia hormonal (87,2%).(23) Num outro
estudo, que comparava os resultados da PR num grupo 51 de doentes com doença
97
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
clinicamente avançada (qualquer T≥3, N0-N1 ou qualquer N1 ou M1a) com outro
grupo de 152 doentes com doença limitada ao órgão, observou-se que a sobrevivência
global e a sobrevivência específica para o cancro aos 7 anos foi de 76,69% e 90,2%
para o primeiro grupo e 88,4% e 99,3% para o segundo, respectivamente, reforçando
o papel essencial da cirurgia numa abordagem multimodal dos doentes com cancro
avançado.(24)
Desde que o tumor não esteja fixo à parede pélvica ou haja invasão do esfíncter
uretral e o volume tumoral seja reduzido, a PR é uma opção inicial válida em doentes
seleccionados.
Mais uma vez, o plano terapêutico deveria ser elaborado em reuniões multidisciplinares, após discussão com o doente das vantagens e inconvenientes de cada opção
disponível, sendo as circunstâncias clínicas individuais relevantes na tomada de
decisões.
Qualquer T, N1
Apesar da PR em doentes com invasão ganglionar ser um tema controverso, alguns
dados recentes podem fundamentar a sua realização:
• A associação da PR com hormonoterapia adjuvante precoce em doentes N+
permitiu obter uma sobrevivência específica para o cancro aos 10 anos de 80%.
Contudo, ainda se debate a necessidade da introdução da hormonoterapia adjuvante
precoce em todos os doentes com invasão ganglionar, atendendo à detecção
crescente de invasão microscópica como resultado de linfadenectomias cada vez
mais alargadas. Os benefícios devem ser ponderados com os efeitos secundários
daí resultantes, podendo nalguns casos optar-se por hormonoterapia diferida.(25, 26)
• Numa série de 1413 doentes com o diagnóstico de invasão ganglionar aquando
da realização de linfadenectomia pélvica por neoplasia da próstata, comparou-se
um grupo de 957 doentes a quem foi realizada a PR apesar dessa invasão, com
um grupo de 456 doentes em que a PR foi abandonada. A sobrevivência relativa
aos 5 e 10 anos foi de 95 e 86% para o primeiro grupo e de de 70 e 40% para
o segundo, respectivamente. Já as sobrevivências globais foram de 84% e 64%
para os primeiros e de apenas 60 e 28% para os segundos.(27) Estes resultados foram
confirmados noutras séries.
• O exame anátomo-patológico do material da linfadenectomia pode mostrar apenas
uma invasão ganglionar microscópica, sendo a progressão tumoral nesses doentes
mais baixa.(28, 29)
Indicação e extensão da linfadenectomia pélvica
Embora os dados anátomo-patológicos da linfadenectomia pélvica contenham
informação prognóstica que não pode ser fornecida por qualquer outro meio auxiliar
de diagnóstico, ainda não existe um consenso sobre as indicações para a sua realização,
bem como a extensão da mesma.
98
PROSTATECTOMIA RADICAL
A utilização de nomogramas baseados no valor de PSA pré-operatório e nos resultados
das biópsias da próstata permite sugerir:
• Nos doentes com CAP localizado de baixo risco, com PSA < 10 ng/ml e score de
Gleason< 7, o risco de invasão ganglionar é inferior a 5%, não sendo necessária a
realização de linfadenectomia. É preciso notar, contudo, que estes resultados foram
obtidos com a linfadenectomia limitada à fossa obturadora e veia ilíaca externa,
podendo haver uma sub-estimativa da real incidência de positividade ganglionar.(16, 30)
• A linfadenectomia deve ser realizada se o risco estimado de invasão ganglionar
exceder os 5%, o que acontece nos doentes de risco intermédio, alto risco e muito
alto risco.(30)
Extensão da linfadenectomia
Quando indicada, a linfadenectomia deve ser alargada, incluindo a remoção dos
gânglios da cadeia da artéria e veia ilíaca externa, os gânglios da fossa obturadora,
craneais e caudais ao nervo obturador, bem como os gânglios mediais e laterais à
artéria ilíaca interna. Alguns estudos advogam a extensão aos gânglios ilíacos comuns
até ao cruzamento do ureter.(31)
Para que possa ser considerada representativa, deveriam ser removidos, em média,
20 gânglios.(32)
A linfadenectomia limitada já não deve ser realizada uma vez que não permite a
remoção de cerca de metade dos gânglios envolvidos.
Recomenda-se o envio das amostras de cada região em separado.
Papel terapêutico da linfadenectomia alargada
Para além da importância no estadiamento, a linfadenectomia alargada pode ser
curativa ou, pelo menos, benéfica num subgrupo de doentes com metastização ganglionar limitada.(33-35) Nalgumas séries, o número de gânglios removidos correlacionouse de forma significativa com o tempo até à progressão.(36)
Morbilidade
A linfadenectomia pélvica alargada tem uma taxa de complicações superior à
linfadenectomia limitada.
As complicações podem consistir em linfocelos, linfedema, trombose venosa profunda
e embolia pulmonar.
A maior série contemporânea relativa às complicações da linfadenectomia pélvica
(963 doentes) mostrou que a taxa global de complicações na linfadenectomia alargada
foi de 19,8% em comparação com 8,2% na linfadenectomia limitada. Contudo,
numa análise individual às complicações, apenas a incidência de linfocelos foi
significativamente superior (10,3 vs 4,6%).(37)
Outros estudos mostraram valores díspares de complicações, indo de apenas 2%
até 51%.(36, 38)
99
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
Conclusões
• A linfadenectomia pélvica alargada pode ter um papel no tratamento de um subconjunto de doentes com CAP localizado de risco intermédio, com risco calculado
de invasão ganglionar > 5% e em todos os doentes de alto risco.
• A linfadenectomia pélvica pode aumentar a acuidade do estadiamento e influenciar
a tomada de decisões relativamente à terapêutica adjuvante.
• O número de gânglios removidos correlaciona-se com o tempo até à progressão.
• A morbilidade operatória tem que ser ponderada com os efeitos terapêuticos e as
decisões têm que ser tomadas numa base individual.
Terapêutica hormonal neoadjuvante à PR
Considera-se terapêutica hormonal neoadjuvante (THN) aquela que pode ser
oferecida antes de um tratamento com intuito curativo para o carcinoma da próstata
(CAP), nomeadamente a PR. A hormonodependência característica do CAP torna
atractivo o conceito de terapêutica neoadjuvante e adjuvante nesta doença. O
objectivo seria que a THN erradicasse as células malignas androgénio-dependentes
e que a regressão tumoral permitisse a exérese posterior e mais completa do CAP
residual, melhorando os resultados oncológicos.
Os estudos sobre esta matéria são, no entanto, contraditórios. Tratamentos antiandrogénicos com intuito de reduzir o volume prostático e facilitar a cirurgia são
utilizados há várias décadas. Na maioria dos estudos, a duração da THN, utilizando
maioritariamente análogos LHRH, varia entre 3 a 9 meses, com reduções de volume
prostático de 20-50% e de PSA sérico de mais de 90%. Não há estudos de qualidade
que demonstrem o real beneficio desta estratégia de redução do volume da glândula
e os relacionem com resultados oncológicos e funcionais. O objectivo da redução
do volume prostático seria tornar a PR tecnicamente mais fácil e menos hemorrágica.
Parece, no entanto, que a THN torna mais frequentes as aderências das vesículas
seminais aos tecidos periprostáticos tornado a dissecção mais difícil não só a este
nível mas também ao nível do ápex. Pode ainda tornar mais difícil a avaliação
intraoperatória da extensão da doença e dificultar a decisão de fazer ou não uma
cirurgia mais poupadora.(39)
Uma revisão sistemática recente sobre a utilização de THN antes da PR permitenos concluir que esta reduz a taxa de margens cirúrgicas positivas e de metastização
ganglionar, com maior probabilidade de doença confinada à próstata. Este aparente
beneficio em termos de resultados anatomopatológicos não se acompanha de
vantagem evidente nos resultados oncológicos pois não aumenta a sobrevivência livre
de doença nem a sobrevivência global.(40, 41)
Esta terapêutica induz artefactos no tecido neoplásico e não neoplásico da peça
operatória que tornam o seu estudo anatomopatológico mais difícil. Se tiver havido
lugar a esta terapêutica o anatomopatologista deve ser disso informado.
Não existem dados publicados sobre os efeitos secundários, qualidade de vida e custoeficácia da THN antes da PR.
100
PROSTATECTOMIA RADICAL
A THN não está recomendada antes da PR em casos de doença localizada
Abordagens em estudo mas sem resultados consensuais são a utilização de quimioterapia neoadjuvante em doentes de alto risco com ou sem THN concomitante e
utilização de outros fármacos: imatinib, sunitinib, bevacizumab e terapêutica com
oligonucleótidosantisense Bcl-2.(42)
Terapêutica hormonal adjuvante à PR
A TH foi também estudada de uma forma adjuvante em doentes com CAP localizado
na tentativa de reduzir a recidiva e progressão após a PR.(43) Foram tentadas estratégias
da sua utilização de uma forma sistemática ou baseada em grupos de risco ou factores
prognósticos pré e pós operatórios, com uma duração variando desde três meses até
dada de uma forma indefinida.
Numa meta-análise sobre a matéria concluiu-se não haver diferença estatisticamente
significativa na sobrevivência global aos 5 e 10 anos quando se utiliza HT adjuvante
á PR (embora com vantagem para este grupo) vs a PR isolada. Relativamente à
sobrevivência livre de doença parece haver vantagem significativa para o grupo da HTA.
A toxicidade conhecida desta terapêutica foi também sublinhada nesta meta-análise.(44, 45)
O EarlyProstateCancer foi o maior estudo realizado neste contexto e avaliou a eficácia
de 150 mg de bicalutamida diários como terapêutica adjuvante em mais de 8000
doentes com doença localizada (T1-2,N0) ou localmente avançada (T3-4 com
qualquer N, ou qualquer T, N+) submetidos a vigilância activa, radioterapia e PR.(46)
Verificou-se não haver qualquer vantagem desta estratégia no grupo de doentes com
CAP localizado.Houve no entanto vantagem da HT adjuvante no CAP localmente
avançado em termos de sobrevivência livre de progressão de doença, embora sem
alteração da sobrevivência global.
Um grupo em que a TH adjuvante mostrou algum benefício significativo foi o de
doentes com N+, embora em apenas um ensaio clínico com algumas deficiências
metodológicas.(26) Não existem no entanto evidências suficientes para apoiar a
utilização sistemática de HT adjuvante mesmo neste grupo de doentes.
Não existem igualmente estudos publicados com graus de evidência elevados que
comparem os resultados da HT adjuvante versus a HT de salvação em caso de
progressão bioquímica, clínica ou radiológica após PR.
Atendendo à ausência de beneficio em termos de sobrevivência global e à toxicidade
considerável a THA não está recomendada sistematicamente após a PR em casos
de doença localizada.
Outras terapêuticas adjuvantes
Postula-se que os bifosfonatos poderão atrasar ou prevenir o aparecimento de lesões
ósseas em doentes sem metastização evidente. Um estudo prospectivo, controlado
por placebo concluiu não existirem vantagens na sobrevivência global, metastização
óssea sintomática ou mortalidade específica em doentes com doença localizada ou
localmente avançada quando tratados com estes agentes.(47)
101
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
Complicações e resultado funcional da PR
Existindo várias modalidades de tratamento possíveis e eficazes para a maioria dos
homens com CAP localizado estes devem ser informados das complicações, resultados
funcionais e sequelas inerentes a cada um dos tratamentos.
A PR é o tratamento utilizado há mais tempo e com o qual existe maior experiência.
Nas últimas décadas a PR (nas suas diferentes modalidades) tem conhecido alguns
refinamentos e melhorias técnicas, permitindo melhorar os seus resultados funcionais
e diminuir as complicações. Os seus bons resultados oncológicos continuam no
entanto a ser acompanhados de complicações não desprezíveis e resultados funcionais
dependentes de vários factores.
A mortalidade associada a este procedimento é baixa (variando entre 0 e 2%,
consoante as séries). Complicações significativas possíveis são a hemorragia major
que pode acontecer em até 10% dos casos, lesões rectais em 5%, trombose venosa
profunda, tromboembolia pulmonar, apertos da anastomose vesico-uretral, obstrução
uretérica, apertos da uretra, linfocelos, fístulas urinárias e lesões de outros órgãos
intra-abdominais.(48, 49)
As sequelas tardias mais frequentes e que mais afectam a qualidade de vida dos doentes
após a PR são a incontinência urinária e a disfunção eréctil. Embora o controlo
oncológico a longo prazo seja obtido na maioria dos doentes, sabe-se que cirurgiões
com mais experiência, trabalhando em centros de mais elevado volume conseguem
resultados funcionais mais favoráveis.
As abordagens mais recentes por via laparoscópica e laparoscópica assistida por robot
são consideradas abordagens com resultados funcionais sobreponíveis aos da cirurgia
clássica quando realizadas por cirurgiões experientes nestas técnicas. Estas abordagens
aparentemente menos invasivas requerem menor tempo de internamento, menor
necessidade de transfusões e resultam em menos complicações cirúrgicas, mas em
taxas de incontinência urinária e disfunção erétil superiores.(4, 50)
A conservação da continência urinária melhora quando se utiliza uma técnica meticulosa e se consegue preservar um coto uretral generoso e se evitam lesões do esfíncter
externo. A continência urinária é também melhor preservada quando há preservação
nervosa. As taxas de incontinência urinária de esforço grave e prolongada variam
consoante as séries chegando em algumas aos 15%. Em centros de grande experiência
essa percentagem é inferior a 5%.
A continência urinária deve ser avaliada após a cirurgia e se necessário oferecido
um programa de re-educação do pavimento pélvico. Os exercícios de fortalecimento
da musculatura pélvica precoces utilizando técnicas de biofeedback, electroestimulação
ou estimulação magnética, aceleram a recuperação da continência, mas não
influenciam as taxas de continência a longo prazo.(51)
Alguns casos de incontinência urinária severa podem beneficiar de colocação de uma
prótese mecânica - esfíncter urinário artificial, não parecendo haver vantagem na
utilização de outras técnicas cirúrgica.(52)
Todos os doentes devem ser avisados sobre a perda definitiva de ejaculação após
esta cirurgia e a possibilidade de criopreservação de gâmetas deve ser oferecida se a
fertilidade for uma preocupação.
102
PROSTATECTOMIA RADICAL
Logo após a cirurgia quase todos os doentes apresentam algum grau de disfunção
eréctil. Em alguns casos existe recuperação das erecções espontâneas após um intervalo
de tempo variável mas que pode chegar aos 24 meses. A sua recuperação depende
do grau de preservação nervosa que foi realizado, da idade do doente e da função
eréctil prévia.
A cirurgia de preservação nervosa unilateral ou bilateral pode ser utilizada em casos
seleccionados de doença em estádios precoces e aumenta a probabilidade de recuperação da função eréctil. Deve ser utilizada de uma forma criteriosa para não comprometer a eficácia oncológica do procedimento.
A cirurgia poupadora de nervos não deve ser tentada em doentes com elevado risco
de extensão extracapsular pois pode aumentar o risco de margens positivas. Embora
os critérios possam variar, pensa-se que deve ser evitada em tumores cT3, cT2c,
Gleason scores > 7, Gleason> 6 no lado em que se pretende fazer a preservação ou
PSA > 10 ng/mL.(3)
Em caso de dúvida intra-operatória o rolo neurovascular deve ser ressecado, podendo
um exame extemporâneo ajudar nesta decisão.(53)
A estimulação farmacológica precoce das erecções pode melhorar os resultados a
longo prazo da função eréctil. Podem ser utilizados inibidores da fosfodiesterase 5,
injecçõesintracavernosas de substâncias vasoactivas, aparelhos de vácuo, terapêutica
intra-uretral e caso não haja recuperação pode estar indicada a colocação de uma
prótese peniana.(54, 55)
Nos casos em que se utiliza a PR como terapêutica de salvação após RT, braquiterapia
ou crioterapia, esta torna-se mais difícil do ponto de vista técnico e associa-se a mais
elevadas taxas de complicações (comprometimento da função eréctil, continência
e apertos da anastomoseuretrovesical).(56)
Seguimento após PR
O seguimento de rotina após a PR deve ser realizado na tentativa de recolher informações com interesse prognóstico, identificar precocemente eventuais recidivas locais
susceptíveis de tratamento adicional, identificar e tratar complicações decorrentes
da cirurgia e informar o doente.(57)
Os métodos úteis para fazer este seguimento são o exame físico, o doseamento do
PSA e alguns estudos imagiológicos.
A recidiva clínica só muito raramente acontece antes de uma recidiva bioquímica
com elevação do PSA.
O modelo tradicional de seguimento implica consultas hospitalares. Métodos alternativos podem ser consultas telefónicas ou informáticas, consultas de enfermagem
ou seguimento a nível dos cuidados de saúde primários. Apesar de o seguimento
necessitar de ser realizado a longo prazo, este não implica necessariamente seguimento
especializado se não houver complicações decorrentes da doença ou tratamento.(58)
Sabendo que 45% das recidivas ocorrem nos primeiros 2 anos, 77% nos primeiros
5 anos e 96% nos primeiros 10, deve desenhar-se um programa de seguimento com
uma intensidade decrescente ao longo do tempo.(33)
103
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
O seguimento deve ser feito com doseamento do PSA sérico cerca de um mês após
a cirurgia e posteriormente a cada 6 meses durante 5 anos e posteriormente a cada
12 meses.(59)
O toque rectal não faz, na maior parte dos programas, parte do seguimento de rotina
se o PSA estiver em níveis basais estáveis. Alguns autores defendem a sua realização
regular, arguindo que pode detectar recidivas locais que ocorram sem elevação do PSA.
Falência terapêutica da PR
Apesar da elevada eficácia da PR no tratamento do CAP localizado, alguns doentes
não ficam curados com esta modalidade.
Os resultados do estudo histológico da peça, nomeadamente o score de Gleason,
estádio patológico, estado das margens cirúrgicas e gânglios linfáticos fornecem logo
após a PR uma indicação muito valiosa sobre a probabilidade de doença residual.
Entre 20 a 50% dos homens submetidos a PR apresentam sinais de doença activa
nos primeiros 10 anos após a cirurgia e 15 a 35% necessitam tratamentos de segunda
linha [60]. Estes dados podem influenciar a necessidade de tratamento complementar
imediato ou diferido e são discutidos noutras partes deste texto.
Recidiva bioquímica
O seguimento regular após a PR é fundamental pois as recidivas clínicas do CAP
são quase sempre precedidas de uma elevação do PSA.(33)
A elevação do PSA após a PR designa-se por recidiva bioquímica e define-se como
um valor de PSA superior a 0,2 ng/mL em duas determinações consecutivas. Este
nível antecipa uma progressão clínica num número significativo de doentes.(61)
Recidiva local e recidiva à distância
A recidiva de CAP após PR pode acontecer localmente ou à distância. Esta distinção
é importante para definir a melhor estratégia terapêutica de segunda linha, caso ela
esteja indicada.
O diagnóstico diferencial entre recidiva local ou à distância baseia-se em vários factores. Embora isoladamente tenham uma baixo valor preditivo, em conjunto conseguem prever com bastante eficácia o tipo de recidiva.
Estudo da recidiva bioquímica pós-PR
Só os doentes no qual um diagnóstico exacto de recidiva local ou à distância interfira
com a escolha de futuras estratégias terapêuticas devem ser estudados exaustivamente.
A ecografia da anastomose vesicouretral e biópsias desta zona têm uma baixa sensibilidade em valores baixos de PSA e não devem ser utilizados com o objectivo de
diagnosticar recidivas locais.(62)
104
PROSTATECTOMIA RADICAL
Recidiva local
Metastização à distância
Momento da elevação
do PSA após a PR
Tardio (após 3 anos)
Precoce (antes de 12 meses)
Velocidade de elevação
do PSA
Baixa (< 0,75 ng/mL/ano)
Elevada (> 0,75 ng/mL/ano)
Tempo de duplicação de PSA
Elevado (12 meses)
Baixo (4 meses)
Estádio patológico
< pT3a
pT3b
Gleason
Baixo (≤ 6)
Alto (8-10)
Margens cirúrgicas
Positivas
Estado ganglionar
N0
N1
A TAC pélvica e cintigrama ósseo foram usados tradicionalmente para estudar estes
casos mas sabe-se hoje que para valores de PSA abaixo de 20 ng/mL ou velocidade
de elevação inferior a 20 ng/mL/ano a sua utilidade é muito limitada e não devem
ser usados.(63)
A ressonância magnética com sonda endoretal tem uma boa sensibilidade e especificidade para detectar recidivas locais após PR mas para valores de PSA abaixo de
0,5 ng/mL a sua utilidade é quase nula.(64, 65)
A 11C-PET (PET colina) é uma modalidade promissora com características que
parecem poder distinguir entre recidiva local e à distância, no entanto para valores
baixos de PSA a sua real utilidade ainda não está definida.(66)
RECOMENDAÇÕES
• A eficácia da prostatectomia radical foi demonstrada em tumores localizados da
próstata, de risco baixo a muito alto, sendo o benefício tanto maior quanto mais
elevado o risco. É a única modalidade terapêutica com grau de evidência 1.
• Não é possível, com segurança, apontar diferenças significativas nos resultados
oncológicos ou funcionais entre as várias modalidades de prostatectomia radical:
aberta, laparoscópica ou robótica.
• A Pré uma terapêutica padrão para tumores da próstata de risco baixo e intermédio
em doentes com esperança de vida superior a 10 anos. A sobrevivência livre de
recidiva bioquímica aos 10 anos para os tumores de risco baixo e intermédio atinge
os 92% e 83%, respectivamente, sendo a mortalidade por cancro aos 10 anos de
apenas 2%.
• O tratamento óptimo dos doentes de alto e muito alto risco necessita frequentemente de uma abordagem multimodal embora ainda não estejam claramente
definidas quais as combinações terapêuticas a adoptar, o seu timing, duração ou
intensidade. Desde que o tumor não esteja fixo à parede pélvica ou haja invasão
do esfíncter uretral e o volume tumoral seja reduzido, a PR é uma opção inicial
válida em doentes seleccionados.
105
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
• Quando indicada, a linfadenectomia pélvica deve ser alargada. Para além de
aumentar a acuidade do estadiamento, pode ter um papel no tratamento de um
sub-conjunto de doentes com CAP localizado de risco intermédio e em todos os
doentes de alto risco. A relação eficácia-morbilidade deve ser ponderada e as decisões
tomadas numa base individual.
• A hormonoterapia antes da PR reduz a taxa de margens cirúrgicas positivas e de
metastização ganglionar, com maior probabilidade de doença confinada à próstata
mas não aumenta a sobrevivência livre de doença nem a sobrevivência global, não
estando, assim, indicada no carcinoma da próstata localizado.
• Atendendo à ausência de beneficio em termos de sobrevivência global e à toxicidade
considerável a hormonoterapia não está recomendada sistematicamente após a
PR em casos de doença localizada.
• O seguimento após a PR deve ser feito com doseamento do PSA sérico cerca de
um mês após a cirurgia e posteriormente a cada 6 meses durante 5 anos e
posteriormente a cada 12 meses.
• A elevação do PSA após a PR designa-se por recidiva bioquímica e define-se como
um valor de PSA superior a 0,2 ng/mL em duas determinações consecutivas.O
diagnóstico diferencial entre recidiva local ou à distância baseia-se essencialmente
em dados anatomopatológicos da peça operatória e na cinética do PSA. Os meios
imagiológicos actuais têm um papel limitado neste contexto.
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Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
Radioterapia
e Braquiterapia
112
RADIOTERAPIA
Radioterapia
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita
1. INTRODUÇÃO
Os avanços tecnológicos que nos últimos anos ocorreram na área da radioterapia,
a par de um crescente número de importantes ensaios nos quais os seus resultados
foram comparados com uma diversidade de outras abordagens, revolucionou definitivamente o papel desta terapêutica.
De facto, a Radioterapia - seja na forma de Radioterapia Externa ou de Braquiterapia
– abarca a totalidade do espectro das opções terapêuticas, desde a doença localizada
até formas localmente avançadas ou mesmo metastizadas.
Deste modo, o seu sucesso tem permitido que esta modalidade terapêutica seja a
adequada em todos os estadios de doença não disseminada, podendo ser mesmo a
opção preferida em estadios muito localizados em que a preservação da potência
sexual é um factor determinante ou, pelo contrário, em formas mais agressivas e
localmente avançadas. Para atingir esse desiderato a Radioterapia tem-se associado
a outras modalidades que a potenciam, nomeadamente a Hormonoterapia.
Por outro lado, o posicionamento e a eficácia da radioterapia em contexto adjuvante
de uma cirurgia ou de uma recidiva bioquímica pós-operatória estão bem estabelecidos
em numerosos ensaios.
2. RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE)
2.1 – TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA EXTERNA
As atuais técnicas de RTE baseiam-se na dosimetria tridimensional que é realizada
após o doente ter realizado uma TC de planeamento posicionado de um modo absolutamente idêntico àquele em que se deverá encontrar no momento do tratamento.
Os volumes-alvo (a próstata e parte ou totalidade das vesículas seminais a que se
pode associar ou não a região ganglionar pélvica, dependendo dos grupos de risco
de recorrência de doença) e os orgãos de risco circundantes (reto, bexiga, intestino,
cabeças do fémur, bulbo peniano) são delimitados nessa TC.
Esta irradiação tridimensional é realizada mediante o uso de vários campos (feixes
múltiplos), cujos contornos são assegurados por lâminas que existem na cabeça do
acelerador e que se dispõem em diversos arranjos de modo a que a irradiação apenas
passe, “conformada”, entre as mesmas. Por esse motivo esta radioterapia é conhecida
por 3D – CRT.
Radioterapia Conformacional (3D – CRT)
A conhecida relação entre a dose e a resposta terapêutica conduziu a que se procurasse
realizar escaladas de dose com o objetivo de conseguir maiores taxas de controlo
local e sobrevivência. Essa necessidade esbarrava, contudo, na crescente morbilidade
113
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
– vesical e, sobretudo, retal – dos orgãos normais que circundavam a próstata pois
possuem uma menor tolerância à radiação tendo sido causa de significativa
morbilidade génito-urinária e gastrointestinal que, durante alguns anos, condicionou
a desejada escalada de dose.(1,2,3,4)
Dois avanços tecnológicos vieram permitir que seja agora possível libertar valores
de dose cada vez maiores e, simultaneamente, menor toxicidade aguda e tardia.
Radioterapia de intensidade modulada (IMRT)
A IMRT constitui a possibilidade de “modular” o feixe de radiação no preciso instante
em que a mesma ocorre pois as diversas lâminas movimentam-se no decurso da mesma
interpondo-se, a velocidades distintas, à frente do feixe. Este avanço tecnológico
permitiu que fosse possível irradiar volumes côncavos o que, numa estrutura interposta
entre outros dois órgãos de menor tolerância à radiação – a bexiga e, sobretudo, o
reto – era fundamental. Deste modo, e na mesma sessão de radioterapia, os diversos
volumes recebem doses diárias distintas – maiores nos volumes alvo e menores nos
orgãos de risco – assim se conseguindo uma significativa redução dos riscos de toxicidade gastrointestinal e genito-urinária.(5,6) Este tipo de radioterapia exige um procedimento de cálculo distinto (o chamado planeamento inverso), sofisticados métodos
de validação que testam a irradiação planeada em fantomas antes da mesma se processar no doente e, nos últimos anos, tem evoluído para modalidades que combinam
o movimento em simultâneo das lâminas, da própria cabeça (gantry) do acelerador
numa irradiação ininterrupta ao redor da pessoa e até do próprio débito de dose.
De facto, a própria IMRT tem vindo a evoluir muito rapidamente, isto é, de início
as lâminas que só se conseguiam movimentar de um modo estático (SMLC – Static
Multileaf Collimation) passaram a fazê-lo dinamicamente ( DMLC – Dynamic
Multileaf Collimation ).
A própria “gantry” tinha que se imobilizar num determinado ângulo enquanto ocorria
essa irradiação “modulada” e, só após a sua conclusão, se podia movimentar para
uma nova posição onde ocorria nova irradiação “modulada”. Os avanços tecnológicos permitiram que lâminas e “gantry” se passassem a movimentar em simultâneo
numa irradiação, em arco, ao redor do doente naquilo que se designou por IMAT
(Intensity Modulated Arc Therapy). Finalmente conseguiu-se que lâminas, velocidade
de rotação da “gantry” e o próprio débito de dose se pudessem modificar, rápida e
simultaneamente, no decurso do tratamento. Este último avanço – VMAT (Volumetric
Modulated Arc Therapy) – pelas óbvias vantagens dosimétricas tem-se vindo a
implementar cada vez mais no mercado.
Radioterapia de imagem guiada (IGRT)
A IGRT constituiu um outro avanço tecnológico, possibilitando com o recurso a
diversos métodos de imagem, a localização diária da próstata, imediatamente antes
da irradiação. A detecção rigorosa da próstata (empurrada diariamente pela bexiga,
mais ou menos preenchida, e pelo reto, ocupado com mais ou menos fezes e gases)
114
RADIOTERAPIA
permite maior exactidão na irradiação e, consequentemente, menores toxicidades.
Existem diversas técnicas de localização, nomeadamente, ecografia, implantes fiduciais
colocados no interior da próstata, balão endoretal ou métodos de detecção electromagnética.
A deteção dos órgãos no interior do corpo recorre então a diversos métodos
electrónicos de imagem (EPID – “Electronic Portal Imaging Devices”) desde a
fluoroscopia realizada por KV (Kilovoltagem) ou MV (Megavoltagem) sendo ainda
possível realizar uma aquisição tridimensional do corpo do doente, imediatamente
antes da irradiação (Cone Beam CT), de maneira a comparar as estruturas anatómicas
na ocasião da TC inicial de planeamento.
A IGRT é utlizada complementarmente às técnicas de 3D-CRT e indispensável a
quem deseje realizar uma IMRT pois não é possível proceder a um escalonamento
da dose sem que se proceda prévia e diariamente a uma rigorosa localização da
Próstata.
Radioterapia adaptada
Técnica que permite adaptar diariamente o plano dosimétrico inicialmente previsto
em função das alterações morfo-estruturais do volume alvo submetido a radiação.
Radioterapia Estereotáxica Fracionada (SBRT)
Técnica de RTE que recorre a uma localização estereotáxica mas em que a dose de
radiação é libertada num esquema diário de fracionamento idêntico à radioterapia
standard. Esta técnica pode ser executada com acessórios de estereotáxia em aceleradores convencionais ou com um equipamento mais sofisticado como a Cyberknife.
Existe um interesse crescente no tratamento do carcinoma da próstata com SBRT
embora seja executada ainda no contexto de ensaios clínicos. O rigor desta técnica
tem permitido avançar, com sucesso, para esquemas hipofracionados (menor número
de fracções com dose diária superior à standard).
2.2 – ESQUEMAS DE TRATAMENTO
O carcinoma da próstata à semelhança dos outros tumores é tratado em RTE com
um fracionamento convencional de 180 ou 200 cGy por fração (sessão) de tratamento.
As curvas de sobrevivência celular em resposta à radioterapia dependem essencialmente dos critérios de prescrição de dose, nomeadamente dose por fração, dose total
administrada e tempo total de tratamento. Geralmente são utilizados modelos
radiobiológicos, tais como a fórmula do linear quadrático e o coeficiente α/β para
conseguir esquemas de dose radiobiologicamente equivalentes ou para traduzir a
sensibilidade às radiações nos tecidos normais ou dos tumores.(26,27)
De acordo com a literatura pudemos afirmar que o carcinoma da próstata tem um
α/β entre 1.5 Gy – 3 Gy, o que quer dizer que correspondem ao grupo de células
de proliferação lenta e resposta tardia às radiações (idêntico aos tecidos normais).
115
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
Este fato traduz uma grande sensibilidade às frações elevadas prescritas, nomeadamente à Radioterapia Hipofracionada.(25)
Assim a Radioterapia Hipofracionada tem como objetivos aumentar o controlo local
da doença com complicações crónicas nos tecidos sãos semelhantes às da radioterapia
com fracionamento convencional, diminuir a toxicidade aguda, obter vantagens
económicas e permitir eventualmente e de uma forma individualizada um tratamento
radiobiologicamente equivalente.(24)
O uso de esquemas de Radioterapia Externa Hipofraccionada parece permitir o
escalonamento de doses no tratamento do carcinoma da próstata, embora o seu valor
seja ainda objeto de grande controvérsia (existência de poucos estudos randomizados
e com “follow-up” curtos). A sua utilização na prática clínica, através do uso de frações
diárias maiores num tempo total mais curto que o convencional, deverá ser enquadrada em protocolos de natureza investigacional. Os hipofracionamentos podem
ser empregues na Braquiterapia com HDR tema de grande interesse na atualidade.
2.3 – VOLUMES DE IRRADIAÇÃO
O planeamento do tratamento por radioterapia é baseado, essencialmente, na
utilização da imagem por TC. Contudo, também podem ser empregues no processo
de planeamento a RMN(35) e mais recentemente a PET/CT com colina.(37,38)
A RMN bem como a PET-TC com colina permitem identificar a localização
intraprostática do (s) foco (s) tumorais de modo a que seja possível levar a radiação
a valores de dose cada vez maiores -“dose painting”- executados em programas de
planeamento cada vez mais sofisticados.
À semelhança dos outros tumores no planeamento de Radioterapia utilizam-se, na
prática clínica, os seguintes volumes de irradiação de acordo com as “Guidelines
for primary radiotherapy of patient with prostate cancer”:
• GTV (“Gross Tumor Volume”) que na doença localizada e de acordo com as
normas do ICRU não é utilizado; no entanto, nas instituições que também usam
a RMN ou a PET/CT com colina, este volume pode ser definido quando se
ponderam escaladas de dose com o “Simultaneus Integrated Boost” (SIB) ou o
“dose painting” como boost intraprostático.
• CTV (“Clinical Target Volume”), ou seja, o volume de irradiação que define a
doença subclínica e que no carcinoma da próstata localizado tratado com RT
Radical será delineado de acordo com a extensão da doença, envolvimento perineural, valor de PSA, score de Gleason e grupo de risco de recorrência de doença.
Basicamente na doença localizada é importante ter em conta a probabilidade de
invasão tumoral extracapsular (ECE), de invasão das vesículas seminais e/ou dos
gânglios pélvicos.
• PTV (“Planning Target Volume”) é definido como margem adicional ao CTV e
depende essencialmente da dose prescrita, técnica de radioterapia e tipo de equipamento disponíveis (3D-CRT/IMRT/IGRT).
116
RADIOTERAPIA
No caso de se efetuar RT Adjuvante (ART) ou de Salvação estes volumes padrão
também se utilizam e - de acordo com as “Guidelines for target volume definition
in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation
Oncology Group”, assim como do “Development of RTOG consensus guidelines
for the definition of the clinical target volume for postoperative conformal radiation
therapy for prostate cancer “ - devemos ter em conta a extensão tumoral extraprostática, presença de margens cirúrgicas positivas, invasão das vesículas seminais, grau
de malignidade do tumor e valores de PSA pré-operatório e/ou detetável após a
cirurgia.(39,40)
Torna-se de especial importância a colocação de clips como auxiliares na delineação
dos volumes alvo, sobretudo a nível da anastomose vesico-uretral, já que é mandatória
a sua inclusão no planeamento de radioterapia.
Quando se coloca a possibilidade de efetuar uma irradiação pélvica na prática clínica
recorre-se ao auxílio das tabelas de Partin e fórmula de Roach.(23)
No planeamento de radioterapia também são definidos os órgãos de risco a preservar,
nomeadamente a bexiga, reto, cabeças do fémur, intestino e bulbo peniano no sentido
de minimizar a toxicidade terapêutica.
2.4 – DOSES DE RADIOTERAPIA
Presentemente sabe-se que o controlo local do carcinoma da próstata tratado com
Radioterapia depende da dose administrada e que as doses convencionais não têm
capacidade para erradicar completamente a doença tumoral na maioria dos doentes
mesmo com PSA <10 ng/ml, havendo um declínio da sobrevivência livre de
recorrência bioquímica.(32)
Em estudos de análise multivariada foi demonstrado que a dose de radioterapia é
o fator preditivo mais importante para o controlo bioquímico da doença, seguindose o score de Gleason e o estadio tumoral, pelo que se torna pertinente o uso cada
vez maior de escalonamento de doses elevadas.
Ao contrário do que era defendido historicamente todos os grupos de risco, mesmo
os mais favoráveis parecem beneficiar de doses altas.
De uma forma geral alguns dos principais estudos randomizados de escalonamento
de dose (M.D. Anderson Cancer Center, MRC, PROG 95-01, Dutch trial, Ontário
e Gerug 06) demonstraram um aumento do controlo bioquímico da doença de 1520% para um aumento de cerca de 10 Gy na dose prescrita no tratamento de
Radioterapia.(18)
Baseado no estudo randomizado do M.D. Anderson Cancer Center uma dose de
78Gy parece ser apropriada para doentes com PSA >10 ng/ml.(22)
Um dos principais estudos de escalonamento de doses foi feito no MSKCC onde
foram analisados 2551 doentes portadores de T1-T3 com um “follow-up” entre 8-20
anos e cuja prescrição de dose variou entre 64.8 Gy e 86.4 Gy (1249 doentes foram
também submetidos a HT neo-adjuvante e concomitante durante 6 meses). Estes
autores concluíram que as doses elevadas estão associadas a um aumento do controlo
bioquímico da doença (PSA-RFS) e a uma redução na metastização à distância
(DMFS).(19)
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Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
O escalonamento de doses realizado com técnicas de 3D-CRT/IMRT/IGRT apresenta uma toxicidade aceitável. No entanto, para doses superiores a 86 Gy, deve-se
recorrer ao auxílio de técnicas de SBRT ou a modificações da técnica de IMRT, tal
como SIB-IMRT que permite administrar doses na ordem dos 70Gy em toda a
glândula prostática e, no foco tumoral, doses ≥ 90 Gy.(20,21) Estas técnicas de escalonamento de doses muito elevadas, onde também se podem enquadrar a BT com
HDR em associação à RTE ou em monoterapia, devem ser utilizadas apenas no
contexto de ensaios clínicos.
Quando se encara a possibilidade de realizar uma irradiação pélvica a dose standard
é de 45Gy com “boost” subsequente na próstata executada com 3D-CRT ou IMRT.(96)
2.5 – TOXICIDADE
A realização de RTE nos doentes com carcinoma da próstata pode decorrer com
complicações de natureza aguda ou crónica. As complicações crónicas são as mais
preocupantes pois poderão ser graves e assim comprometer a qualidade de vida
oferecida aos doentes.
Após a realização de RTE pode ocorrer toxicidade gastrointestinal, genitourinária
e/ou disfunção erétil. A disfunção erétil pode ocorrer em 50% dos casos ao fim de
2 anos após a radioterapia.(16)
As complicações crónicas genito-urinárias são essencialmente cistite, hematúria, aperto
da uretra ou incontinência urinária. As sequelas do foro gastro intestinal são basicamente proctite, diarreia crónica ou mais raramente obstrução intestinal.
O risco de 2º tumores primários do reto ou bexiga apesar de descritos, são raros
podendo ocorrer em cerca de 0,16% dos doentes.(17,41,42) Estes efeitos adversos tendem
a ser minimizados com as técnicas de 3D-CRT/IMRT/IGRT.
No estudo da EORTC 22863 foram analisados 377 doentes com carcinoma da
próstata segundo os efeitos adversos de acordo com o score da RTOG. Apenas 22,8%
tiveram complicações tardias genito-urinárias ou gastro-intestinais. De todos os
doentes <5% tiveram sequelas de grau 3 ou 4 e <1% tiveram a sua causa de morte
relacionada com efeitos secundários do tratamento.(36)
A incidência de complicações genitourinárias de grau ≥ 2 foi de 20% com doses
superiores a 81Gy e de 12% com doses inferiores. A incidência de complicações
gastrointestinais grau ≥ 2 foi de 5% com técnica de IMRT e de 13% com técnica
3D-CRT.(43)
3. BRAQUITERAPIA (BT)
3.1 – IMPLANTES PERMANENTES
A BT de baixa taxa de dose (LDR) no tratamento do cancro da próstata consiste
na colocação de fontes radioativas (usualmente 125I, 103Pd ou 131Cs) com carácter
permanente dentro da glândula prostática.
Dada a curta distância de irradiação produzida por este tipo de fontes podemos obter
um elevado gradiente de dose entre o volume prostático a tratar e os órgãos de risco
118
RADIOTERAPIA
(reto e bexiga) que pretendemos preservar. O desenvolvimento de novas tecnologias
de imagem e de sistemas dosimétricos computorizados tem vindo a melhorar
progressivamente não só a colocação das sementes radioativas como também a otimização da distribuição da dose de tratamento.
Esta terapêutica está consignada em acordo com as principais sociedades europeias e
americanas (ESTRO/EAU/EORTC/ABS/ASTRO) como opção válida em monoterapia nas situações de doença localizada à próstata (cT1c-T2a, Gleason ≤6 e PSA
<10ng/ml, ≤50% fragmentos de biópsia envolvidos, volume prostático <50cc).(44)
O implante
A realização do implante permanente requer sempre um procedimento anestésico
(anestesia geral ou raquianestesia).(48) O procedimento, consiste na colocação intraprostática através de agulhas vetoras, com carácter definitivo de um número determinado de sementes cuja atividade radioativa decai de forma progressiva até um
estado virtualmente inerte num período de tempo definido. Os implantes permanentes adquiriram grande popularidade quando se optou por uma abordagem transperineal em detrimento da abordagem retropúbica, em virtude deste método se
traduzir num grande incremento na uniformidade dosimétrica do implante e concomitante diminuição da toxicidade associada.(49) A possibilidade de visualização das
agulhas intra-próstaticas para deposição das sementes em tempo real através de meios
ultrassonográficos aumentou significativamente a precisão do procedimento, a que
se juntaram a redução do calibre das mesmas e a colocação de um “template” rígido
para a sua orientação.(47)
Seleção de doentes
As características físicas do Iodo 125 (baixa energia) permite obter elevadas doses
de radiação sobre a próstata com risco muito baixo de sobredosagem dos órgãos
vizinhos (reto e bexiga). Efetivamente a baixa energia das fontes radioativas utilizadas
leva a uma perda de atividade acentuada com a distância. A braquiterapia prostática
tem pois a capacidade de tratar com grande eficácia as lesões tumorais intra-prostáticas
mas têm limitações com a doença localmente avançada (extraprostática).Por essa
razão, tradicionalmente a Braquiterapia, em monoterapia, tem sido oferecida a doentes
de baixo risco (critérios da NCCN) com doses de prescrição de 140 a 160 Gy.
Nas situações em que a probabilidade de existir doença extraprostática não seja
desprezível (risco intermédio ou alto risco) deverá oferecer-se a Braquiterapia sempre
associada à Hormonoterapia (análogos LH-RH durante 6 a 9 meses) e/ou Radioterapia Externa (BT prostática na dose de prescrição de 110 Gy e RTE na dose de
40 Gy).(100)
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Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
Tabela 1 – Tratamentos propostos de acordo com o grupo de risco (NCCN)(101)
Grupo de Risco
Braquiterapia
Com RTE
Com HT
Baixo
Sim
Não
Não
Intermédio
Opcional
Opcional
Opcional
Alto
Não
Sim
Sim
Tabela 2 – Estudo de doente para braquiterapia prostática(101)
Biópsia prostática com diagnóstico de adenocarcinoma, score de Gleason e % de carcinoma
Doseamento de PSA
Toque retal e estadio local
Ecografia prostática transretal e volume prostático
Avaliação da capacidade do doente tolerar litotomia exagerada
Avaliação anestésica
A seleção clínica de doentes é igualmente importante, pelo que tradicionalmente considera-se o volume prostático superior a 50cc, cirurgia prostática prévia ou sintomatologia urinária acentuada como contra-indicações a implante de braquiterapia prostática.
Tabela 3 – Contraindicações absolutas(101)
Expetativa de vida limitada
Risco anestésico inaceitável
Doença sistémica
Ausência de reto
Loca de resseção pós RTUP que impeça a colocação de sementes
Telangetasia ataxica
Atualmente com o desenvolvimento do planeamento em tempo real apenas a
sintomatologia urinária se mantém como contraindicação embora seja considerada
uma contraindicação relativa. O implante de braquiterapia realizado em próstatas
volumosas é sobretudo uma dificuldade técnica pelo risco de interposição do arco
púbico impedindo a passagem trans-perineal das agulhas. No entanto, quando se
realizam técnicas de planeamento intraoperatório são possíveis planeamentos de
litotomia exagerada com modificação do posicionamento ou da sonda transretal permitindo implantes de próstatas muito volumosas (110cc) e sem acrescentar morbilidade.(109,110)
Demonstrou-se mesmo que o risco de retenção urinária, sintomatologia urinária e
dosimetria pós-implante são semelhantes aos doentes com volumes prostáticos
inferiores a 50cc.(110)
120
RADIOTERAPIA
Os doentes operados a cirurgia prostática anterior (RTU-P e prostatectomia) que
mantenham algum tecido prostático que permita a colocação de sementes, podem
ser implantados sem risco de aumentar a morbilidade.(111) Circunstância diferente
é quando os doentes propostos para braquiterapia tem sintomatologia urinária intensa.
Demonstrou-se que a sintomatologia urinária objectivada por IPSS superior a 20
é o principal fator de risco para retenção urinária prolongada devendo, por isso
mesmo, afastar-se os doentes muito sintomáticos de serem submetidos a implantes
de braquiterapia.(112) No entanto, noutra série, foi possível constatar, que doentes
com IPSS elevados e que são submetidos a braquiterapia prostática não sofrem
agravamento da sintomatologia urinária vindo mesmo a melhorarem(110) com a toma
de alfabloqueantes, havendo, contudo, alguns autores que discutam a possibilidade
de manter os doentes muito sintomáticos como passíveis de serem submetidos a
braquiterapia prostática.
Tabela 4 – Contra-indicações relativas(45,46)
Doentes que podem ser submetidos a braquiterapia por equipas experientes(101)
IPSS superior a 20
História de radioterapia pélvica
RTUP prévia
Lobo médio
Volume prostático superior a 60 cc
Doença inflamatória intestinal
Vantagens
Uma das maiores vantagens associadas a esta modalidade terapêutica prende-se com
o tempo de realização do tratamento (1 dia), permitindo que o doente possa manter
a sua atividade normal sem interferência significativa na mesma.(50)
Acresce ainda a baixa taxa de incontinência urinária associada a esta técnica de tratamento, e boa preservação da função erétil.(51)
Em relação às taxas de controlo da doença, as mesmas aparentemente são sobreponíveis às cirúrgicas para grupos de risco semelhantes, com tempos de seguimento
que variam entre os 36 e os 120 meses. A taxa de sobrevivência livre de recidiva
após 5 e 10 anos varia entre 71%- 93% e 65%-85% respetivamente.(46,52,53)
Desvantagens/Toxicidade associada
As principais desvantagens desta técnica de tratamento prendem-se com a necessidade
da realização de um procedimento anestésico e o risco de retenção urinária aguda.
Alguns sintomas obstrutivos podem permanecer durante os primeiros meses pósimplante e em alguns casos podem persistir até cerca de 1 ano após o tratamento,
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Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
podendo interferir significativamente com a qualidade de vida do doente.(54,55)
Em doentes previamente submetidos a RTU-P existe um risco de incontinência
urinária acrescido, a que se associa uma deterioração da função eréctil nos anos
subsequentes ao procedimento terapêutico.(50,51)
Associação Terapêutica
Em doentes de risco intermédio, a utilização desta técnica em associação à RTE
(com ou sem HT) pode atingir níveis de controlo da doença sobreponíveis a outras
modalidades terapêuticas, embora por vezes associada a maior taxa de complicações.(9)
3.2 – IMPLANTES TEMPORÁRIOS (HDR)
Braquiterapia de alta taxa de dose (HDR)
Outra variante desta modalidade terapêutica – BT com HDR em implante temporário,
tem vindo a assumir uma posição de maior protagonismo numa perspetiva de alternativa
terapêutica a outras modalidades já realizadas para os estádios iniciais, e também em
associação com RTE nos casos de risco intermédio ou alto risco de recorrência de doença.(56,57)
O tratamento de BT com HDR pode ser efetuado numa só sessão ou em várias
frações (1-4). Quando mais de 1 sessão é programada o doente permanece com os
cateteres durante todo o curso de tratamento, sendo idealmente cumprido num
período inferior a 24 horas para minimizar os riscos tromboembólicos, infeciosos
e de desconforto para o paciente.(58)
O procedimento apresenta algumas semelhanças em relação ao implante permanente
nomeadamente no que diz respeito à sua realização sob anestesia e colocação intraprostática de agulhas ou cateteres vetores que permitirão a deslocação da fonte radioativa
até ao local pretendido. Nesta modalidade a fonte radioativa apenas fica o tempo
necessário para debitar a dose prescrita no local pré-definido através do sistema de
planeamento dosimétrico computorizado. A fonte radioativa (normalmente 192Ir, mas
também podendo ser de 137Cs ou 60Co), encontra-se encerrada num equipamento
apropriado “afterloader” e que remotamente é controlado após a conexão deste aos
cateteres para deslocação da fonte até ao local pré-definido. O procedimento é rápido
demorando em média um tempo de tratamento inferior a 1 hora por sessão.(59)
Esta modalidade terapêutica apresenta-se como uma excelente opção para doença
localizada em monoterapia, apresentando resultados sobreponíveis às séries existentes
de implante permanente de baixa taxa quer a nível de controlo local quer em sobrevida
livre de recidiva, contudo carecendo as séries existentes do tempo de seguimento
existente para outras modalidades terapêuticas nomeadamente a modalidade de baixa
taxa de dose ou a opção cirúrgica para validação da mesma a longo prazo.(60) Também
em associação terapêutica com RTE, com ou sem HT em doença de risco intermédio
ou alto risco, em escalada de dose, apresenta resultados promissores como alternativa
às modalidades já existentes, com níveis de toxicidade iguais ou inferiores.(10,61,62)
É contudo de realçar a vantagem radiobiológica de permitir a realização de doses
elevadas por fração, explorando dessa forma a diferença no ganho terapêutico a nível
do tumor e de redução de toxicidade a nível dos órgãos normais circundantes.(10)
122
RADIOTERAPIA
Toxicidade associada
Esta modalidade de tratamento é extremamente bem tolerada estando associada a
baixas taxas de complicações pós-implante. Os sintomas mais frequentes associados
a esta modalidade terapêutica prendem-se, usualmente, com fenómenos de retenção
urinária, ocorrendo em menos de 5% dos casos.(11-15) Estenoses ureterais estão descritas
em até 15% dos casos e ocorrem normalmente na uretra bulbo-membranosa.(63,64)
Complicações como a incontinência urinária ou fistulas retais são extremamente
raras e ocorrem em menos de 2% dos casos.(65,66)
Relativamente á função eréctil, estão descritas alterações em até 40% dos casos para
doentes previamente considerados sem disfunção, sendo contudo estes candidatos
passíveis de ser submetidos a terapêutica farmacológica com reversão dos sintomas
em até 80% dos casos.(67,68)
4. HORMONOTERAPIA E RADIOTERAPIA
A hormonoterapia (HT) associada à RT tem como principais objetivos promover
uma citoredução e assim potenciar o controlo local da doença provocado pela
Radioterapia já que, ao destruir as células tumorais, também consegue diminuir a
possibilidade de metastização à distância.
A hormonoterapia administrada conjuntamente com a radioterapia poderá ser realizada
de acordo com várias combinações, ou seja, a título neoadjuvante e concomitante,
neoadjuvante concomitante e adjuvante, concomitante e adjuvante ou apenas em adjuvante.
O estudo TROG 96-01 incluiu 818 doentes randomizados em 3 braços: RT isolada,
3 meses de ADT (Androgen Deprivation Therapy) a iniciar 2 meses antes da RT
ou 6 meses de ADT a iniciar 5 meses antes da RT. Após um follow-up médio de
10,6 anos, os resultados mais favoráveis encontraram-se no braço dos 6 meses, no
que respeitou à progressão do PSA, progressão de doença local ou DFS. Comparativamente com a RT isolada este ramo do estudo também diminuiu a progressão
de doença à distância e a mortalidade global ou de causa específica.(69)
O estudo RTOG 86-10 incluiu 471 doentes. A ADT foi administrada 2 meses antes
e durante a RT mostrando vantagens nesta associação relativamente à HT isolada.
A associação terapêutica evidenciou um aumento da DFS e uma diminuição da
falência bioquímica mas não aumentou a sobrevivência global dos doentes.(70)
O estudo RTOG 9202 incluiu 1554 doentes. Neste estudo os doentes que receberam
ADT antes, durante e 2 anos após RT, obtiveram melhores resultados em todos os
parâmetros analisados quando comparados com ADT de curta duração exceto na OS.(71)
O estudo EORTC 22863 incluiu 415 doentes e comparou a RT isolada com RT +
ADT (durante a RT e após a RT ao longo de 3 anos), obtendo melhores resultados
com a associação terapêutica, salientando-se um impacto positivo na OS aos 10 anos.(72,73)
O estudo RTOG 8531 incluiu 977 doentes classificados em T3-T4 N0 M0 ou pT3
(após prostatectomia radical). A ADT foi introduzida na última semana e após a
RT (Grupo I) ou na altura da recorrência (Grupo II). Os melhores resultados relacionados com a OS aos 10 anos foram os obtidos nos doentes que efetuaram a
hormonoterapia adjuvante (49% vs 39%).(74)
123
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
5. RADIOTERAPIA – PÓS-PROSTATECTOMIA
Radioterapia Adjuvante e Radioterapia de Salvação
A Radioterapia pós-prostatectomia pode ser realizada no pós-operatório imediato
a título adjuvante (ART) ou como Radioterapia de Salvação.
A ART refere-se ao tratamento que é efetuado quando a peça operatória não apresenta
envolvimento ganglionar (pN0) e o PSA é indoseável após a cirurgia.
A Radioterapia de Salvação refere-se à utilização de RT quando o PSA se mantém
doseável após a cirurgia de uma forma persistente (pelo menos de 6 semanas após
a Prostatectomia Radical) ou existe um aumento do PSA depois de se encontrar
em níveis indoseáveis.
Atualmente ainda existe grande controvérsia sobre esta temática, uma vez que ainda
está por definir com segurança qual das duas opções tem mais vantagens para o doente
operado a um carcinoma da próstata.
Para ajudar a solucionar este problema estão publicadas recomendações internacionais
que lançam algumas questões e as respetivas respostas, tal como é exemplo o “Consensus Guidelines of the Australian and New Zealand Radiation Oncology GenitoUrinary Group”(83) de que destacamos alguns pontos:
1 – Quem beneficia de RT Adjuvante após Prostatectomia Radical?
São os doentes que apresentam margens positivas, extensão extracapsular e/ou invasão
das vesículas seminais. A radioterapia deve ser iniciada até aos 4 meses após a cirurgia.
Este tratamento tem forte evidência de que leva a um aumento da sobrevivência
clínica ou livre de progressão bioquímica.
2 – Quem beneficia de RT de Salvação após Prostatectomia Radical?
São os doentes com PSA persistente, recorrente (com elevação de PSA) ou recidiva
local da doença após a cirurgia. Ainda não estão definidos os doentes que não
beneficiam de RT de Salvação. No entanto, os que têm maior beneficio são aqueles
que realizam tratamento antes que o PSA atinja um valor > 0.6 ng/ml.
3 – Quando efectuar RT Adjuvante versus RT de Salvação após Prostatectomia
Radical?
A RT de Salvação na altura da recorrência bioquímica poderá ser tão efetiva como
a ART. No entanto, o “timing” ideal para a RT pós-prostatectomia deverá ainda
ser objeto de estudo em ensaios clínicos randomizados.
4 – Qual o papel da Hormonoterapia Adjuvante?
Ainda está por definir a sua importância, contudo sabe-se que poderá ser benéfica
nos doentes com alto risco para recorrência local ou para disseminação à distância
e que foram submetidos a Radioterapia pós-prostatectomia isolada.
5 – Qual a dose recomendada?
Para a RT Adjuvante deve ser prescrita uma dose de 60-64 Gy e na RT de Salvação
uma dose de 60-66 Gy com o fracionamento convencional.
124
RADIOTERAPIA
6 – Como delinear o CTV “Clinical Target Volume”?
É geralmente aceite que deve incluir a loca cirúrgica correspondente ao local da
próstata e vesículas seminais respeitando as recomendações internacionais.
É importante realçar a monitorização do PSA pós-prostatectomia radical uma vez
que a intervenção terapêutica precoce, isto é, a realização da RT de Salvação, deverá
ser iniciada, segundo a maioria dos autores, com o PSA < 0.5 ng/ml (EAU) ou <
0.6 ng/ml. Quando se opta por este tipo de tratamento além do PSA antes da RT
(PSA > 2 ng/ml), também se deverá ter em conta parâmetros como o tempo de
duplicação do PSA (DT-PSA), o score de Gleason, presença ou não de margens
positivas e invasão das vesículas seminais.
Os estudos randomizados da EORTC 22911, SWOG 8794 e ARO 96-02/AUO
09/95 mostram haver um benefício da ART no que respeita à sobrevivência livre
de progressão de doença (controlo bioquímico e clínico da doença) com toxicidade
aceitável. Ainda está por definir o seu verdadeiro impacto na sobrevivência global
dos doentes com carcinoma da próstata.
Um estudo da “Duke University” refere que a RT de Salvação não está associada a
um aumento no risco das causas de mortalidade por cancro da próstata nos doentes
com score de Gleason ≥ a 7 e pT3 R0 ou pT2 R1 relativamente à realização da ART.(84)
Radioterapia Adjuvante nos doentes pN1
A presença de envolvimento ganglionar na peça operatória influencia significativamente o prognóstico da doença havendo grande probabilidade de se desenvolverem
metástases à distância comparativamente à existência de gânglios negativos (> 85%
vs <20% aos 10A).(85)
No entanto, salientamos que o significado de uma metástase ganglionar única só
por si não representa um sinal de prognóstico adverso. Os doentes com metástases
múltiplas têm um aumento da mortalidade específica da doença, no entanto, aqueles
que apresentam apenas um gânglio positivo têm um prognóstico mais favorável.(86)
O estudo da RTOG 85-31 evidenciou que os doentes pN1 que foram tratados com
Radioterapia Pélvica Adjuvante e HT tiveram uma melhoria significativa na DFS
(PSA <1.5 ng/ml) relativamente aos doentes submetidos apenas a RT isolada ou a
HT no momento da recorrência bioquímica (54% vs 33% aos 5A e 10% vs 4%
aos 9A).(87)
6. CARCINOMA DA PRÓSTATA LOCALIZADO – TRATAMENTO
6.1 – BAIXO RISCO
O carcinoma localizado da próstata considerado de baixo risco define-se como sendo
um tumor classificado clinicamente como um T1c-T2a, com um score de Gleason
≤ 6 e um PSA < 10ng/ml.(75)
Estes tumores, de acordo com as várias recomendações internacionais relativas à
radioterapia, podem ser tratados com Braquiterapia de baixa taxa de dose (implantes
permanentes) ou com RTE apresentando resultados terapêuticos sobreponíveis.
125
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
O uso de Braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) em monoterapia neste grupo
de doentes ainda não é consensual.(99)
Não havendo estudos randomizados com as diferentes modalidades terapêuticas a
escolha do tratamento mais apropriado deve depender da idade, presença ou não
de comorbilidades ou da escolha dos doentes.
6.2 – RISCO INTERMÉDIO
O carcinoma localizado da próstata considerado de risco intermédio define-se como
sendo um tumor classificado clinicamente como um T2b-T2c e/ou com um score
de Gleason ≥ 7 e/ou um PSA entre 10-20 ng/ml.(75)
Neste grupo de doentes existem algumas questões não totalmente esclarecidas e que
se prendem com a vantagem da associação da HT e RT, e com a realização da irradiação pélvica.
As vantagens reconhecidas, quer no controlo local quer na sobrevivência, em iniciar a
radioterapia com a menor carga tumoral possível, nomeadamente com um PSA pré-radioterapia <1ng/ml, têm conduzido a que se advogue o uso, por um período de cerca de 46 meses, da HT neo-adjuvante, a qual deverá ser prosseguida num contexto concomitante
com a radiação e eventualmente como adjuvante por um período de mais 6 meses.
A irradiação das áreas ganglionares pélvicas constitui uma área em discussão que, no grupo
de risco intermédio, permanece como uma opção, sendo que a mesma foi advogada após
o estudo do RTOG 94-13 que comparou a RT da próstata com e sem irradiação pélvica
associada ou não a HT. Os resultados desse estudo favoreceram a realização da RTE pélvica
e HT. Contudo, uma recente actualização desse ensaio parece demonstrar que alguns ganhos
se poderão ter esbatido com o tempo e que existem outros elementos de seleção que
deveriam ter sido melhor apreciados pelo que foi iniciado um novo estudo, RTOG 0924,
que ainda está a decorrer e que procurará responder a estas questões.
Este grupo de tumores é extremamente heterogéneo e embora continuem a ser objeto
de controvérsia pudemos sintetizar, no que respeita à radioterapia que eles podem
ser tratados com várias opções terapêuticas, nomeadamente RTE isolada ou associada
à BT de baixa ou alta taxa de dose com ou sem HT de curta duração.
Este grupo de tumores é o que parece beneficiar mais do escalonamento de doses
que, em RTE isolada, pode chegar aos 81 Gy. Com técnicas de 3D-CRT/IMRT e
a partir dos 78 Gy é mandatório o uso de IGRT.(75)
Estes doentes podem igualmente ser tratados com escalonamento de doses através
da BT de alta taxa de dose (HDR) em forma de “ boost” à RTE. Existem estudos
com excelentes resultados terapêuticos no que respeita a controlo bioquímico, DFS
e sobrevivência de causa específica, assim como baixa toxicidade genito-urinária ou
gastro-intestinal. Parece que a adição de HT não oferece benefício a estes doentes
tratados com BT HDR + RTE.(34)
6.3 – ALTO RISCO
Estes tumores definem-se como cT3a e/ou Gleason 8-10 e/ou PSA > 20ng/ml.(75)
As orientações terapêuticas neste grupo de doentes dependem da sua esperança de
126
RADIOTERAPIA
vida e do seu “Performance Status”. Habitualmente estes doentes são tratados com
RTE associada à HT de longa duração.
Doentes devidamente selecionados podem eventualmente serem submetidos a BT
(sobretudo com HDR) na forma de “boost” à RTE, associada ou não à HT.
Estes doentes, para além de terem risco elevado de doença localmente avançada,
mas com potencial de cura se submetidos a terapêuticas combinadas, têm também
risco elevado de doença sistémica embora clinicamente não visível. A prostatectomia
radical aplicada a estes doentes tem obtido resultados medíocres. Efetivamente as
séries recentes de prostatectomia radical em doentes Gleason 8 a 10 apresentam uma
média de apenas 39% (12% a 77%) de doentes com doença confinada à próstata.(103)
A cirurgia ou braquiterapia em monoterapia teriam sido insuficientes nestes casos,
tendo a prostatectomia radical taxas de BFDS aos 10 anos em doentes de alto risco
da ordem dos 36%.(104,105,106)
A eficácia da radioterapia adjuvante pós cirurgia demonstra que há um potencial
de cura em doentes de alto risco com terapêuticas locais agressivas como pode ser
a associação de radioterapia à cirurgia e à braquiterapia.(107) A associação de radioterapia
externa e hormonoterapia à braquiterapia nos doentes de alto risco (tratamento trimodal) assenta na base teórica do efeito sinergístico da associação da hormonoterapia
com a radioterapia.(108) A hormonoterapia tem ainda um efeito cito-redutor diminuindo o volume do carcinoma da próstata intra e extra prostático. Como tal, diminui
o volume alvo à radiação e aumenta a sua eficácia. A escalada de dose obtida pela
associação de braquiterapia com radioterapia externa permite obter doses de radiação
sobre a próstata muito elevadas inatingíveis por radioterapia externa apenas. O
desenvolvimento do conceito de BED (“biologically effective dose”) permite comparar
e quantificar as doses obtidas pela associação de braquiterapia com radioterapia
externa. O conceito foi desenvolvido por Richard Stock,(113) tendo utilizado uma
razão alfa/beta de 2 em doentes submetidos a implante de Iodo 125 ou Paladio 103
em monoterapia ou em associação a radioterapia externa.
Numa série recente de doentes de alto risco submetidos a braquiterapia associada
a radioterapia externa demonstrou-se que a percentagem de biópsias positivas decresce
exponencialmente consoante a BED obtida: 18.2% em doentes que receberam BED
inferior a 150 Gy; 6.1% quando BED entre 150 e 200 Gy e 3.1% quando a BED
foi superior a 200 Gy.(108) O controlo local foi pois proporcional à dose de radiação
com excelente controlo para valores muito altos. Diferentes autores têm publicado
os seus resultados de longo prazo em doentes com carcinoma de alto risco com
braquiterapia associado a radioterapia externa com ou sem hormonoterapia. Os
resultados são surpreendentemente bons variando entre 61% e 87%.
127
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
Tabela 5 – Taxas de sobrevivência livre de falência bioquímica em diferentes
séries de carcinoma de alto risco (Terapêutica Trimodal)(102)
Estudo
Nº doentes
%
Nº anos
Critz e Levinson
1469
61
10
Dattoli
124
72
14
Merrick
204
87
10
Potters
418
63
12
Stock
360
83
7
Stone
522
70
10
Sylvester
114
68
10
A Radioterapia Externa com técnicas de 3D-CRT ou IMRT deve ser considerada
em escalada de dose com doses totais superiores a 75 Gy.(93,94,95)
A HT associada à RT deve ser baseada sobretudo num análogo LHRH, sendo
realizada a título neo-adjuvante e concomitante (3-4 meses), e/ou adjuvante num
período total de 2-3 anos.
Bolla (EORTC randomised study) observou que em 415 doentes com carcinoma
da próstata T1-T2, G3 ou T3-T4 com qualquer grau de diferenciação tratados com
RTE e HT durante 3 anos (análogo LHRH e acetato de ciproterona) se verificou
um aumento da OS e DFS aos 10 anos sem aumento da toxicidade cardiovascular.(33)
A irradiação pélvica no grupo de doentes de alto risco, deve ser baseada e calculada
a partir das Tabelas de Partin ou Fórmula de Roach. O estudo da RTOG 94-13
demonstrou vantagem na sobrevivência livre de doença com a irradiação pélvica
nos doentes de alto risco.(80)
7. CARCINOMA DA PRÓSTATA LOCALMENTE AVANÇADO – TRATAMENTO
Habitualmente o carcinoma localmente avançado da próstata define-se como os
tumores que envolvem as vesículas seminais ou órgãos adjacentes (T3b-T4 N0 M0).(75)
De um modo geral e de acordo com as recomendações internacionais estes tumores
devem ser tratados com RTE associada à HT, uma vez que a radioterapia exclusiva
proporciona resultados terapêuticos muito pobres.(76,31)
Estes tumores têm uma grande probabilidade de metastização à distância pelo que a
HT, sobretudo a de longa duração, não só reduz o seu aparecimento como, ao potenciar
o efeito local da RT, também diminui o risco de o tumor primário da próstata se tornar
uma fonte para o desenvolvimento de localizações secundárias da doença.
Nas recomendações internacionais não é consensual a duração da hormonoterapia.
Embora a HT mais utilizada seja a de longa duração (2-3 anos), sabe-se que a sua
administração num tempo superior a 4-6 meses não aumenta significativamente a
OS dos doentes. Este facto é de particular relevância nos homens com patologia
cardiovascular associada ao carcinoma da próstata.(77,78)
128
RADIOTERAPIA
Na monitorização destes doentes, Amico defende que os doentes submetidos a RTE
e HT durante 6 meses e que têm um valor de PSA > do que 0.5 ng/ml no nadir ou
no fim do tratamento devem prosseguir com o bloqueio androgénico de longa duração.(79)
A Radioterapia Pélvica é controversa e existem alguns estudos em que parece não
ser superior à Radioterapia dirigida apenas à Próstata e Vesículas Seminais. O estudo
da RTOG 94-13 sugere que um subgrupo de doentes, nomeadamente os que têm
um Gleason score ≥ a 7 e T ≥ a T2c beneficiam de Radioterapia Pélvica associada
a HT neo-adjuvante.
As doses de Radioterapia Externa de acordo com as Guidelines de NCCN (2012)
podem chegar aos 81 Gy com técnicas de 3D-CRT/IMRT (a partir dos 78 Gy é
mandatório o uso de IGRT), no entanto os critérios do “American College of
Radiology Appropriateness Critéria-Locally Advanced (High-Risk) Prostate Cancer”
recomendam doses > 72 Gy e ≤ a 78 Gy sem toxicidade grave adicional.(81)
Estes tumores também podem ser tratados com estratégias terapêuticas que englobam a
Braquiterapia de AltaTaxa de Dose (HDR) embora não seja consensual a sua recomendação.
Doentes com envolvimento ganglionar pélvico (cN1)
As recomendações da EAU preconizam que os doentes com metastização ganglionar
(N1) abaixo dos gânglios ilíacos podem ser tratados com Radioterapia Externa
(Radioterapia Pélvica) associada à Hormonoterapia de longa duração (2-3 anos) desde
que tenham uma idade inferior a 80 anos, boa “Perfomance Status” (WHO 0-1) e
não possuam grandes comorbilidades.(76)
Radioterapia no Carcinoma da Próstata Refratário à Hormonoterapia
Os doentes com doença localmente avançada ou com doença loco-regional são muitas
vezes tratados com Hormonoterapia exclusiva mas, ao fim de algum tempo, entram
em “escape hormonal”.
Segundo alguns autores estes doentes que se tornam refratários à hormonoterapia
têm um tempo médio de progressão bioquímica da doença de 19 a 36 meses.
A Radioterapia desempenha um papel importante no controlo da doença local embora
muitos doentes venham a desenvolver metástases à distância.
A progressão da doença pode ser apenas bioquímica ou traduzir-se em sinais clínicos.
Nestes doentes é importante um seguimento apertado para que a radioterapia que possa
ser proposta não culmine num tratamento meramente paliativo para controlo sintomático.
Sasaky verificou em 140 doentes tratados com RTE após serem refratários à HT,
uma OS e uma PFS de 48.1% e 36.7% respetivamente.(28)
É importante definir os doentes que não têm doença subclínica metastática, uma
vez que serão aqueles que podem vir a beneficiar mais do tratamento por radiações.
Isto quer dizer que se torna mandatório definir fatores preditivos, tais como PSA
inicial, DT de PSA e Score de Gleason para criar o universo ideal de tratamento
da doença por radioterapia.(30)
Em todos os grupos de risco em que os doentes sejam submetidos a Prostatectomia
Radical poder-se-á equacionar a realização de Radioterapia Adjuvante de acordo com
as caraterísticas da peça operatória.
129
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
8. RECIDIVA BIOQUIMICA PÓS-RADIOTERAPIA
Presentemente a definição mais utilizada de recidiva bioquímica após a realização
de radioterapia é a que foi adotada pela ASTRO e pela RTOG 2005 em Phoenix,
isto é, um aumento do PSA > 2 ng/ml acima do valor mais baixo que tenha sido
atingido anteriormente de PSA, ou seja, do nadir do PSA. Uma tal situação obriga
a um re-estadiamento da doença para definir o seu novo tratamento.
Tratamento
O manuseio terapêutico de uma recidiva pós-radioterapia não tem sido tão bem
estudado como aquela que sucede após a cirurgia (até porque o tecido irradiado
não é de tão fácil abordagem como aquele que foi apenas objeto de uma cirurgia)
e a atitude pode variar, consideravelmente, dependendo do estado do doente, sua
idade e expetativa de vida, existência ou não de doença disseminada e até de confirmação prévia por biópsia.
A atitude pode assim variar desde a observação clínica, Hormonoterapia, Prostatectomia de Salvação (geralmente de elevada morbilidade e por isso reservada apenas
para casos muito selecionados), Crioterapia (de resultados muito díspares) ou uma
Braquiterapia de Salvação.
A experiência do tratamento das recorrências localizadas na próstata após RTE recorrendo
à BT de Salvação é muito limitada. Os doentes devem ser criteriosamente selecionados
para que se possam obter resultados terapêuticos adequados e toxicidades aceitáveis.
O conjunto destas terapêuticas foi objeto de uma extensa revisão por Gregory Allen
em 2007, mas a multiplicidade de ensaios, escassa casuística, e diferentes abordagens
dificulta a existência de uma orientação clara quanto à melhor conduta terapêutica.(7)
9. RADIOTERAPIA PALIATIVA
O objetivo essencial da terapêutica nesta fase da doença é manter a qualidade de
vida do doente. A RT com intuito paliativo está indicada nas situações de metastização
óssea para controlo antiálgico, prevenir o aparecimento de fracturas patológicas e
evitar situações clínicas graves como a compressão medular ou radicular.
Os fracionamentos e doses totais de radioterapia dependem da localização e da extensão da doença óssea a irradiar bem como das estruturas sensíveis adjacentes.
Estudos recentes mostraram que a fracção única de 8Gy é tão efetiva quanto o
fraccionamento mais utilizado de 30Gy/10F/2S.(88,89,90,91) Harstel mostrou que os
doentes tratados com 8Gy (455) tiveram uma resposta completa e parcial de 15-50%
respetivamente; e os doentes tratados com 30Gy (443) tiveram uma resposta completa
e parcial de 18-48% respetivamente. A avaliação aos 3 meses destes doentes revelou
que 33% havia deixado de necessitar de medicação com narcóticos.(90)
Contudo, verificou-se que houve maior necessidade de reirradiação nos doentes que
realizaram fracções únicas quando comparados com os fraccionamentos mais prolongados.(98)
As lesões metastáticas ósseas de carcinoma da próstata à semelhança daquelas
relacionadas com outro tipo de tumores podem também ser tratadas através de SBRT,
terapêutica atualmente em desenvolvimento.
130
RADIOTERAPIA
O uso dos bifosfonatos também podem não só potenciar a radioterapia como também
evitar o número de localizações ósseas a irradiar.(97)
A RT paliativa também oferece resultados satisfatórios no controlo da doença local
sintomática embora não existam recomendações internacionais sobre este tema.
Sabemos, contudo, que em situações clínicas de hematúria, obstrução urinária,
obstrução retal, tenesmo e dor pélvica se pode realizar RT para alívio sintomático.
Habitualmente os doentes são tratados com uma dose total de 30Gy/10F/2S, no
entanto existem outros esquemas de RT que podem ser administrados, nomeadamente, 20Gy/5F/1S, 20Gy/10F/2S, 15Gy/5F/1S ou 10Gy em sessão única. Din
verificou que nos 58 doentes tratados com estas doses, 89% tiveram resposta completa
ou parcial da sua sintomatologia.(29)
10. FOLLOW UP
De acordo com as guidelines internacionais os doentes sujeitos a Radioterapia Externa
a título curativo devem efetuar um controlo bioquímico (PSA) de 6/6 meses durante
os primeiros 5 anos e depois desse período poderá ser realizado anualmente.
O toque retal deve ser feito anualmente, podendo ser omitido no caso de o PSA
ser indoseável (ex: RT pós-prostatectomia ou em associação à HT).(75)
No caso dos doentes sujeitos a BT-LDR (implantes permanentes) de acordo com
as recomendações da “ESTRO/EAU/EORTC Recomendations on Permanent Seed
implementation for Localized Prostate Cancer” os doentes devem efetuar um controlo
4-6 semanas após a realização do implante, seguidamente de 3 em 3 meses e posteriormente, de 6 em 6 meses até completar os 5 anos. Depois dessa data deve ser
realizado anualmente.
O controlo clínico deve incluir história clínica, toque retal, PSA e registo dos efeitos
secundários genito-urinários e gastro-intestinais.(82)
131
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
ALGORITMO
Grupo de Risco de Doença
TRATAMENTO - Radioterapia
Baixo Risco
T1a-T2a e
Gleason ≤6 e
PSA <10ng/ml
RTE-3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
ou
BT (HDL/implantes Permanentes)
ou
BT (HDR)
ou
RT Pós-Prostatectomia*
Esperança
de vida
≥10A
Baixo intermédio Esperança
T2b-T2c e
de vida
Gleason = 7 e
<10A
PSA 10-20ng/ml
RTE - 3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
± BT (HDL ou HDR)
± HT de curta duração - 4 a 6 meses
– (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
Esperança
de vida
≥10A
RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
± BT (HDL ou HDR)
±HT de curta duração - 4 a 6 meses
– (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
ou
RT Pós-Prostatectomia*
Alto Risco
T3a e/ou
Gleason 8-10
e/ou
PSA > 20ng/ml
RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
+ HT de longa duração – 2 a 3A
– (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
ou
RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
+ BT (HDL ou HDR)
± HT de curta duração - 4 a 6 meses
– (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
ou
RT Pós-Prostatectomia*
Carcinoma
localmente
avançado
T3b-T4 N0 M0
RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
+ HT de longa duração – 2 a 3A –
(Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
ou
RT Pós-Prostatectomia*
Carcinoma
da Próstata
cN1
RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT)
+ HT de longa duração – 2 a 3A
– (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
* Presença de margens cirúrgicas positivas, invasão das vesículas seminais, invasão extraprostática ou de
PSA detetável pós-cirurgia.
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Carlos Rabaça, Fernando M. Calais da Silva
Outros
Tratamentos
do Cancro
da Próstata
140
OUTROS TRATAMENTOS DO CANCRO DA PRÓSTATA
Outros Tratamentos do Cancro da Próstata
Carlos Rabaça, Fernando M. Calais da Silva
1. INTRODUÇÃO
A criocirurgia da próstata (CSAP) e os ultra sons de alta intensidade focalizados
(HIFU) são, hoje em dia, considerados como opções terapêuticas alternativas em
pacientes com CaP,sobretudo se clinicamente localizado.(1-4)
Embora o HIFU seja ainda considerado um tratamento experimental, a CSAP tem
sido reconhecida como uma verdadeira alternativa terapêutica, de acordo com as
orientações da Associação Americana de Urologia. Ambos, HIFU e CSAP, foram
desenvolvidos como procedimentos minimamente invasivos, com eficácia terapêutica,
constituindo alternativas terapêuticas importantes associadas a uma menor morbilidade.
2. CRIOCIRURGIA DA PRÓSTATA (CSAP)
O primeiro princípio da criocirurgia consiste na utilização de técnicas de congelação
para induzir a morte celular por:
• desidratação resultando em desnaturação da proteína;
• ruptura direta das membranas celulares por cristais de gelo;
• estase vascular e microtrombos, resultando em estagnação da microcirculação e
isquémia;
• promoção da apoptose.(1-4)
O segundo princípio de uma criocirurgia com sucesso está relacionado com os factores
do procedimento que maximizam a morte das células neoplásicas, tais como a taxa de
congelação, o tempo de congelação ou a repetição dos ciclos congelação – aquecimento.
A evolução histórica da criocirurgia mostra-nos que:
• há evidencia de beneficio clinico
• a morbilidade associada ao procedimento diminuiu muito com a emergência de
novos aperfeiçoamentos da técnica.
O congelamento da próstata é assegurada por várias agulhas de 12-15 colocadas
por via perineal e guiadas por eco transrectal (TRUS). São ainda colocados termo
sensores ao nível do esfíncter externo e do colo da bexiga, e é ainda inserido um
aquecedor uretral. Dois ciclos de congelação-descongelação são utilizados sob a
orientação de TRUS.
2.1 – INDICAÇÃO PARA CSAP
A criocirurgia pode ser utilizada com terapêutica primária ou como terapêutica de
salvação do cancro da próstata.
141
Carlos Rabaça, Fernando M. Calais da Silva
Criocirurgia como terapêutica primária
A CSAP é uma opção no tratamento primário do cancro da próstata órgão confinado,
de qualquer grau, sem evidência de metástases.(1-3) Os doentes de alto risco podem
ser submetidos a terapêutica multimodal. Há alguns trabalhos relativos a doença
localmente invasiva (cT3), mas o papel da criocirurgia é ainda indeterminado.
O volume e a configuração da próstata são factores a ter em conta, já que quanto
maior o volume, mais difícil é obter um arrefecimento uniforme da glândula , ou
mesmo ter acesso a todo o órgão por interposição do arco púbico. Idealmente, o
volume deve ser inferior a 40cc.. No caso de próstatas mais volumosas, os doentes podem
ser submetidos a hormonoterapia neoadjuvante para redução das mesmas.(4a;4b)
Embora muitos doentes com PSA elevado sejam tratados com criocirurgia, os
melhores resultados foram obtidos com PSA inferior a 10 ng/ml (4a,4b).
Uma RTUP prévia pode ser uma contra-indicação relativa, sobretudo se a loca
prostática for grande, por dificuldade em aquecer a uretra, com maior risco de necrose
uretral e retenção urinária aguda por coágulos e detritos (4a,4b).
A criocirurgia é pois uma opção minimamente invasiva para homens que recusem prostatectomia radical ou que não sejam bons candidatos para prostatectomia radical (comorbilidades, cirurgia pélvica prévia, obesidade ou pélvis estreita) e que não podem ser submetidos a radioterapia (radioterapia prévia, doença inflamatória intestinal ou patologia rectal).
Criocirurgia como terapêutica de salvação
A criocirurgia pode ser considerada como uma opção terapêutica com intuito curativo
em doentes com falência de radioterapia (externa ou braquiterapia). Os candidatos
mais apropriados são aqueles com biópsia positiva para doença persistente órgão
confinada, sem metástases e sem evidência de invasão das vesiculas seminais, PSA
inferior a 10 ng/ml, um longo tempo de duplicação do PSA e uma esperança de
vida superior a 10 anos (4c,4d,4e). O volume da próstata não é um factor tão importante como no caso de uma terapêutica primária, mas a RTUP prévia com loca
grande continua a ser uma contra-indicação relativa.
Embora não haja parâmetros estabelecidos para definir o sucesso após criocirurgia
de salvação, a não persistência de doença diagnosticada por biópsia e um valor estável
de PSA inferior a 0,5 ng/ml, são geralmente utilizados para definir a eficácia da técnica.
Em conclusão, a criocirurgia é uma opção para a recorrência de cancro da próstata
órgão confinado pós radioterapia e deve ser considerada precocemente nestes doentes.
Os refinamentos da técnica e do equipamento resultaram numa significativa redução
da morbilidade e em resultados, a curto prazo, encorajadores.
2.2 – OS RESULTADOS DA CRIOCIRURGIA
Ao comparar as modalidades de tratamento, é importante ter em mente que, em
pacientes com RP clinicamente confinada ao órgão, há um risco muito baixo (2,4%)
de morrer de CaP, 10 anos após a cirurgia.(5) Os resultados terapêuticos têm melhorado
ao longo do tempo com o apuramento da técnica, tais como as novas sondas e a
colocação de sondas transperineais, como usado na terceira geração criocirurgia.(6-11)
142
OUTROS TRATAMENTOS DO CANCRO DA PRÓSTATA
No que respeita à segunda geração de CSAP, se um nadir do PSA <0,5 ng /mL é
utilizado, a sobrevida livre de recidiva bioquímica (BDFS) em 5 anos é de 60% e
36% para pacientes de baixo risco e de alto risco, respectivamente.(6,7)
Long et al.,(6) realizaram uma análise retrospectiva do resultado de 975 pacientes
submetidos a CSAP, subdivididos em três grupos de risco. Usando limiares de PSA
de 1,0 ng / mL e <0,5 ng / ml e um seguimento médio de 24 meses, a taxa de BDFS
aos 5 anos foide:
• 76% e 60%, respectivamente, para o grupo de baixo risco;
• 71% e 45%, respectivamente, para o grupo de risco intermediário;
• 61% e 36%, respectivamente, para o grupo de alto risco.
A criocirurgia mostrou sobrevida livre de progressão (PFS) de 36-92% (projetadade
1 a 7 anos). Biópsias negativas foram observadas em 72-87% dos casos, mas não
há dados de biópsia para a terceira geração de crioterapia.
Bahn et al.,(9) analisou 590 pacientes submetidos a CSAP porCaP clinicamente
localizado e localmente avançado.Utilizando um nível de PSA <0,5 ng / ml, a BDFS
aos 7 anos para os grupos de baixo,médio e alto risco foi de 61%, 68% e 61%,
respectivamente.
Infelizmente, não dispomos ainda de dados a longo prazo quanto a esta técnica.
2.3 – COMPLICAÇÕES DA CSAP
As complicações a curto prazo (uma semana a quatro meses) incluem retenção urinária
aguda, edema genital e parestesia peniana.
As complicações a longo prazo incluem fístula rectal, incontinência urinária e disfunção eréctil.
A disfunção eréctil ocorre em cerca de 80% (49-93%) dos pacientes e continua a
ser uma complicação consistente do procedimento, independente da geração do
sistema utilizado. As taxas de complicação descritos na criocirurgia de terceira geração
incluemdescamação tecidular em cerca de 3%, incontinência em 4,4%, dor pélvica
em 1,4% e retenção urinária em cerca de 2% dos doentes.(6-11) O desenvolvimento
de fístula é geralmente raro, sendo inferior a 0,2% em séries recentes. Cerca de 5%
dos pacientes necessitam de ressecção trans-uretral da próstata (RTU) por obstrução.
3. HIFU
O HIFU consiste na utilização de ondas de ultra-som emitidas a partir de um
transdutor, que causam danos nos tecidos por efeitos mecânicos e térmicos, originando
cavitação da próstata.(16) O objectivo do HIFU é aquecer tecidos malignos acima
de 65 ° C de modo a serem destruídos por necrose de coagulação.
O HIFU é realizado sob anestesia geral ou loco regional, com o doente deitado na
posição lateral. O procedimento é demorado, com cerca de 10 g de tecido prostático
tratado por hora.
143
Carlos Rabaça, Fernando M. Calais da Silva
3.1 – OS RESULTADOS DE HIFU
Tal como acontece com CSAP, parece ser difícil de interpretar resultados oncológicos
em doentes submetidos a HIFU porque os critérios de falência bioquímica são
heterogéneos, não existindo consenso internacional.
De acordo com uma recente revisão,(12) o HIFU mostrou PFS (com base no PSA ±
biópsia) de 63-87% (projetadaa 3 - 5 anos), mas tempo médio de follow-up nos
estudos variou de 12 - 24 meses apenas.
Num dos maiores estudos conhecidos, foram analisados os resultados de 227 doentes
após um seguimento médio de 27 meses (variação: 12-121 meses).(17) Aos 5 anosa
BDFS foi de 66%, ou apenas 57% se os doentes tinham exibido um valor pré terapêutica de PSA de 4-10 ng/ml.
Devido à falta de follow-up de longo prazo, o procedimento é ainda considerado
como experimental. Como terapêutica primária, o HIFU está indicado em doentes
com mais de 70 anos, com doença confinada ao órgão, embora tenha sido usado
com resultados encorajadores como terapêutica de salvação de primeira linha após
tratamento definitivo, particularmente em doentes com doença de baixo/médio risco,
ou em doença localmente avançada (T3,T4).
3.2 – COMPLICAÇÕES DA HIFU
A morbilidade é baixa e inclui retenção urinária aguda, estenose da uretra, incontinência urinária, disfunção eréctil e fístula uretro-rectal.
A retenção urinária parece ser um dos efeitos secundários mais comuns de HIFU,
em desenvolvimento em quase todos os doentes, entre 12 e 35 dias.(16-18) Incontinência
urinária de esforço ocorre em cerca de 12%. Uma TURP subsequente ou uma incisão
do colo da bexiga para tratar a obstrução são comuns, e são por vezes realizadas no
momento do HIFU. A disfunção eréctil ocorre em 55-70% dos doentes.
Elterman et al.(27) trataram 95 doentes usando o dispositivo Sonablate-500, e avaliaram
o tipo ea frequênciadas complicações associadas ao tratamento. Com um seguimento
mínimo de 6 meses, 17% (7/41) dos homens tinham incontinência significativa e
2% disfunção eréctil. Obstrução precoce e tardia necessitando de tratamento cirúrgico
ocorreu em 17 (17,9%) e 20 (21,1%) pacientes, respectivamente.
4. TERAPÊUTICA FOCAL
Durante as últimas duas décadas, tem havido uma tendência para o diagnóstico
precoce do CaP devido a uma maior consciência pública e profissional, levando à
adoção de estratégias de triagem tanto formais como informais. O efeito disso tem
sido a de identificar os homens com tumores, numa fase inicial, que ocupam apenas
5-10% do volume da próstata, com uma maior propensão para a doença unifocal
ou unilateral.(28-30)
As terapias focais, até à data, têm sido alcançadas com as tecnologias ablativas como
a crioterapia, o HIFU ou terapia fotodinâmica. Alguns grupos têm proposto uma
terapêutica mais localizada, na expectativa das funções geniturinárias serem preservadas
144
OUTROS TRATAMENTOS DO CANCRO DA PRÓSTATA
e o tumor tratado adequadamente.(31-33) Embora a terapia focal não sejaatualmente
o padrão para os homens com CaP confinado ao órgão, é uma abordagem terapêutica
com um potencial futuro. Embora seja uma técnica atractiva do ponto de vista conceptual, a experiência clinica é limitada e os resultados a longo prazo são desconhecidos.
4.1 – AVALIAÇÃO PRÉ-TERAPÊUTICA DE DOENTES
O padrão atual para a caracterização é a biópsia da próstata através de uma abordagem
de modelo guiado de mapeamento. É utilizado um quadro de amostragem de 5
mm para descartar focos > 0,5 e 0,2 ml de volume, com uma de certeza 90%.(36)
Assim, a localização exata da lesão anatômica definida como a biologicamente mais
agressiva poderá ser determinado com precisão.
4.2 – A SELEÇÃO DOS PACIENTES PARA A TERAPIA FOCAL
O objetivo principal do tratamento deve ser a erradicação da doença mensurável e
biologicamente agressiva. No entanto, embora o tratamento seja geralmente destinado
a ser único, os doentes devem saber que o tratamento ainda pode ser necessário no
futuro.(34,35)
Os critérios de selecção de doentes não estão definidos, mas provavelmente os
candidatos serão homens com indicação para vigilância activa, mas que preferem
ser tratados, ou homens com doença órgão confinada unilateral.
Com base em dados publicados, os seguintes critérios são úteis para identificar
possíveis candidatos para testes atualmente em curso de tratamento focal:
• Os candidatos para a terapia focal deve idealmente fazer biópsias de mapeamento
transperineal. Biopsias guiadas por MRI pode ser utilizadas em alternativa.
• A terapia focal deve ser limitado a doentes com baixo a moderado risco. O estádio
clínico do tumor deve ser <cT2a e o estádio radiológico <cT2b.
• Pacientes com cirurgia de próstata anterior devem ser orientados com cuidado,
pois existem poucos dados sobre resultados funcionais e oncológicos disponíveis.
Aos doentes deve ser informado de que a terapia é ainda experimental e que existe
uma possibilidade de repetição do tratamento.
Recomendações CSAP
• A criocirurgia é pois uma opção minimamente invasiva para homens que recusem
prostatectomia radical ou que não sejam bons candidatos para prostatectomia
radical (comorbilidades, cirurgia pélvica prévia, obesidade ou pélvis estreita) e que
não podem ser submetidos a radioterapia (radioterapia prévia, doença inflamatória
intestinal ou patologia rectal).
• A criocirurgia é uma opção para a recorrência de cancro da próstata órgão confinado
pós radioterapia e deve ser considerada precocemente nestes doentes, mas não
dispomos ainda de dados a longo prazo.
145
Carlos Rabaça, Fernando M. Calais da Silva
Recomendações HIFU
• Ainda é considerado experimental ou investigacional.
Recomendações Terapêutica Focal
• Ainda não pode ser recomendada como terapêutica alternativa, sem ser em ensaios
clínico.
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Fernando Ferrito, Fernando M. Calais da Silva, Luis Campos Pinheiro, Maria Joaquina Maurício, Nuno Gil
Terapêutica
Hormonal
148
TERAPÊUTICA HORMONAL
Terapêutica Hormonal
Luís Campos Pinheiro
INTRODUÇÃO
A dependência hormonal da próstata é reconhecida desde 1786 em que John Hunter
preveniu o crescimento prostático no animal após a realização de orquidectomia.(1) No
entanto, foi apenas em 1941 que Charles Huggins e Clarence Hodges concluiu que o
carcinoma da próstata era dependente da atividade hormonal e demonstrou que a castração
cirúrgica inibia o crescimento tumoral mesmo nas situações de doença metastizada.(2)
A hormona luteinizante (LH), produzida na glândula pituitária, estimula as células
de Leydig (no testículo) a produzir testosterona, o principal androgénio na circulação
sanguínea, sendo 90% produzida pelos testículos. Na corrente sanguínea, 3% circula
livre (forma ativa) enquanto 40% circula ligada a albumina e 50% circula ligada à
globulina sexual (sex-bindingglobulin).
Por acção da 5α-reductase (na próstata) a testosterona é transformada em dihidrotestosterona (DHT). A DHT é um androgéneo mais potente que a testoterona e
liga-se a receptores intracelulares do androgéneo para activar a expressão de genes alvo.
NÍVEIS DE CASTRAÇÃO
Os níveis de testosterona considerados de castração são inferiores a 50 ng/dL.
Atualmente com as técnicas de quimioluminescência demonstrou-se que os níveis
de testosterona após a castração cirúrgica são frequentemente inferiores a 15 ng/dL.
Considera-se, pois, que os níveis de testosterona mais adequados para tratamento
do carcinoma da próstata metastizado seja inferior a 20 ng/dL.
Há quatro formas de obtenção terapêutica de níveis hormonais de testosterona de
castração:
Ablação das fontes de androgénios
Inibição da síntese de androgénios
Antiandrogénios
Inibição de LH-RH
FISIOLOGIA DA MANIPULAÇÃO HORMONAL NO CARCINOMA DA PRÓSTATA
O eixo androgénico
O eixo hipotalamico – pituitário – gonadal permite diversas formas de supressão
da testosterona num contexto de carcinoma da próstata.
A Hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRH) é produzida pelas células
neuroendocrinas no hipotálamo e estimula a hipófise anterior para libertar a hormona
luteinizante (LH). A LH estimula as células de Leydig testiculares levando à produção
de testosterona. A testosterona, por sua vez, inibe o hipotálamo atuando como
“feedback negativo” mantendo os níveis de testosterona em valores normais.
149
Luís Campos Pinheiro
Figura 1 – Eixo hipotálamo-gonadal com o local de ação das diversas
modalidades de terapia hormonal.
A manipulação hormonal efetua-se de três formas:
1. Orquidectomia – remoção cirúrgica dos testículos.
2. Ruptura do eixo hipotalamico-hipofisário-gonadal com agonistas ou antagonistas
LHRH que inibem a libertação de LHRH.
3. Bloqueio dos receptores androgénicos a nível da próstata (antiandrogenios).
1. Castração cirúrgica
A orquidectomia bilateral consiste na remoção cirúrgica da principal fonte de
androgénios com obtenção rápida de níveis muito baixos de testosterona (níveis de
castração). A orquidectomia bilateral reduz a testosterona em circulação em 90%
nas primeiras 24 horas.(3)
A castração cirúrgica é o melhor método para as situações em que os níveis de testosterona necessitam de ser rapidamente diminuídos em situações de risco de complicações da doença metastática (compressão medular).
Com a castração cirúrgica (orquidectomia subalbuginia) obtêm-se níveis de testosterona sérica muito baixos (15 ng/dL).(4)
A orquidectomia bilateral deve ser realizada pela técnica de orquidectomia subalbugínia que permite ao doente manter a sensação táctil da presença de parte do
conteúdo testicular, embora não produtor de testosterona nas bolsas escrotais, com
os benefícios psicológicos que daí poderão advir.(5)
150
TERAPÊUTICA HORMONAL
Por outro lado a castraçãocirurgica é permanente e não permite a realização de terapêuticas intermitentes.
A técnica de orquidectomia subalbugínea é simples, com complicações mínimas,
podendo ser realizada em ambulatório.
No entanto podem obter-se níveis semelhantes de testosterona sérica com análogos
ou antagonistas LHRH. O carácter permanente e mutilante da orquidectomia leva
a que esta modalidade de castração seja pouco popular e pouco utilizada.
2. Castração Médica
A castração química pode ser obtida com a administração de estrogénios, análogos
LHRH, antagonistas LHRH e antiandrogenios.
DietilStilbesterol (DES)
Os estrogénios atuam estabelecendo um “feedback” negativo sobre o hipotálamo
reduzindo a secreção de LHRH e consequentemente diminuindo a secreção de LH
e testosterona. Também atuam diretamente sobre as células de Leydig suprimindo
a produção de testosterona ou inativando os androgénios.
Os estrogénios sintéticos têm um efeito sobre a dihidroepiandroesterona (DHEA)
impedindo a produção de androgénios pela suprarrenal.
Acredita-se que os estrogénios tenham um efeito citotóxico direto sobre o epitélio
prostático.(6)
Os estrogénios, como o dietilstilbestrol (DES), levam a níveis séricos de testosterona
comparáveis aos obtidos pela orquidectomia com doses da ordem dos 5 mg. Para
estas doses os riscos de morbilidade cardiovascular são significativos em virtude da
formação de metabolitos trombogénicos após a primeira passagem hepática.(7) Por
esta razão os estrogénios são raramente utilizados na prática clínica.
As doses de 1mg e 3 mg de DES mantêm eficácia semelhante à orquidectomia bilateral. No entanto os efeitos secundários mantêm-se superiores à castraçãoo cirúrgica
pelo que a terapêutica com DES se mantém num plano secundário. A utilização
de DES reserva-se para as situações refratárias à castração em que o DES leva a diminuição de PSA em 86% das situações.
As tentativas de diminuição da toxicidade cardiovascular passam pela administração
parentérica de fosfato de poliestradiol e a utilização de medicação antitrombótica
(aspirina e heparinas de baixo peso molecular) não havendo garantias de menor risco.
A administração parentérica permite evitar a primeira passagem hepática, no entanto
os eventos cardiovasculares não fatais mantêm-se mais frequentes.
CONCLUSÕES
A orquidectomia bilateral é a forma clássica de terapêutica hormonal. Tem sido considerada o padrão sobre a qual todas as alternativas terapêuticas se devem comparar.
O seu carácter permanente e mutilante tem vindo a colocar a orquidectomia numa
posição mais secundaria.
151
Luís Campos Pinheiro
A terapêutica com estrogénios é eficaz e comparável à orquidectomia ou aos análogos
LHRH no entanto mantêm-se os receios de complicações cardiovasculares mesmo
em doses baixas. O seu lugar mantém-se como uma alternativa nas situações resistentes
a castração.
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152
AGONISTAS/ANTAGONISTAS LHRH
Agonistas/Antagonistas LHRH
Fernando Ferrito
AGONISTAS
A Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) é um decapéptido descrito pela primeira
vez em 1971.(1) É secretada pelo neurónios hipotalâmicos de forma pulsátil e tem
uma semi-vida de 2 a 5 minutos. A secrecção hipófisária da gonadotrofina corresponde,
ou responde, ao perfil pulsátil hipotalâmico.
Os agonistas LHRH são usados em oncologia e sobretudo no tratamento do carcinoma avançado ou metastizado da próstata onde o seu mecanismo de acção é conhecido quase na íntegra.
O mecanismo de acção destes análogos baseia-se, primariamente, na inibição funcional da glândula pituitária (ou hipófise), das gónadas, mas também por acção directa
sobre alguns tumores.(1,2,3) O tratamento contínuo com estas moléculas condiciona
uma diminuição do número de receptores-LHRH e a disrupção da transdução de
sinal, ou seja, uma dessensibilização gonadotrófica e marcada redução nos níveis
séricos de FSH (Follicule-Stimulating Hormone), LH (Luteinizing Hormone) e
testosterona. Este facto, produz inibição endócrina completa das gónadas, dos tecidos
extra-gonadais detentores de receptores-LHRH e queda dos valores de hormonas
sexuais. É o estado de ‘castração química ou médica’.(1,3,4)
Vários estudos têm sido levados a cabo desde a década de 70, altura em que foi
descrito o decapéptido- Gonadotropin-releasing hormone (GnRH). De entre estes,
documenta-se que a administração crónica (e não pulsátil como ocorre in vivo) de
agonistas LHRH em cobaias leva à diminuição de níveis séricos de gonadotrofinas
e testosterona, assim como atrofia testicular, seminal e prostática. A administração
de agonistas LHRH como a triptorelina, a goserelina, a buserelina e o leuprolide,
conduz à castração química. Este efeito terapêutico é atingido cerca de 3 a 4 semanas
após a adminstração. Antes disso, na primeira semana após a administração do
fármaco, ocorre elevação dos níveis hormonais de LH e testosterona. Este fenómeno
pode levar a exacerbação dos sintomas da doença, tais como, dor óssea, compressão
medular, complicações cardiovasculares, queixas urinárias e até morte. Actualmente
e devido à utilização de agentes antiandrogénicos, a exacerbação sintomática grave
é cada vez menos frequente.(1)
A evidência clínica e o conhecimento de que 80% dos carcinomas prostáticos expressam receptores-LHRH, demonstram que a terapêutica crónica com agonistas acresce
benefícos no tratamento dos doentes com carcinoma da próstata avançado.(1)
ANTAGONISTAS LHRH
O mecanismo de acção destes agentes é de inibição competitiva pelos os receptores
das GnRH. Ao contrário dos LHRH agonistas, os LHRH antagonistas, causam uma
imediata e reversível supressão da hormona LH, FSH e consequentemente da testos-
153
Fernando Ferrito
terona.(5,6,7) Os agentes desta classe mais conhecidos são o Abarelix e o Degarelix.
As principais vantagens que lhes são atribuidas são: rápida e profunda supressão
da testosterona para níveis de castração(<20ng/dl) em três dias (mais de 80% nas
primeiras 24h) comparados com as 3 a 4 semanas necessárias para os agonistas;
manutenção da testosterona ao longo do tratamento em níveis de castração; ausência
de pico de LHRH e consequente “flare-up” da testosterone, dispensando o uso de
antiandrogénios no início do tratamento em doentes sintomáticos com doença
localmente avançada e/ou metastizada em risco de agudização de dores ósseas intensas,
compressão medular ou agravamento de sintomas de obstrucção urinaria.
No que respeita às desvantagens destes agentes, relacionam-se acima de tudo com
questões de segurança. Em relação aos de primeira geração, nomeadamento o Abarelix,
disponível apenas para uso intramuscular, devido á sua fraca hidrossolubilidade e
propensão para libertação de histamina, está associado a reacções sistémicas graves
em 1,1 a 3,7% dos doentes, com risco de vida em 0,5% dos doentes (estudos com
1397 doentes).(8) Devido a estes riscos, a FDA em 2003, reformulou e restringiu a
aprovação do Abarelix somente para doentes com carcinoma metastizado da próstata
com contraindicação para outro tipo de hormonoterapia ou que recusem a castração
cirurgica. Estes doentes devem ser monitorizados durante 30 min após a injecção.(8)
Este tipo de efeitos adversos graves, não foram até à data observados com o Degarelix,
se bem que sejam escassos os resultados de estudos com mais de 1 ano.
Num estudo fase 3 com Degarelix, 40% dos doentes referiram reacção no local da
injecção.(9) Esta droga, aprovada pela FDA em finais de 2008 para o tratamento do
carcinoma avançado da prostata está apenas disponível em injecções subcutâneas
mensais com uma dose de indução e outra de manutenção. Van Poppel et al.,(10)
avaliou em estudo prospectivo fase 2, a eficácia terapêutica do Degarelix em diferentes
dosagens no que respeita à supressão da testosterona em 187 doentes com carcinoma
da prostata avançado ou metastizado. Foi definida a dose inicial de 240 mg seguida
de injecções mensais de 160mg como o esquema mais apropriado para uma rápida
supressão da testosterona para nivel de castração em 3 dias, sem ocorrência de picos
de testosterona e sem evidência de escape hormonal durante 1 ano de seguimento.
Num outro estudo fase 3, coordenado por Boccon-Gibod et al.,(9) o Deagarelix foi
testado vs Leuprolide, em 610 doente com carcinoma da próstata tratados ou com
Degarelix (240/80 vs 240/160mg) ou com Leuprolide mensal na dose de 7,5mg.
O primeiro obectivo do estudo foi demonstrar a não inferioriddade do Degarelix
na obtenção de niveis de castração da testosterona ao fim de 1 ano. Além disso,
foi referido no estudo o declínio quer da testosterona quer do PSA de forma significativa mais cedo com o Degarelix do que com o Leuprolide ( p<0.001), enquanto
que os efeitos secundários foram semelhantes nos dois braços. No final os autores
concluíram também que é necessário um maior número de doente com maior tempo
de seguimento para melhor se poder definir o papel do Degarelix no tratamento
do carcinoma da próstata.
Em conclusão diremos que os antagonistas do LHRH, drogas novas no armamentário
terapêutico urológico, terão algum interesse em situações onde seja necessário e
urgente a obtenção de níveis de castração da testosterona de forma rápida e segura.
No entanto, fica ainda por provar se estas drogas têm algum impacto adicional quer
154
AGONISTAS/ANTAGONISTAS LHRH
no tempo livre de progressão quer na sobrevida especifica ou na sobrevida em geral
dos doente com carcinoma da próstata avançado. A limitação posológica dos
antagonistas a injecções mensais bem como o risco clinico de reacções adversas,
algumas graves, constituem factores de desvantagem em relação aos agonistas do
LHRH, onde esquemas disponíveis de 3, 6 ou até de 12 meses sem efeitos adversos
significativos podem conferir melhor comodidade aos doentes.
RESUMO
A Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) é um decapéptido descrito pela primeira
vez em 1971. É secretada pelo neurónios hipotalâmicos de forma pulsátil e tem uma
semi-vida de 2 a 5 minutos. A secrecção hipófisária da gonadotrofina corresponde,
ou responde, ao perfil pulsátil hipotalâmico.
Os agonistas e antagonistas LHRH são usados em oncologia e sobretudo no tratamento do carcinoma avançado ou metastizado da próstata onde seu mecanismo de
acção é conhecido quase na íntegra.
O mecanismo de acção fármacos assenta na inibição funcional da hipófise. Enquanto
os agonistas condicionam uma diminuição do número de receptores-LHRH, a chamada dessensibilização gonadotrófica; os antagonistas actuam pela inibição competitiva nos receptores GnRH.
Os efeitos terapêuticos de ambos os grupos convergem na marcada redução nos níveis
séricos de FSH (Follicule-Stimulating Hormone), LH (Luteinizing Hormone) e da
testosterona, mas divergem na rapidez de actuação e segurança farmacológica. Os
agonistas, levam 3 a 4 semanas para atingirem os níveis de castração, precedidos de
elevação dos níveis de LH e testosterona, com possibilidade de agravamento sintomático neste periodo. Os antagonistas levam à castração de forma rápida (80% do
efeito nas primeiras 24 horas), estando no entanto descritas reacções adversas que
vão da dor no local da injecção ao choque anafilático, ficando ainda por provar o
impacto real em termos quer de sobrevida quer de tempo livre de progressão destes
em relação aos primeiros. A limitação posológica dos antagonistas, apeasn disponíveis
actualmente em injecções mensais, constitui também um factor que não se pode ignrar.
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156
TRATAMENTO HORMONAL
Tratamento Hormonal
Maria Joaquina Maurício
ANTI-ANDROGÉNEOS
O Receptor de Androgéneo (RA)
É um receptor nuclear com peso molecular de 110 kiloDaltons, constituído por
919 aminoácidos e codificado por um gene localizado no cromossoma Xq11-12.(1)
No estado não ligado o RA está predominantemente localizado no citoplasma, ligado
às proteínas de choque do calor (HSP90). Quando se conecta ao ligando o RA transloca-se para o núcleo ligando-se a elementos androgéneo dependentes na região
promotora. Aqui interage com elementos do genoma e recruta moléculas que aumentam (coactivadores) ou reprimem (corepressores) a transcrição genética.(2) Existem
múltiplas formas de coactivar esta função através de processos de fosforilação,
metilação, acetilação ou ubiquitinação em vários locais.(3) Estas modificações permitem
interactuar com outras vias de sinalização (ex: cinases, fosfatases, histonas, acetiltransferases e deacetilases) e causar enorme plasticidade do sinal do RA. Os mecanismos de amplificação do sinal do RA, podem ser explorados pelas células resistentes
à castração hormonal para sobreviverem.(3)
Vários estudos(4,5) têm demonstrado que o cancro da próstata resistente a castração
hormonal permanece dependente da via de sinalização do receptor de androgéneo,
em parte, via sobreregulação das enzimas chave envolvidas na biosíntese dos androgéneos o que leva a um aumento nos androgéneos intratumorais e a sobreexpressão
do receptor. Sendo assim, baixos níveis de androgéneos poderão ser suficientes para
continuar a estimular o crescimento tumoral.
I. ANTI-ANDROGÉNEOS CLÁSSICOS
São moléculas desenvolvidas nos finais dos anos 60 para, especificamente, bloquearem
a ligação da dihidrotestosterona (DHT) ao receptor de androgéneo da célula alvo.(6)
Têm sido usados(7) em: i) monoterapia, em doentes virgens de hormonoterapia, com
o objectivo de manter a potência ii) associação com agonista LHRH na doença metastática, para prevenir o flare associado ao aumento inicial de testosterona iii) bloqueio
androgénico máximo, em associação com o agonista LHRH.
Podem ser eficazes em doentes seleccionados cujos cancros progrediram após castração,
mas os dados actualmente disponíveis não recomendam o uso de rotina destes agentes
como terapêutica de primeira linha na doença metastática. Nenhum dos antiandrogéneos foi aprovado como monoterapia, por serem considerados inferiores à
castração. Nesta modalidade teriam, porém, a vantagem teórica de evitar a deprivação
androgénica e consequentes efeitos laterais.
Baseados na sua estrutura molecular são classificados em esteróides ou não esteroides.
Neste capítulo incluem-se também os inibidores clássicos da síntese de androgéneos
(tabela 1).
157
Maria Joaquina Maurício
1. Anti- androgéneos não esteróides
Bloqueiam a translocação do complexo DHT-RA para o núcleo da célula e consequentemente o efeito dos androgéneos gonadais e extragonadais no receptor, ao nivel
do citosol da célula alvo. Como resultado, os níveis de hormona luteinizante (LH) e
testosterona aumentam podendo ser preservadas a função sexual e a líbido, bem como
a densidade mineral óssea, ao contrário do que acontece com a deprivação androgénica.(8)
Os efeitos de classe mais frequentes incluem náuseas, vómitos, diarreia, ginecomastia,
dor mamária e hepatotoxicidade potencialmente fatal. As transaminases devem ser
medidas antes do início do tratamento e mensalmente nos primeiros 4 meses.
O seu papel é essencialmente nos tratamentos de combinação, embora alguns tenham
sido estudados em monoterapia.
Flutamida
Foi o primeiro antiandrogéneo não esteróide usado, em 1976, sob a forma de monoterapia. É metabolizada em hidroxiflutamida, a sua forma activa, por acção da
CYP1A2. Tem uma semi-vida curta de 5.2 horas, pelo que tem que ser tomada de
8/8 horas, na dose de 250 mg. Porém, uma dose diária de 500 mg pode ser suficiente.(8) É bem absorvida por via oral e às 48 horas 46% da dose foi excretada na
urina e 2% nas fezes.(9) O seu principal efeito adverso é a diarreia, mas qualquer dos
efeitos de classe já descritos pode ocorrer.(10) Porque não dá diminuição da produção
de LH, os doentes mantém níveis de testosterona normais ou mesmo aumentados
podendo manter algum grau de potência.(11)
Nilutamida
É um anti-androgéneo de 2ª geração, habitualmente usado em combinação. Tem
uma semi-vida de 45 horas, o que permite ser dado uma só vez ao dia, via oral, na
dose de 300 mg durante o 1º mês e depois 150 mg/ dia. É excretada na urina dentro
de 120 horas (62% da dose).(9) Tem toxicidades específicas além das descritas,
nomeadamente risco de pneumonite intersticial (2%) pelo que, perante sintomas
respiratórios, deve realizar-se uma radiografia do tórax.(10) Este é um efeito de classe
que, embora raro, é mais frequente com a nilutamida. Podem ainda ocorrer dificuldade de adaptação ao escuro, efeitos mucocutâneos, suores, intolerância ao etanol
e fogachos. Porque inibe a actividade das isoenzimas do citocromo P450, pode atrasar
a eliminação de drogas como a warfarina, fenitoína e teofilina.(9) Sendo assim, nos
doentes hipocoagulados e medicados com nilutamida, o tempo de protrombina e
INR devem ser monitorizados e a dose de varfarina ajustada. Do mesmo modo,
com a teofilina devem ser feitos ajustes de forma a não ocorrerem náuseas, vómitos,
palpitações ou convulsões. O uso concomitante de fenitoína pode causar ataxia,
hiperrreflexia, nistagmo e tremor, sendo mandatório monitorizar os seus níveis.
Bicalutamida
É um anti-androgéneo de 3ª geração, com melhor perfil de segurança e tolerabilidade que os anteriores. É bem absorvida por via oral, liga-se às proteínas plasmáticas
158
TERAPÊUTICA HORMONAL
e é metabolizada via oxidação e glucuronidação. Tem uma semi-vida de 5-6 dias, e
é administrada na dose de 50 mg ou 150 mg, uma vez por dia. Pode interagir com
anticoagulantes cumarínicos, ciclosporina e azacitidina. Não deve usar-se concomitantemente com terfenadina, astemizol e cisapride.(9)
Os efeitos secundários são menores do que com a flutamida mas não é isenta de
toxicidade e cerca de 50% dos homens tratados com alta dose desenvolvem toxicidade.
Embora a líbido possa manter-se poucos homens mantém potência.(8) Os eventos
cardiovasculares são idênticos aos que ocorrem com orquidectomia.(9)
Na doença metastática, em baixa dose (50 mg/dia) a bicalutamida foi comparada
com castração, mostrando taxas de resposta e de sobrevivência inferiores, apesar de
poder haver melhoria da qualidade de vida.(12) Em doses de 150 mg/dia, a bicalutamida
foi comparada com castração e mostrou resultados controversos, sendo geralmente
inferior à castração.(13) Iversen estudou a alta dose na doença localmente avançada
não metastática, e não encontrou diferença estatisticamente significativa na mortalidade quando comparada com castração.(14)
2. Anti-androgéneos esteróides
Além de bloquearem a interacção entre os androgéneos e seu receptor têm actividade
progestativa pelo que diminuem a produção de LH. Como monoterapia, nenhum
destes compostos isoladamente consegue suprimir completamente a produção de
androgéneos e a concentração de testosterona volta a aumentar algum tempo após.
O seu uso em primeira linha não está recomendado devido aos importantes efeitos
adversos, nomeadamente retenção hídrica, aumento de peso e fenómenos trombóticos.
Acetato de ciproterona
Foi o primeiro antiandrógeneo a ser usado no tratamento do cancro da próstata.
Foi desenvolvido em 1962 como 21-carbonohydroxiprogesterona. Apesar de ter
menos efeitos cardiovasculares do que os esteróides e a medroxiprogesterona, não
é isento destes efeitos. Foi usado como parte do bloqueio androgénico máximo
causando variados efeitos laterais, nomeadamente trombóticos. Numa importante
metanálise(15) foi descrita uma tendência para diminuição da sobrevivência global
no braço do bloqueio androgénico completo, quando o anti-androgéneo usado foi
o acetato de ciproterona, devido ao aumento do número de mortes não relacionadas
ao cancro.
Medroxiprogesterona e acetato de megestrol
São agentes progestagénicos esteroides, orais. O último é sintético e tem propriedades estimulantes do apetite. Actualmente só é usado no tratamento paliativo de
doentes com sindrome de caquexia-anorexia, na dose de 320 mg/dia.(10) Os barbituricos, a rifampicina e os anticonvulsivantes podem aumentar os niveis de megestrol,
enquanto a ampicilina e as tetraciclinas diminuem.(9) Pode também interagir com
antiarritmicos classe III .
159
Maria Joaquina Maurício
3. Inibidores da síntese de androgéneos
Cetoconazol
É um agente imidazol anti-fúngico que, em concentrações mais elevadas do que as
necessárias para a actividade anti-fúngica, inibe várias enzimas do sistema do citocromo
P450, entre as quais as responsáveis pela síntese esteróide adrenal e testicular. Em doses
relativamente baixas inibe a CYP17A1, mas em doses mais elevadas também inibe a
CYP11A1. Assim, altas doses de cetoconazol podem causar insuficiência adrenal e
requerem concomitantemente terapêutica com corticóides. Um estudo de fase III(16)
mostrou, que após retirada do anti-androgéneo e introdução de cetoconazol e
hidrocortisona, houve taxas de resposta da ordem dos 20% e descida do PSA em 27%,
comparado com 2 e 11%, respectivamente, se fosse apenas retirado o anti-androgéneo.(16,17)
Altas doses têm sido usadas como manobra hormonal secundária tendo em consideração
as suas propriedades para diminuir a produção de androgéneos extragonadais.
Foram estudadas doses mais baixas sendo o cetoconazol iniciado na dose de 200
mg, 3 vezes por dia podendo ser aumentado até 400 mg 3 x dia,(18) se tolerância.
Foram descritas taxas de reposta de PSA (< 50% de diminuição) em 62,5% dos
doentes mas não houve impacto na sobrevivência.
Por ser um inibidor inespecífico das enzimas esteroidogénicas do citocromo P450
tem inúmeros efeitos laterais, sendo os mais frequentes: náuseas, vómitos, fadiga,
edemas, hepatotoxicidade, rash e anorexia, bem como múltiplas interacções com
drogas cujo substracto é o citocromo P450.(10) Para aumentar a actividade do cetoconazol, há estudos de Fase II, que associam inibidores da 5α redutase como o
dutasteride.(19)
Aminoglutetimida
Só tem interesse histórico. Inicialmente desenvolvida como um anticonvulsivante,
inibe várias enzimas do citocromo P450, nomeadamente as envolvidas na síntese
de androgéneos (CYP11A1) e glucocorticoides (CYP11A1 e CYP11B1). Causa uma
adrenalectomia química com franca insuficiência adrenal. Foi usada na dose de 1000
mg/dia, dividida em 4 doses, concomitante com hidrocortisona para prevenir a
insuficiência adrenal.(10) Em ensaios randomizados de fase III a combinação de
aminoglutetimida e hidrocortisona não foi superior à hidrocortisona sozinha em
termos de sobrevivência livre de doença.(20) Face ao graves efeitos laterais actualmente
não é usada na prática clínica.
II. ANTI-ANDROGÉNEOS DE NOVA GERAÇÃO
1. Novos anti-androgéneos
Enzalutamida (MDV3100)
É uma pequena molécula antagonista do receptor de androgéneo. Liga-se ao RA
com maior afinidade do que os anti-androgéneos correntes e inibe a translocação
do RA para o núcleo bloqueando a ligação do DNA ao RA e seus coactivadores
160
TERAPÊUTICA HORMONAL
induzindo consequente apoptose.(21,22) A dose diária é de 160 mg, via oral. Não tem
actividade agonista e tem maior afinidade para o receptor de androgéneo do que a
bicalutamida tendo mostrado actividade nos doentes resistentes à bicalutamida. A
enzalutamida foi recentemente estudada em fase III,(23) em doentes após quimioterapia (estudo AFFIRM-1199 doentes, recrutamento completo) ou em doentes virgens
de quimioterapia (estudo PREVAIL, planeados 1680 doentes).(20,21) Dados do AFFIRM
mostram um impacto estatisticamente significativo na sobrevivência global (18,4
meses no grupo da enzalutamida vs 13,6 meses para o placebo) e no risco de morte
(redução de 37% relativamente ao placebo).(22,23,24,25) Um efeito lateral preocupante
tem sido a ocorrência de convulsões tónico-clónicas generalizadas, possivelmente
secundárias à penetração da droga no SNC (21). Foram também descritos eventos
cardíacos e fadiga, classe III. Foi aprovada pela FDA em agosto de 2012.
Outros novos antagonistas do RA estão a ser avaliados em estudos de fase I/II como é o
exemplo do ARN 509,(25) que exibe menores níveis cerebrais do que a enzalutamida.
2. Novos inibidores da síntese dos androgéneos
Acetato de abiraterona
É um potente inibidor selectivo e irreversível da actividade enzimática da CYP 17A1
(17-hidroxilase e 17,20 liase), uma enzima presente no tecido adrenal, prostático e
testicular. A CYP 17 cataliza duas reacções sequenciais: a) a conversão de pregnelona
e progesterona nos seus derivados 17α hidroxilados, pela sua actividade 17α hidroxilase e b) a subsequente formação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona respectivamente pela sua actividade C17,20 liase. A DHEA e a androstenediona são androgéneos e precursores da testosterona. A inibição da actividade
da CYP17 pela abiraterona diminui assim os níveis circulantes de testosterona, o
mais importante ligando do RA. Ao bloquear a síntese adrenal dos precursores
androgénicos e a síntese de androgéneos nos testículos e no microambiente do próprio
tumor, conseguem-se reduções dos androgénios intratumorais e das concentrações
de testosterona plasmática (1-2 ng/ml), significantemente mais baixas dos que as
conseguidas com tratamentos hormonais convencionais.(26) Após administração oral,
com o estômago vazio, o acetato de abiraterona converte-se na sua forma activa,
abiraterona. Liga-se altamente às proteinas plasmáticas (99%) e é metabolizada no
figado em metabolitos inactivos. Tem uma semi-vida de 12-17 horas e cerca de 88%
é excretada nas fezes. Difere do cetoconazol porque é um inibidor mais potente e
mais específico da CYP 17.
Tem actividade em doentes nas fases pré e pós QT bem como em doentes previamente
expostos a cetoconazol, sendo observadas descidas do PSA superiores a 50%.(27, 28)
A toxicidade está associada ao excesso mineralocorticóide (hipertensão arterial, edemas,
hipokalemia) pelo que a adição de baixas doses de corticóides é fundamental para
a melhoria destes efeitos laterais. A hepatotoxicidade é também um efeito lateral
não desprezível.
O estudo de fase III que levou à aprovação da abiraterona, COU-AA-301(29) incluiu
1195 doentes que progrediram após um ou dois esquemas de quimioterapia. A dose
161
Maria Joaquina Maurício
de acetato de abiraterona foi de 1000mg/dia em associação com prednisolona 5 mg
duas vezes por dia versus placebo e prednisolona. O acetato de abiraterona, prolongou
a sobrevivência global dos doentes(29,30) quando comparado com o placebo (14,8 meses
vs 10,9 meses, com mediana de seguimento de 12,8 meses). O performance status
foi um dos factores mais importantes na análise do benefício terapêutico. Foi aprovado
pela FDA em 2011.
Inibidores da CYP 17 em desenvolvimento
O orteronel (TAK 700) é um outro inibidor oral não esteróide, da síntese de androgéneos, com mecanismo de acção semelhante à abiraterona, mas com maior selectividade para a 17,20 liase. Continua a ser avaliado em vários contextos clínicos,
em estudos de fase III, recrutando doentes em estado pré e pós quimioterapia.(31)
Outros agentes estão em desenvolvimento, tais como o TOK-001 (galeterone) que
actua por múltiplos mecanismos de inibição do crescimento das células cancerosas
prostáticas (tabela 1).
Tabela 1 – Anti-androgéneos
Anti-Androgéneos
Clássicos
Nova geração
Não esteróides
Esteróides
Inibidores
da CYP
Antagon RA
Inibidores
da CYP 17
Flutamida
Medroxiprogesterona
Aminoglutetimida
MDV 3100
Acetato de
abiraterona
Nilutamida
Acetato de
megestrol
Cetoconazol
ARN 509
TAK700
(Orteronel)
Bicalutamida
Acetato de
ciproterona
TOK 001
TOK 001
ODM-201*
EZN4176*
AZD-3514*
SARDs**
* ensaios de fase I.
** SARDs- destruidores selectivos do RA, investigação pré-clinica.
III. OPORTUNIDADES TERAPÊUTICAS FUTURAS PARA O CANCRO DA PRÓSTATA ATRAVÉS
DO EIXO DO RA
A melhor compreensão da biologia celular e dos mecanismos de resposta e resistência
subjacentes ao cancro da próstata confirmam a evidência inequívoca do envolvimento
continuado do RA no decurso da evolução do cancro da próstata. Esta poderá ser
162
TERAPÊUTICA HORMONAL
uma hipótese sustentável que permitirá estratégias para prolongar a duração da sensibilidade à deprivação androgénica e atrasar a transformação do cancro da próstata
em doença castração resistente. O desenvolvimento de novos anti-androgéneos cujo
alvo é o RA e de potentes inibidores da síntese de androgéneos, são promissores
como componentes potenciais da terapêutica de 1ª linha metastática. Os novos antiandrogéneos (MDV3100, ARN -509) bem como os novos inibidores da síntese de
androgéneos (acetato de abiraterona, orteronel) e o desenvolvimento de outras
moléculas como por exemplo o VN/124-1, (um agente que, em modelos pré-clinicos
demonstrou várias propriedades promissoras, nomeadamente, inibição da CYP17A1,
inibição competitiva e subregulação do RA) são esperanças actuais para a abordagem
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164
HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia
F. M. Calais da SIlva
BLOQUEIO ANDRÓGÉNICO COMPLETO (BAC)
O bloqueio androgénico completo ou máximo, obtido pela adição de antiandrogénios
aos agonistas da LHRH, permite inibir os androgénios da suprarrenal e a testosterona.
As metanálises e as mais recentes publicações com follow-up de 5 anos revelam uma
pequena vantagem (<5%) na sobrevivência dos doentes tratados com BAC em
comparação com a monoterapia.
Uma metanálise de 27 estudos publicada no The Lancet,(6) não demonstrou significativa vantagem na sobrevivência do grupo de BAC em comparação com a castração
isolada. A metanálise envolveu 27 estudos randomizados com 8275 doentes, dos
quais 88% estavam metastizados, sendo obtida uma sobrevivência de 25.4% aos 5
anos para o grupo de BAC, contrapondo-se a 23.6% para o grupo da monoterapia.
Um estudo japonês, de Azaka e col,(7) com randomização de 205 doentes entre BAC
(análogo LHRH mais bicalutamida) e análogo LHRH isolada, permitiu observar
normalização do PSA às 12 semanas, em 80% dos doentes submetidos a BAC, comparativamente com 39% daqueles que apenas receberam monoterapia com análogo
LHRH.
Os tempos para falência e progressão RTOG 9202, com 1514 doentes T2c-T4 e PSA
pré-tratamento inferior a 150ng verificou-se vantagem da sobrevivência no grupo de
BAC de longa duração. Quando não se consegue uma adequada redução da testosterona (<50ng/ml) com a castração médica ou cirúrgica pode tentar-se a manipulação
hormonal secundária ou adicional (estrogénios, antiandrogénios, ou esteróides).
BLOQUEIO ANDROGÉNICO INTERMITENTE (BAI)
A ideia do bloqueio intermitente é preservar a qualidade de vida e reduzir os custos
associados à terapêutica hormonal, sem comprometer a eficácia do tratamento. As
desvantagens do BAC são conhecidas, desde a disfunção sexual à perda de pelos e
cabelo, o ganho ponderal, a perda de massa muscular, a anemia, a osteoporose, as
alterações do humor, a mudança do fácies, os afrontamentos, a ginecomastia, o
desconforto mamário, até aos quadros de diarreia, náuseas e vómitos.
Vários estudos de fase II têm demonstrado que a terapêutica intermitente no cancro
metastático ou na recidiva bioquímica permite resultados equivalentes ao BAC,
quando se avalia a evolução do PSA e a sintomatologia. O maior ensaio (SWOG
9346) randomizou 1134 doentes com doença metastática, entre terapêutica contínua
e intermitente. Após 7 meses de indução de terapêutica, com redução de PSA abaixo
de 4 ng/ml. A redução do PSA <0.2, <4.0 e >4.0 ng/ml foi considerado factor
prognóstico significativo, atingindo-se 75, 44 e 13 meses, respectivamente.
O BAC prolongado não elimina todas as células malignas, e ao fim de cerca de 24
meses a resistência à terapêutica ocorre, começando a progredir populações androgénio
independentes. Esta progressão pode começar pouco depois do início da hormono-
165
F. M. Calais da SIlva
terapia, pelo que se interrompermos o bloqueio hormonal o subsequente crescimento
tumoral será devido à proliferação de linhas estaminais androgénio-dependentes.
Um estudo de fase III, de Calais da Silva et al., no âmbito do South European
Urological Group (SEUG) compara o tratamento contínuo com o intermitente,
usando a triptorelina e o acetato de ciproterona, em formas de cancro localmente
avançado e metastático.(8) Foram randomizados 626 doentes com um follow-up médio
de 51 meses, observando-se taxas de sobrevida global e livre de progressão, comparáveis em ambos os braços, com melhor qualidade de vida e melhor actividade sexual,
nos doentes com terapêutica intermitente; nos doentes com melhor resposta inicial
do PSA, 82% do tempo não necessitaram terapêutica.
As maiores vantagens do bloqueio intermitente são o menor tempo sob tratamento
com menor toxicidade e a redução de custos, sem alteração dos resultados. A consistência das observações obtidas nos principais estudos conhecidos recomendam o
tratamento intermitente em alternativa ao BAC contínuo.
TRATAMENTO IMEDIATO OU DIFERIDO?
Quando iniciar a terapêutica hormonal é outro dos temas recorrentes: tratamento
imediato ou tratamento tardio (diferido)? É controverso se há vantagem na sobrevida
e na qualidade de vida, com o tratamento imediato da doença localmente avançada
e na recorrência bioquímica. Num estudo retrospectivo de Moul,(9) em 1352 doentes
com elevação de PSA após prostatectomia radical, 355 iniciaram imediatamente
hormonoterapia, enquanto os restantes 997 ficaram em observação até à detecção
de metástases. O braço do tratamento hormonal imediato pôs em evidência o
benefício no intervalo livre de metastização quando o início imediato se referia a
doentes com Score de Gleason > 7 ou com um tempo de duplicação do PSA < 12
meses. A sobrevivência global e a sobrevivência específica de cancro não têm diferença
estatisticamente significativa.
Em doentes com PSA > 50 ng/ml e/ou rápida duplicação do PSA deve considerar-se
o bloqueio hormonal imediato.
BLOQUEIO ANDROGÉNICO “MÍNIMO”
Consiste na associação concomitante ou sequencial de um inibidor da 5-α-redutase
com um antiandrogénio. Assim, a redução dos níveis intraprostáticos de DHT conseguida com finasterida ou dutasterida, a competição do antiandrogénio com a DHT
residual ao nível do seu receptor resultaria em redução da testosterona mantendo
razoável QoL e actividade sexual. Em vários ensaios clínicos de fase II,(10,11,12) a
associação da finasterida com a flutamida permitiu substancial redução do PSA, com
indução de um período de hormonosensibilidade de cerca de 4 anos.(13) Estes dados
tornam o bloqueio mínimo uma opção atractiva para doentes idosos ou para aqueles
que querem tentar preservar a função sexual (55%-86%) e a QoL.
166
HORMONOTERAPIA
HORMONOTERAPIA PRIMÁRIA NO CANCRO LOCALIZADO DA PRÓSTATA
As opções para tratamento do carcinoma localizado da próstata incluem a prostatectomia radical e a radioterapia radical (externa ou intersticial) ou terapêuticas conservadoras como o “watchfulwaiting” ou o bloqueio androgénico. Muitos homens
com esperança de vida inferior a 10 anos ou com comorbilidades significativas não
aceitam com facilidade não fazer qualquer tratamento, pelo que muitas vezes os
urologistas e os oncologistas optam pelo tratamento hormonal, mas dados recentes
do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) evidenciam que em homens
com idade média de 77 anos, o bloqueio hormonal não proporciona vantagem na
sobrevivência, excepto talvez em doentes com tumores menos diferenciados.(14)
HORMONOTERAPIA NEOADJUVANTE E ADJUVANTE À CIRURGIA OU RADIOTERAPIA
A hormonoterapia neoadjuvante, antes de prostatectomia radical, não provou melhoria de sobrevivência global ou diminuição da progressão clínica(15,16) pelo que não é
recomendada. Também a hormonoterapia adjuvante não é sustentada em estudos
randomizados de fase III, pelo que só no âmbito de ensaios clínicos poderá ser usada.
A hormonoterapia neoadjuvante e adjuvante à radioterapia são consideradas standards
em doentes com alto risco de recorrência. Alguns estudos clínicos revelam melhoria
na sobrevivência livre de doença, mas não na sobrevivência global. O estudo 22961
da EORTC, de Bolla e Rijke (2007) recomenda três anos de privação androgénica
adjuvante à radioterapia externa no carcinoma localmente avançado da próstata.(17)
Dados da literatura indicam possíveis efeitos colaterais cardiovasculares desta orientação terapêutica em homens idosos, pelo que enquanto não houver estudos com
estratificação das co-morbilidades deve ser proposta judiciosamente.
Recomendações para hormonoterapia no cancro da próstata
• A orquidectomia bilateral ou a castração médica com agonista LHRH, são as opções
terapêuticas hormonais standard.
• A terapêutica hormonal neoadjuvante à prostatectomia radical é desaconselhada
em certos casos.
• A terapêutica hormonal adjuvante após terapêutica primária não é recomendada,
excepto em casos de alto risco de recorrência onde deve fazer-se bloqueio androgénico por 2 a 3 anos após radioterapia. Não é recomendada para os doentes de
baixo risco de recorrência.
• Nos doentes com metastização ganglionar, o tratamento hormonal imediato (castração médica ou cirúrgica) prolonga a sobrevivência livre de progressão.
• Na doença metastática ganglionar detectada no decurso de prostatectomia radical, deve considerar-se a hormonoterapia imediata por apresentar clara vantagem de sobrevivência global.
• Para doentes com muito alto risco de recorrência, o bloqueio hormonal prolongado
(3 anos), ou a combinação de radioterapia com hormonoterapia são as formas de
tratamento. Na doença metastática a hormonoterapia prolongada é recomendada.
167
F. M. Calais da SIlva
• Na doença localmente avançada, assintomática, sem condições para tratamento
local definitivo, a hormonoterapia permite uma melhor sobrevida global.
• Na doença metastática (M1) a hormonoterapia prolongada é recomendada. Nos
doentes M1 sintomáticos a hormonoterapia tem como beneficio paliar os sintomas
e reduzir o risco das complicações da doença avançada (compressão medular,
fracturas patológicas, obstrução uretérica e metástases extraesqueléticas).
• O uso de antiandrogénios em regimes de curta duração serve para reduzir o risco
de “flareup” em doentes com doença metastática avançada precedendo a castração
médica com agonista da LHRH.
• A monoterapia primária com antiandrogénios não esteróides é uma alternativa à
castração em doentes com doença localmente avançada, mas os antiandrogéneos
esteróides não são recomendados. Não têm lugar na doença localizada como tratamento isolado. Em combinação com a radioterapia não são recomendados.
FOLLOW-UP APÓS HORMONOTERAPIA
• Os doentes devem ser avaliados aos 3 e 6 meses após início do tratamento, com
PSA, toque rectal, e avaliação dos sintomas para apreciar a resposta ao tratamento
e efeitos colaterais. O doseamento da testosterona é opcional.
• Em doentes em estádio M0, com boa resposta ao tratamento, a avaliação é
semestral, incluindo o toque rectal, o PSA e a avaliação sintomática.
• Em doentes com estádio M1 com boa resposta ao tratamento, o follow-up deve
fazer-se cada 3 a 6 meses, com PSA, toque rectal, hemoglobina, fosfatase alcalina,
creatinina, e avaliação dos sintomas.
• Se ocorrer progressão da doença ou o doente não responder ao tratamento instituído, o follow-up deve ser individualizado.
• Os estudos imagiológicos em doentes estáveis não são recomendados.
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170
EFEITOS COLATERAIS E QUALIDADE DE VIDA
Efeitos colaterais e qualidade de vida
Nuno Gil
O cancro da próstata é o mais hormonosensível de todos os cancros.(1)
Em 1979 foi descrita pela primeira vez a castração química completa induzida pela
utilização de agonistas da LH-RH.(2) Sendo uma opção mais aceitável (medica e
psicologicamente) do que a orquidectomia ou estrogénios em altas doses, rapidamente foi adoptada mundialmente como forma de conseguir os níveis de castração.(3)
Não sendo conhecidos números actualizados relativos a Portugal estima-se que, nos
Estados Unidos da América, cerca de 600.000 doentes estão sob terapêutica hormonal,
com cerca de 40.000 doentes a iniciá-la todos os anos.(4) Além disso, é crescente o
número de doentes jovens que são tratados com esta modalidade.(5)
Os efeitos secundários da terapêutica hormonal são bem conhecidos desde há anos,
com impacto significativo na qualidade de vida, especialmente nos doentes mais
jovens, mas também como factores de risco para outras patologias presentes habitualmente nos doentes idosos.(6)
FUNÇÃO SEXUAL
A grande maioria dos doentes que inicia bloqueio androgénico contínuo irá desenvolver disfunção sexual. Nos primeiros meses irá queixar-se de perda de líbido e,
mais tarde, de disfunção eréctil. A recuperação da função sexual é possível após a
suspensão da hormonoterapia de curta duração (no contexto do tratamento do tumor
localizado da próstata, em conjunto com radioterapia) mas poderá ser incompleta
e demorada.(7)
No conjunto estima-se que a percentagem de homens que ficam impotentes e sem
libido seja superior a 80%.(8) Além disso, a maioria dos doentes irá igualmente ter
atrofia testicular e peniana.
Esta situação é causa de stress manifestado por aumento da irritabilidade e revolta
ou maiores níveis de depressão e instabilidade emocional.(9)
Embora a disfunção sexual se trate de um assunto importante para os doentes, o
problema não é muitas vezes abordado com os profissionais de saúde.(10) As razões
para este facto incluem a presunção de que a discussão da sexualidade é um assunto
que pode invadir a esfera privada do doente, a tendência para menosprezar a função
sexual a favor da sobrevivência, educação e treino dos profissionais de saúde insuficiente e desconforto do doente ou do profissional.(11) Mais, muitos doentes omitem
os efeitos adversos do tratamento por se sentirem humilhados por eles.(12)
O tratamento da disfunção sexual pode passar por várias opções:
• bloqueio androgénico intermitente, conceito alvo de muita discussão desde há
vários anos, nomeadamente quanto à segurança. O último grande estudo publicado
sobre este ponto parece concluir pela não inferioridade do bloqueio intermitente
quanto à sobrevida global e pela melhoria de alguns parâmetros de qualidade de
vida, incluindo a líbido.(13)
171
Nuno Gil
• encorajar o reinicio da actividade sexual.(14)
• recuperação da erecção (inibidores da fosfodiesterase, dispositivos de vácuo,
injecções intracavernosas, etc.), com taxas de eficácia muito baixas (cerca 20%),
e que não melhora a líbido.(14)
• apoio psicológico.
SINTOMAS VASOMOTORES
A maioria dos doentes sob bloqueio androgénico vai sentir afrontamentos (cerca
de 80%). Embora não sejam sintomas graves podem interferir negativamente na
qualidade de vida, sobretudo se ocorrerem durante o sono.
De uma forma geral aparecem ao 3º mês após o início do tratamento e podem durar
longos períodos.(6)
O tratamento destes sintomas pode incluir:
• tratamento hormonal: modeladores selectivos dos receptores de estrogénio (SERMs)
ou doses baixas de estrogénios (DES, 0,5-1mg/dia). Ambos o tratamentos podem
originar complicações cardiovasculares.(15) Os fitoestrogénios (derivados da soja)
não foram estudados em homens. Os progestativos parecem igualmente ter um
efeito benéfico no alívio dos sintomas vasomotores (acetato de megestrol, medroxiprogesterona e acetato de ciproterona).(16)
• antidepressivos: venlafaxina(17) (75mg/dia) ou sertralina(18) (50mg/dia). No entanto,
a venlafaxina foi claramente inferior à terapêutica hormonal (medroxiprogesterona
ou acetato ciproterona) no controlo dos afrontamentos.(19)
• anticonvulsivantes: gabapentina (doses de 900mg/dia)(20) ou pregabalina (dose de
75mg/dia).(21)
• outras opções: clonidina, acupunctura.
Embora haja numerosas publicações explorando vários fármacos, são poucos os tratamentos aprovados para o controlo dos sintomas vasomotores, uma vez que são poucos
os ensaios randomizados já concluídos.
COMPLICAÇÕES ÓSSEAS (NÃO DEPENDENTES DA METASTIZAÇÃO ÓSSEA)
O bloqueio androgénico está associado a um risco aumentado de fractura óssea (não
relacionada com metástases) devido ao aumento do turnover ósseo (actividade osteoclástica) e a uma diminuição da densidade óssea, que começa a ser detectável a partir
do 6º mês de bloqueio androgénico. O risco de fractura pode chegar aos 45% com
a terapêutica de longo prazo,(22) situação não desprezível porque as fracturas da anca
no homem estão associadas a um risco de morte significativo.(23)
Existem outros factores que podem contribuir para a osteoporose tais como uma
ingestão insuficiente de cálcio, níveis reduzidos de vitamina D, abuso de álcool,
tabagismo e utilização crónica de corticóides.
172
EFEITOS COLATERAIS E QUALIDADE DE VIDA
Os doentes que vão começar o bloqueio androgénico devem fazer uma densitometria
óssea baseline e posteriormente de acordo com cada caso.
O tratamento deverá sempre incluir uma modificação do estilo de vida: cessação
do tabagismo, redução do consumo de álcool e exercício físico regular.(24,25)
Por outro lado é recomendado um aporte diário (alimentar ou suplementar) de cálcio
(1000 a 1200mg/dia) e suplementação de vitamina D diária de 800-1000 UI.(26)
A inibição dos osteoclastos (por bifosfonatos ou inibidor do ligando do NFkB (RANK))
é indicada para os doentes com metastização óssea, mesmo não sintomática.(27) Nos
doentes sem metástases, a utilização destes fármacos está indicada quando a probabilidade de fractura da anca aos 10 anos é ≥ 3% ou quando a probabilidade de fractura
major associada a osteoporose é ≥ 20%. Um calculador de risco habitualmente
utilizado para esta finalidade é o FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool),
acedível através do link http://www.shef.ac.uk/FRAX/.
Os bifosfonatos (pamidronato, alendronato ou ácido zoledrónico) aumentam da
densidade óssea (tanto na anca como na coluna) em cerca de 7% ao fim de 1 ano.
Adicionalmente, a utilização de bifosfonatos (particularmente do clodronato) parece
aumentar a sobrevivência global dos doentes, exclusivamente em doentes metastizados.(28)
Este tópico, por tão relevante, é ainda muito debatido e incerto, à semelhança dos dados
relativos aos bifosfonatos e impacto na sobrevivência global no cancro da mama precoce.
Uma outra abordagem, introduzida em 2009, para a inibição dos osteoclastos reside
na utilização de inibidores do RANKL (ligando do RANK, mediador essencial que
modela a actividade osteoclástica). No primeiro grande ensaio publicado em 2010,(29)
o denosumab foi claramente superior ao placebo no aumento da densidade óssea
e redução do risco fracturário, sem efeitos secundários relevantes. Num outro ensaio(30)
foi também verificado um aumento da sobrevivência livre de progressão de 4,2 meses
comparado com placebo, embora sem impacto na sobrevivência global.
Esta nova classe de medicamentos não é, no entanto, desprovida de efeitos secundários, nomeadamente osteonecrose da mandíbula e hipocalcémia, não sendo no
entanto nefrotóxica. A acrescentar a isto, um obstáculo maior à sua utilização mais
generalizada pode ser o seu elevado custo.
COMPLICAÇÕES CARDIO-VASCULARES E METABÓLICAS
O bloqueio androgénico aumenta o risco vascular por uma série de mecanismos
concorrentes:
• aumento da massa gorda e redução da massa muscular, em valores de 2,7 a 3,8%
e 9,4% a 11,0% ao fim de 1 ano, respectivamente.(31) Estas alterações ocorrem
logo nos primeiros meses de início do bloqueio.
• alteração do metabolismo dos lípidos, nomeadamente hipercolesterolémia (ocorrendo em 9% dos doentes) e hipertrigliceridemia (atingindo 27% dos doentes).(32)
Estas alterações surgem igualmente nos primeiros meses de tratamento.
• resistência à insulina e hiperinsulinémia, que constitui um factor de risco vascular
independente.(33)
173
Nuno Gil
A resistência periférica à insulina está na origem do síndrome metabólico, que é
descrito com uma prevalência relevante em vários estudos de bloqueio hormonal:
aumento do perímetro abdominal, aumento dos triglicéridos, redução do colesterolHDL, hipertensão arterial e hiperglicemia em jejum. No entanto, existem algumas
diferenças nas alterações detectadas nos doentes sob bloqueio hormonal e que são
diferentes do síndrome metabólico clássico: aumento da gordura abdominal em vez
da gordura visceral, ausência de hipertensão, marcadores de inflamação (entre os
quais a PCR) normais. Nesta medida, as alterações metabólicas não são as descritas
classicamente para o síndrome metabólico.(34)
Embora a maior parte dos estudos sejam convergentes a assinalar os riscos cardiovasculares do bloqueio androgénico, há alguns estudos que negam essa associação,(35,36)
sobretudo em doentes sem antecedentes de doença cardiovascular.
Independentemente da incerteza quanto a esta questão, estão recomendadas medidas
gerais como a redução do peso, aumento da actividade física, cessação tabágica e
apoio nutricional.(6)
OUTROS EFEITOS ADVERSOS
Estão descritas várias outras alterações associadas ao bloqueio androgénico:
• depressão, descrita como efeito secundário frequente, mas por vezes difícil de distinguir da depressão associada à progressão da doença. Uma revisão recente assinala
um risco três vezes maior de desenvolver uma disfunção psíquica com a terapêutica
hormonal, sendo que a depressão foi a perturbação mais frequente (56%).(37)
• alterações cognitivas, nomeadamente a memória verbal, raciocínio espacial, capacidades visuo-espaciais e função executiva, com 47 a 69% dos homens sob bloqueio
apresentando, pelo menos, um perda cognitiva.(38,39) Não se deve, no entanto, esquecer
que a maioria dos doentes é idosa e que algumas destas perdas cognitivas resultarão
do envelhecimento.
• ginecomastia, habitualmente bilateral e por vezes dolorosa. A incidência é variável
mas pode atingir até 80% dos doentes medicados com antiandrogénios não esteroides. O tratamento pode incluir radioterapia profiláctica, tamoxifeno ou eventualmente cirurgia.(40)
• anemia, habitualmente ligeira a moderada, normocítica normocrómica. Ocorre
em cerca de 10% tratados com bloqueio androgénico de longa duração e pode
ser um dos factores contributivos para a fadiga.(41)
174
EFEITOS COLATERAIS E QUALIDADE DE VIDA
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Artur Gomes de Oliveira, José Nunes Marques, Mário Reis
Tratamento
do Cancro
da Próstata
no Idoso
178
TRATAMENTO DO CANCRO DA PRÓSTATA NO IDOSO
Tratamento do cancro da próstata no idoso
Artur Gomes de Oliveira, José Nunes Marques, Mário Reis
INTRODUÇÃO
Não há uma idade universalmente aceite para classificar o doente como idoso. A
idade cronológica é menos importante que as modificações biológicas que acompanham o envelhecimento.
Atualmente, o doente oncológico é considerado idoso após os 70 anos
O cancro e o envelhecimento partilham etiologias comuns como a instabilidade genómica e a diminuição da autofagia. Não se sabe, ainda, se os danos no ADN são
o principal estímulo para o cancro e o envelhecimento. Uma explicação poderá ser
que ambos se acompanham de alterações das células estaminais. No cancro, aparecem
mutações promotoras do crescimento. No envelhecimento, verifica-se a exaustão
natural e a depleção de células estaminais e progenitoras.(1)
O cancro da próstata (CaP) é o tumor maligno mais prevalente no sexo masculino
e atinge sobretudo o homem idoso. A idade mediana na altura do diagnóstico é de
68 anos e mais de 70% das mortes por cancro da próstata ocorrem após os 75 anos.(2)
O envelhecimento da população e o aumento da esperança de vida, alcançado nos
países desenvolvidos, têm contribuído para o aumento da incidência e mortalidade
por cancro.
Existe uma conceção errada que deve ser referida: a de que os cancros se desenvolvem
lentamente no idoso. Isso poderá ser verdade para alguns tumores (por exemplo
os cancros da mama e do pulmão), mas o oposto para outros (por exemplo a leucemia
aguda, os tumores cerebrais, o carcinoma do ovário) que podem ser mais agressivos.
No caso do cancro da próstata, em que a sobrevida média do cancro metastizado
resistente à castração não é muito diferente, por exemplo, da do cancro metastizado
da mama resistente à hormonoterapia, foi aparente no passado recente, uma assimetria
no investimento terapêutico nas duas neoplasias, podendo, talvez, falar-se em “discriminação” pela idade.
Embora a idade mais avançada não deva impedir a realização de tratamentos eficazes,
é necessário avaliar os riscos e benefícios do tratamento, em cada doente, para evitar
diminuir a sua qualidade de vida sem a prolongar.
Não há forma simples de avaliar a idade biológica e as alterações funcionais que
acompanham o envelhecimento. Uma boa ferramenta que tem sido utilizada na avaliação dos doentes idosos com cancro é a Avaliação Geriátrica Compreensiva (Comprehensive Geriatric Assessment) desenvolvida por Martinne Extermann e outros autores
em trabalhos publicados desde o ano 2000.(3,4,5)
AVALIAÇÃO DO ESTADO DE SAÚDE DO DOENTE IDOSO
A Sociedade Internacional de Oncologia Geriátrica (SIOG) procedeu a uma revisão
da literatura disponível e desenvolveu recomendações para a avaliação e tratamento
do idoso com carcinoma da próstata.(6)
179
Artur Gomes de Oliveira, José Nunes Marques, Mário Reis
De acordo com o Grupo de Trabalho do Cancro da Próstata da SIOG (SIOG Prostate
Cancer Working Group), os fatores mais importantes, a considerar na avaliação
do estado de saúde dos homens idosos com cancro da próstata, são:
• As comorbilidades existentes,
• O estado de dependência,
• O estado nutricional.
Comorbilidades
As comorbilidades apresentadas por um doente são um fator preditivo importante
para a sua sobrevivência. A ferramenta considerada como melhor para avaliar o risco
de morte não relacionado com o cancro da próstata foi a Cumulative Illness Score
Rating-Geriatrics (CISR-G).(7,8)
A CISR-G classifica as doenças coexistentes de acordo com a sua gravidade e o nível
de controlo obtido com o tratamento:
•
•
•
•
Grau 0 – nenhum problema;
Grau 1 – problema menor ou problema passado significativo;
Grau 2 – incapacidade ou doença moderada que requer terapêutica de primeira linha;
Grau 3 – incapacidade severa/constante, significativa, ou doença crónica não controlada;
• Grau 4 – doença muito severa requerendo tratamento imediato; insuficiência orgânica terminal; insuficiência funcional severa.
Estados de dependência
Há evidência de que o nível de dependência nas atividades da vida diária (AVD) influencia a sobrevivência dos idosos. A dependência pode ser avaliada utilizando as escalas
ADL (Activities of Daily Living)(9) e IADL(Instrumental Activities of Daily Living).(10)
A escala ADL mede a capacidade dos doentes realizarem as atividades básicas da
vida diária (tomar banho, vestir, higiene, mobilização autónoma, continência, alimentação). No idoso com cancro da próstata, com a exceção da incontinência urinária, a existência de uma das outras incapacidades é considerada anormal.
A escala IADL mede as atividades que requerem um nível mais elevado de cognição e
julgamento. No homem com cancro da próstata, avaliam-se as capacidades para utilizar:
•
•
•
•
Dinheiro,
Medicamentos,
Transportes,
Telefone.
Uma incapacidade nas IADL é considerada anormal.
180
TRATAMENTO DO CANCRO DA PRÓSTATA NO IDOSO
Estado nutricional
A má nutrição está associada ao aumento da mortalidade no idoso. O estado nutricional pode ser avaliado de uma forma simples, através da variação do peso nos
últimos três meses:(11)
Bom – perda de peso inferior a 5%
Risco de desnutrição – perda de peso entre 5 e 10%
Desnutrição severa – perda de peso maior que 10% .
Atualmente, de acordo com o Grupo de Trabalho de Cancro da Próstata da SIOG,
o processo de decisão do tratamento de doentes idosos com cancro da próstata
deve basear-se em três pilares:
• Avaliação das comorbilidades, utilizando a escala CISR-G,
• Avaliação das dependências, utilizando as escalas ADL e IADL,
• Avaliação do estado de nutrição, pela estimativa da perda de peso nos últimos
três meses.
No caso de existir um estado de vulnerabilidade ou fragilidade, deve ser feita uma
avaliação geriátrica completa (Comprehensive Geriatric Assessment).
Com as ferramentas mencionadas, é possível a classificação do doente numa das 4
categorias de estado de saúde:
Categoria 1: saudável ou apto: doente sem comorbilidades significativas (grau 0,
1 ou 2 CISR-G), funcionalmente independente (sem dependências ADL ou IADL)
e sem desnutrição. O estado de saúde destes doentes é considerado suficiente para
tolerar os tratamentos standard.
Categoria 2: vulnerável: doente dependente numa ou mais IADL (mas sem dependências nas ADL); ou apresenta uma comorbilidade não controlada (grau 3 CISRG), ou está em risco de desnutrição (perda de 5 a 10% de peso nos últimos 3 meses).
Os problemas geriátricos deste grupo devem ser reversíveis através de intervenções
geriátricas. Podem receber tratamentos standard após a sua resolução.
Categoria 3: frágil: o doente está dependente numa ou mais ADL; ou apresenta
duas ou mais comorbilidades não controladas (ex: pelo menos duas comorbilidades
grau 3 CISR-G ou uma comorbilidade grau 4 CISR-G), ou apresenta desnutrição severa (perda de mais de 10% de peso nos últimos 3 meses). Os doentes deste grupo podem beneficiar de intervenção geriátrica e receber tratamentos oncológicos adaptados.
Categoria 4: terminal: o doente apresenta um estado de saúde muito mau, resultado
de várias insuficiências, sendo aconselhável receber apenas cuidados paliativos de
fim de vida.
CANCRO DA PRÓSTATA LOCALIZADO
Há evidência que os homens com mais de 70 anos têm maior risco de que o seu
cancro da próstata (CaP) se manifeste num estádio clínico mais avançado,(12) com
181
Artur Gomes de Oliveira, José Nunes Marques, Mário Reis
um score de Gleason mais elevado e um maior volume tumoral, quando comparados
com doentes mais novos. Constata-se pelo que está publicado, quer nos EUA quer
na Europa,(13) que os idosos têm sido subtratados.
Quando o cancro está localizado, devem ser equacionadas terapêuticas curativas
para os doentes com esperança de vida superior a 10 anos.
D’Amico(14) classificou os doentes sujeitos a tratamento com intuito curativo em
três grupos, consoante a probabilidade de recorrência bioquímica aos 5 anos, baseado
no score de Gleason, PSA inicial e estádio clínico. Assim, considerou a probabilidade
de recorrência bioquímica como baixa, média ou alta.
Clinicamente o CaP deve ser classificado como de baixo, médio ou alto risco de
recidiva. São de baixo risco: cT1-2a, Gleason <7, PSA <10; alto risco cT3a, Gleason
>7, PSA>20 e de risco intermédio todos os outros: cT2b-2c ou Gleason=7 ou PSA
10-20 ng/ml.
Doentes com alto risco de recorrência têm maior probabilidade de morrer de cancro,
pelo que devem ser sujeitos a tratamento curativo. As decisões terapêuticas devem,
no entanto, ser tomadas depois de avaliado o estado de saúde e a esperança de vida
para cada doente.(6)
São fatores de decisão o grau e estádio do tumor, o PSA e as comorbilidades, mais
do que a idade ou os efeitos adversos do tratamento que devem ser obrigatoriamente
equacionados. Um parâmetro igualmente relevante é a preferência do doente que,
depois de devidamente informado, toma parte na decisão terapêutica nas suas várias
vertentes.
É dado adquirido que muitos CaP são subestadiados clinicamente.
A maioria dos doentes idosos tolera os tratamentos tão bem como os mais novos,
desde que apresentem um bom estado de saúde.
Assim:
• a Prostatectomia Radical (PR) no idoso é recomendada para os doentes com estádios cT1b – T2c, NX-N0, M0, com histopatologia da biópsia com moderada
ou pouca diferenciação (Gleason ≥ 7) e uma esperança de vida superior a 10
anos.(15) O doente não deve ter comorbilidades e, se as tiver, devem ser controladas:
Grupo 1 do estado de saúde, comorbilidades CISR-G grau 0, 1 ou 2. É sabido
que as comorbilidades são um preditor major da mortalidade por carcinoma da
próstata e um fator importante de decisão terapêutica. O doente deve ser
independente, na escala de IADL, e não ter mau estado nutricional. Se preexistir
barragem infravesical de causa prostática o doente terá benefício com a PR.
A morbilidade causada pela PR no idoso é superior à verificada nos doentes mais
novos.(16) A incontinência urinária (valores de referência de 5 a 15%), pode atingir
os 30% no idoso, de acordo com algumas séries, sendo fortemente influenciada
pela idade. É, no entanto, melhor tolerada que em doentes mais novos. No idoso,
a disfunção eréctil pós PR não é significativamente diferente da dos doentes mais
novos, devendo, no entanto, ser feito um ajustamento à avaliação inicial da disfunção. A mortalidade (0-1,5%) no pós-operatório imediato (até aos 30 dias) é seme lhante à dos outros doentes, sendo condicionada pelas comorbilidades pré existentes.
182
TRATAMENTO DO CANCRO DA PRÓSTATA NO IDOSO
• a Radioterapia (RT) externa com modulação (IMRT) ou guiada por imagem
(IGRT), desde que com doses > 70Gy, em doentes idosos de risco intermédio
ou alto, tem resultados semelhantes à PR no controle do cancro. As complicações
urinárias, intestinais ou de disfunção eréctil aumentam com a idade e com o número
de comorbilidades. A RT com privação androgénica adjuvante contínua (com os
efeitos adversos inerentes) aumenta a sobrevida nos doentes cT3-T4 de alto risco
com pouca ou nenhuma morbilidade.(17,18) No idoso, a Braquiterapia tem indicação
em tumores de baixo risco, volume prostático de 50 a 60 c.c. e IPSS <19,(19) não
estando cabalmente provado benefício na sobrevida quando comparada com vigilância activa.(20) Esta pode ser uma opção para doentes de baixo risco ou intermédio e cuja decisão é balanceada entre o risco de morrer de cancro da próstata
ou de outra causa. As complicações da braquiterapia são idênticas às da RT.
• Para doentes com esperança de vida inferior a 10 anos, deve ser privilegiada a
vigilância ativa.(20)
CANCRO DA PRÓSTATA AVANÇADO
Hormonoterapia
A castração cirúrgica (orquidectomia) ou química (agonistas da LHRH) é a terapêutica standard de primeira linha dos doentes com cancro metastizado.
A retirada de anti-androgéneos, se tiverem sido introduzidos em associação aos
agonistas da LHRH ou à castração cirúrgica, pode provocar uma diminuição do
PSA durante 3,5 a 5 meses, em 15 a 30% dos doentes.(21)
Não há benefício de sobrevida demonstrado, até agora, com uma segunda linha
ou linhas subsequentes de terapêutica hormonal, embora seja possível que os novos
agentes anti-androgéneos que provocam aumento de sobrevida quando utilizados
após a quimioterapia com docetaxel, possam vir a ser utilizados quando a doença
deixa de responder ao bloqueio androgénico inicial.
Quando o carcinoma da próstata se torna resistente à castração, está recomendado
que se continue o tratamento com os agonistas da LHRH, no caso de se ter procedido
a castração química. Não há, no entanto, dados que sustentem esta abordagem no
idoso.
Considerando o risco aumentado de osteoporose e fraturas, nos idosos a fazer tratamento de privação androgénica, todos os doentes devem fazer uma avaliação inicial
da densidade mineral óssea e suplemento com cálcio e vitamina D.
Quimioterapia
Docetaxel
Praticamente, em todos os doentes que iniciaram tratamento de privação de andro géneos, o tumor fica resistente à castração ao fim de um período de 18 a 24 meses.(22)
Atualmente, a quimioterapia com docetaxel é o tratamento standard de primeira
linha, do carcinoma da próstata metastizado resistente à castração (CPRCm).(23)
183
Artur Gomes de Oliveira, José Nunes Marques, Mário Reis
Há evidência crescente de que a idade avançada, só por si, não é contra-indicação
para os tratamentos de quimioterapia e que a maioria dos doentes idosos toleram
os tratamentos tão bem como os mais novos.(24,25)
A análise crítica do tratamento com docetaxel dos doentes idosos confirma a sua
igual eficácia nos idosos e a ausência de adventos adversos significativos.(26,27)
O docetaxel é geralmente bem tolerado; o regime semanal associou-se a menos casos
de neutropenia febril que o trissemanal, mas com taxas mais elevadas de fadiga que
levaram à interrupção terapêutica.(28) Na prática clínica, os idosos saudáveis ou vulneráveis (categorias 1 e 2 de estado de saúde) fazem o tratamento tri-semanal e os doentes
da categoria 3 poderão suportar melhor o regime semanal.(29)
Não há evidência que sustente a utilização profilática de fatores de crescimento granulocitário, cuja administração se reserva para os casos de risco específico de toxicidade.
Terapêutica após docetaxel
Como terapêutica de 2ª linha, após progressão sob docetaxel, de acordo com o estado
de saúde do doente, recomenda-se o acetato de abiraterona ou o cabazitaxel, de
acordo com a evidência obtida em ensaios clínicos.(30,31) O benefício de sobrevida
obtido com qualquer dos fármacos não se mostrou dependente da idade.
O perfil dos eventos adversos dos dois fármacos, abiraterona e cabazitaxel, suportará
a decisão da sua utilização nos idosos cuja doença progrediu sob docetaxel.
O estudo TROPIC identificou um risco aumentado de neutropenia febril nos doentes
tratados com cabazitaxel o que poderá justificar a administração profilática de fatores
de crescimento granulocitário (G-CSF). Verificou-se, também, uma incidência
aumentada de diarreia de grau ≥ 3 que justificará o seu manejo proactivo, ainda
mais, nos doentes idosos.
A abiraterona associa-se com aumento de risco de hipocaliémia, hipertensão, retenção
de fluidos e toxicidade hepática. Deverá ser utilizada com prudência nos portadores
de doença cardiovascular e devem ser monitorizados os parâmetros referidos, incluindo
a função hepática.
Embora não existam dados disponíveis para orientar a melhor sequenciação terapêuti ca após o docetaxel, há alguma evidência a sugerir que os doentes com uma graduação
de Gleason ≥ 8, com progressão para o estado de resistência à castração até aos 16
meses ou com doença refratária ao docetaxel respondem menos a manipulações
endócrinas subsequentes, incluindo a abiraterona.(32,33,34)
Por outro lado, o cabazitaxel mostrou benefício significativo na sobrevida dos doentes
com progressão durante o tratamento com docetaxel.(21,35)
Agentes modificadores do osso
Cerca de 75% dos doentes com cancro da próstata desenvolvem metástases ósseas.
Qualquer dos fármacos aprovados para a prevenção da osteoporose associada aos
tratamentos hormonais ou para o atraso dos eventos ósseos relacionados com a
metastização, os bifosfonatos ou o anticorpo monoclonal anti-RANKL denosumab,
têm sido utilizados em doentes idosos sem risco de toxicidade aumentado.
184
TRATAMENTO DO CANCRO DA PRÓSTATA NO IDOSO
Outras opções terapêuticas
Surgiram outros fármacos que mostraram benefício de sobrevida no tratamento destes
doentes: a vacina sipoleucel-T, o rádiofármaco Radium 223 (Alpharadin) e, mais
recentemente, a enzalutamida, um inibidor de sinal dos receptores de androgéneos.
A sua inclusão na prática clínica está ainda numa fase precoce. Outros dois fármacos
dirigidos aos recetores dos androgéneos, o ODM-201(36) e o ARN-509(37) apresentaram
atividade prometedora no CPRCm. Também o cabozantinib, inibidor das tirosinoquinases c-Met e VEGFR2, mostrou eficácia no tratamento da metastização óssea.(38)
CONCLUSÕES
• No idoso, as decisões terapêuticas devem basear-se no estado de saúde (comorbilidades, dependências e estado nutricional) e nas preferências do doente e não
na idade cronológica.
• As terapêuticas com intenção curativa do CaP localizado (prostatectomia ou radioterapia) devem ser propostas a todos os doentes com estado de saúde de categoria
1 (saudável ou apto) e com esperança de vida superior a 10 anos.
• A castração cirúrgica (orquidectomia) ou química (agonistas da LHRH) é a terapêutica standard de primeira linha do CaP metastizado.
• Considerando o risco aumentado de osteoporose e fraturas, nos idosos a fazer
tratamento de privação androgénica, todos os doentes devem fazer uma avaliação
inicial da densidade mineral óssea e suplemento com cálcio e vitamina D.
• Há evidência crescente de que a idade avançada, por si só, não é contra indicação
para os tratamentos de quimioterapia e que a maioria dos doentes idosos tolera
os tratamentos tão bem como os mais novos.
• A quimioterapia com docetaxel é o tratamento standard de primeira linha, do
CPRCm.
• Como terapêutica de 2ª linha, após progressão sob docetaxel, de acordo com o
estado de saúde do doente, recomenda-se o tratamento com o acetato de abiraterona
ou o cabazitaxel, conforme a evidência dos resultados dos ensaios clínicos publicados.
• O aparecimento de novos tratamentos para o cancro avançado da próstata, que
prolongam a vida em todos os grupos etários, sem apresentar toxicidades limitativas,
abre novas perspetivas no tratamento dos doentes idosos com cancro da próstata
metastizado.
Bibliografia
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186
TRATAMENTO DO CANCRO DA PRÓSTATA NO IDOSO
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27. Carvalho C, Pinto M, Romeira D, Alpoim F et al. Neutropénia febril em doentes com carcinoma
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and older) with castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2009; 55: 1368-76.
29. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone
in androgen-independent prostate cancer: a randomized phase II study. Eur Urol 2007; 52:1691-1698.
30. de Bono JS, Logothetis CJ Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate
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31. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic
castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label
trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154.
32. Azria D, Massard C, Tosi D et al. An ambispective observational study in the safety and efficacy
of abiraterone acetate in the French temporary authorizations for use (ATU): Predictive parameters
of response. J Clin Oncol 2012; 30 (5 suppl): Abstract 149.
33. Loriot Y, Massard C, Albiges L et al. Personalizing treatment in patients with castrate-resistant prostate
cancer: A study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity. J Clin Oncol 2012;30
(5 suppl): Abstract 213.
34. Mukherji D, Pezaro CJ, Bianchini D et al. Response to abiraterone acetate in the postchemotherapy
setting in patients with castration-resistant prostate cancer whose disease progresses early on docetaxel.
J Clin Oncol 2012;30 (5 suppl): Abstract 17.
35. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. A sub-group analysis of the TROPIC trial exploring
reason for discontinuation of prior docetaxel and survival outcome of cabazitaxel in metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2012;29 (suppl): Abstract 4526.
36. Massard C, James N, Culine S, et al. ARADES trial: A first-in-man, open-label, phase I/II safety,
pharmacokinetic, and proof-of-concept study of ODM-201 in patients (pts) with progressive
metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Program and abstracts of the 2012 Annual
Congress of the European Society for Medical Oncology; September 28-October 2, 2012; Vienna,
Austria. Abstract LBA25.
37. Rathkopf DE, Antonarakis ES, Shore ND, et al. ARN-509 in men with metastatic castration-resistant
prostate cancer (CRPC). Program and abstracts of the 2012 Annual Congress of the European Society
for Medical Oncology; September 28-October 2, 2012; Vienna, Austria. Abstract 964.
38. De Bono JS, Smith MR, Rathkopf DE, et al. Cabozantinib (XL 184) at 40 mg in patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): results of a phase 3 non-randomized
expansion cohort (NRE). Program and abstracts of the 2012 Annual Congress of the European
Society for Medical Oncology; September 28-October 2, 2012; Vienna, Austria. Abstract 8970.
39. D’Amico AV, Moul J, Carroll PR et al. Cancer-specific mortality after surgery or radiation for patients
with clinically localized prostate cancer managed during the prostate-specific antigen era. J Clin
Oncol 2003; 21: 2163-72.
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186
TRATAMENTO DO CANCRO DA PRÓSTATA NO IDOSO
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38. De Bono JS, Smith MR, Rathkopf DE, et al. Cabozantinib (XL 184) at 40 mg in patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): results of a phase 3 non-randomized
expansion cohort (NRE). Program and abstracts of the 2012 Annual Congress of the European
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with clinically localized prostate cancer managed during the prostate-specific antigen era. J Clin
Oncol 2003; 21: 2163-72.
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Carcinoma
da Próstata
Metastático
resistente
à castração
188
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Doença Metastática, Resistente à Castração
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
INTRODUÇÃO
DEFINIÇÃO DE RESISTÊNCIA À CASTRAÇÃO
FACTORES DE PROGNÓSTICO
TRATAMENTO:
– TERAPÊUTICA HORMONAL SECUNDÁRIA
– QUIMIOTERAPIA
SUMÁRIO DAS RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS
FLUXOGRAMA DO TRATAMENTO
ESTRATÉGIA DE SEGUIMENTO
MONITORIZAÇÃO DA TOXICIDADE
AVALIAÇÃO DE RESPOSTA
NOVAS TERAPÊUTICAS
BIBLIOGRAFIA
ANEXOS
INTRODUÇÃO
O cancro da próstata é o tumor mais frequentemente diagnosticado no homem e
representa a terceira causa de morte por cancro nos países desenvolvidos. Em Portugal,
segundo dados do Registo Oncológico Nacional, são diagnosticados 5140 novos
casos por ano, o que corresponde a uma incidência de 50,1 casos por cada 100 000
habitantes.
Na doença metastática a abordagem clínica é dependente da resposta ao tratamento
hormonal, nomeadamente à castração. Nestes doentes, o desenvolvimento de
resistência à castração é marcador de agravamento de doença e consequente
agravamento prognóstico, com uma sobrevivência mediana estimada em 18
meses.(1)
A redução da produção testicular de testosterona é a principal abordagem terapêutica
na doença avançada. Na maioria dos casos, esta é conseguida pela manipulação
farmacológica do eixo hipotálamo-hipofisário por intermédio de análogos ou antagonistas da LHRH. A orquiectomia bilateral é pouco utilizada por má aceitação do
doente. O efeito destas estratégias pode ser aumentado pela administração concomitante de inibidores do receptor de androgénios.
189
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
DEFINIÇÃO DE RESISTÊNCIA À CASTRAÇÃO
A resistência à castração é estabelecida quando há progressão de doença em doente
com concentração sérica de testosterona compatível com castração (testosterona <
50ng/dl ou 1.7 nmol/L)(6) e pode apresentar-se como um continuo aumento do valor
sérico do PSA, como progressão de doença pré-existente e/ou pelo aparecimento
de novas lesões metastáticas.
Assim, a progressão pode ser definida por:
• duas elevações consecutivas de PSA em que o valor mais recente é superior a 2ng/ml
• critérios imagiológicos (RECIST 1.1/PWCG2):
a) lesões mensuráveis - metástases viscerais ou em tecidos moles – é definida pelo
aparecimentos de novas lesões ou o aumento no somatório dos diâmetros máximos
das lesões alvo previamente identificadas de pelo menos 20%,(7)
b) lesões não mensuráveis – metástases ósseas – é definida pela identificação de
pelo menos 2 novas lesões metastáticas na cintigrafia óssea.(6)
FACTORES DE PROGNÓSTICO – DOENÇA METASTÁTICA
Apesar de não existirem ferramentas de prognóstico validadas para esta fase da
doença,(6) são factores de mau prognóstico os seguintes: estado funcional degradado,
presença de metastização visceral, presença de dor, elevação da concentração sérica
de LDH, fosfatase alcalina, PSA total, score gleason ao diagnóstico ≥8 e a presença
de anemia.(1,8)
TRATAMENTO DA DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Nesta secção descrevem-se as opções terapêuticas disponíveis para o tratamento do
adenocarcinoma da próstata metastizado, resistente à castração (CRPC), autorizadas
em Portugal. Revêm-se os dados disponíveis de eficácia e segurança dos vários fármacos, com base nas publicações de ensaios clínicos, randomizados, de fase III.
Terapêutica Hormonal Secundária
A ativação do recetor de androgénio e a síntese de androgénio autócrina ou parácrina
são potenciais mecanismos de recorrência e/ou progressão do carcinoma da próstata
sob terapêutica de depleção androgénica. Assim, deve ser mantido o nível sérico de
castração da testosterona, associado às estratégias terapêuticas que entretanto sejam
instituídas.
190
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Abiraterona
O Acetado de Abiraterona é o primeiro fármaco de uma nova geração de moléculas
que tem como alvo de ação a CYP17, enzima fulcral na síntese dos androgénios.
Na doença metastática resistente à castração, demonstrou ser eficaz no aumento do
tempo até progressão radiológica da doença e estar associada a uma tendência para
aumento da sobrevivência quando os doentes são tratados com este fármaco antes
de se equacionar tratamento com quimioterapia. Demonstrou igualmente eficácia
no tratamento de doentes com mCRPC previamente tratados com docetaxel, mas
sem exposição prévia ao Acetato de Abiraterona.
Contexto terapêutico Pré-Quimioterapia
O Acetato de Abiraterona está indicado no tratamento de doentes com mCRPC,
assintomático ou pouco sintomático, para os quais não se considere haver, ainda,
indicação para tratamento com quimioterapia.
No ensaio clínico que suporta esta indicação foram incluídos doentes com adenocarcinoma da próstata metastizado, com progressão de doença apesar de níveis de
testosterona < 50 ng/dl e com estado funcional compatível com uma classificação
ECOG 0-1.(9) Os doentes tinham que ter sido previamente tratados com antiandrogénico e a progressão devia ter ocorrido após suspensão destes fármacos. Foram
excluídos destes ensaios doentes que tivessem realizado tratamento prévio com
citotóxicos ou cetoconazol, assim como doente que estivessem medicados com
analgésicos opióides nas 4 semanas que antecediam o início do tratamento. Na tabela
1 apresentam-se os dados sumários de eficácia dos referidos ensaios.
Tabela 1 – Eficácia do Abiraterona no Tratamento do mCRPC Pré-Quimioterapia(9)
Sobrevivência Global
Abiraterona 1000mg/d + Prednisolona
5mg bid
Placebo + Prednisolona 5mg bid
Mediana
(meses)
Hazard
Ratio
(I.C. 95%)
p
Não
atingida
0,75
Não
significativo
(0.01*)
27,2
Sobrevivência Livre de Progressão Radiográfica
Abiraterona 1000mg/d + Prednisolona
5mg bid
16,5
Placebo + Prednisolona 5mg bid
8,3
0,53
(0,45-0,62)
<0.0001
*a análise interina obrigava a que o valor p fosse inferior a 0.0008 para que se pudesse afirmar diferença estatisticamente
significativa
191
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Contexto Terapêutico Pós-Docetaxel
O Acetato de Abiraterona está aprovado para o tratamento do CRPC metastizado
em que a doença progrediu durante ou após um regime de quimioterapia baseado
em docetaxel.
No ensaio clínico que conduziu à aprovação deste fármaco foram incluídos doentes
com CRPC metastizado com progressão de doença em ou após tratamento com
Docetaxel e com estado funcional compatível com uma classificação ECOG 0-2
(KPS > 60%) e um valor de albumina >30g/l, tabela 6.(10) Foi definida como progressão de doença após Docetaxel a ocorrência de qualquer uma das seguintes: 2 elevações
de PSA consecutivas, separadas de pelo menos 1 semana cada; aparecimento de pelo
menos 1 nova lesão na cintigrafia óssea ou progressão de doença de acordo com os
critérios de RECIST.(10) Foram excluídos deste ensaio doentes que apresentassem
patologia hepática vírica e doentes com valor de AST/ALT ≥2,5x LSN ou > 5x LSN
se na presença de metastização hepática.(10)
Este estudo revelou que a Abiraterona aumentou, de forma estatisticamente significativa, a sobrevivência global dos doentes com adenocarcinoma da próstata metastizado, refratário à castração, que progridem após Docetaxel, tabela 2.
Tabela 2 – Eficácia do Abiraterona no Tratamento do mCRPC, Pós-Docetaxel(10)
Sobrevivência Global
Mediana
(meses)
Abiraterona 1000mg/d + Prednisolona
5mg, bid
14,8
Placebo + Prednisolona 5mg, bid
10,9
Hazard
Ratio
(I.C. 95%)
0,65
(0,54-0,77)
p
<0,001
Esquema Terapêutico
Acetato de Abiraterona 1000mg/d associado a Prednisolona 5mg, bid.
Caso necessário, consideram-se dois níveis de redução de dose da Abiraterona:
750mg/d e 500mg/d.
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Toxicidade
As reacções adversas mais frequentemente observadas são o edema periférico, hipocaliémia, hipertensão e outros distúrbios cardíacos, assim como alteração das provas
hepáticas, (tabela 3).
192
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Tabela 3 – Eventos adversos em > 10% dos doentes tratados com Abiraterona(9,10)
Qualquer Grau %
Fadiga
39-44
Dor dorsal
30-32
Edemas
28-31
Náuseas
22-30
Artralgia
27-28
Obstipação
23-26
Hipertensão
10-26
Dor Óssea
20-25
Patologia Cardíaca
13-25
Anemia
23
Hipocalémia
17-19
Diarreia
18
Alteração dos testes de Função Hepática
10-17
Dor nos membros
17
Astenia
13
Dispneia
13
Dor abdominal
12
Infecção Urinária
12
Outras Estratégias
Para além da Abiraterona, poderão ser consideradas outras opções terapêuticas hormonais, dependendo da estratégia de tratamento hormonal anterior: suspensão do
anti-androgénio, adição de anti-androgénio, alteração do anti-androgénio, cetoconazole, esteroides, dietiletilbestrol ou outros estrogénios. Contudo, nenhuma destas
estratégias demonstrou aumento da sobrevivência em ensaios clínicos randomizados.
Quimioterapia
Actualmente, só os doentes com CRPC com doença metastática mensurável e/ou
avaliável devem ser considerados para tratamento citostático. Estes doentes devem
ser avaliados o mais precocemente possível por uma equipa multidisciplinar com
o objectivo de maximizar a sua sobrevivência e otimizar a sua qualidade de vida.
Qualquer tratamento nesta fase da doença é considerado paliativo, pelo que deverá
ser encorajada a participação em ensaios clínicos.
193
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Docetaxel
Docetaxel + Prednisolona é o tratamento de referência do CRPC metastizado e
sintomático.
Dois ensaios clínicos de fase III suportaram esta estratégia(11,12) ao demonstrarem que
a associação de Docetaxel 75mg/m2 q21d a Prednisona/Prednisolona 5 mg 2id,
aumentava significativamente a sobrevivência dos doentes com CRPC quando
comparado com a combinação de Mitoxantrone/Prednisona.(12)
Nestes estudos foram incluídos doentes com adenocarcinoma da próstata metastizado, com progressão de doença apesar de níveis de testosterona < 50 ng/dl e com estado
funcional compatível com uma classificação ECOG 0-2 ou com KPS > 60%. Foi definida
como progressão de doença para início de terapêutica com Docetaxel + Prednisolona
a ocorrência de qualquer uma das seguintes: 2 elevações de PSA consecutivas separadas
de pelo menos 1 semana cada; evidência imagiológica ou clínica de progressão.(12) Foram
excluídos destes ensaios doentes que tivessem realizado tratamento prévio com outros
citotóxicos. Na tabela 1 apresentam-se os dados sumários de eficácia dos referidos ensaios.
A associação de Docetaxel à Estramustina e à Prednisona/Prednisolona apresentava
igualmente impacto na sobrevivência global, mas a sua toxicidade foi considerada
clinicamente inaceitável,(11) pelo que não se recomenda.
Tabela 4 – Eficácia do Docetaxel no Tratamento do mCRPC(11-13)
Sobrevivência Global
Estudo TAX 327
Mediana
(meses)
Hazard
Ratio
(I.C. 95%)
p
Docetaxel 75mg/m2+ Prednisolona 5mg bid
19,2
0,79
(0,67-0,93)
0,004
Mitoxantrona 12mg/m2+ Prednisolona
5mg bid
16,3
Docetaxel 30mg/m2,semanal+ Prednisolona
5mg bid
17,8
0,86
(0,74-1,02)
0,086
Docetaxel 60mg/m2+ Estramustina
280mg tid
17,5
0,8
(0,67-0,97)
0,02
Mitoxantrona 12mg/m2+ Prednisolona
5mg bid
15,6
Estudo SWOG 99-16
Esquema Terapêutico
Docetaxel 75mg/m2, de 21 em 21 dias associado a Prednisolona / Prednisona
5mg, bid, 10 ciclos.
Caso necessário, consideram-se dois níveis de redução de dose do Docetaxel: 60mg/m2
e 45mg/m2.
194
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Pode ser equacionado, caso-a-caso, o tratamento com este esquema terapêutico para
além dos 10 ciclos, até progressão ou intolerância.
O tratamento semanal (Docetaxel 30 mg/m2/semana + prednisolona 5mg/2x/dia)
pode ser considerado em doentes cuja condição clínica não permita o tratamento
ótimo. Este esquema de tratamento demonstrou melhoria sintomática e maior eficácia
relativamente ao “melhor tratamento de suporte”.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade ao Docetaxel ou ao Polissorbato 80.
Alterações da função hepática: bilirrubina sérica superior ao limite superior do normal
(LSN) e/ou ALT e AST > 3,5 vezes o LSN em simultâneo com fosfatase alcalina
>6 vezes o LSN, docetaxel não deverá ser utilizado.
(resumo das características do medicamento, consultado em 20.Nov.2011 em
http://www.ema.europa.eu).
Toxicidade
Na tabela 5 estão listados os eventos adversos que ocorreram em mais do que 10%
dos doentes tratados.(12) Realça-se que esta estratégia terapêutica está associada a uma
Incidência de eventos adversos graves de 26%. Incidência de Neutropenia Grau 3-4
de 32% e de Neutropenia febril de 3%.
Tabela 5 – Eventos adversos identificados em >10% dos doentes tratados com
Docetaxel(12)
Qualquer Grau %
Alopécia
65
Fadiga
53
Náuseas, Vómitos ou ambos
42
Diarreia
32
Onicólise
30
Neuropatia sensitiva
30
Estomatite
20
Edema periférico
19
Disgeusia
18
Anorexia
17
Dispneia
15
Mialgia
14
Lacrimejo
10
195
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Mitoxantrona
A Mitoxantrona está aprovada para o tratamento paliativo de doentes sintomáticos
com CRPC.
No ensaio clínico que conduziu à sua aprovação não foi constatado impacto na sobrevivência global. Contudo, o ensaio foi desenhado para estudar o impacto paliativo
do esquema terapêutico no controlo da dor e na qualidade de vida, tabela 6. Foram
incluídos doentes com CRPC com síndrome doloroso, em estado funcional compatível com uma classificação ECOG ≤ 3 e com esperança de vida > 3 meses. Neste
estudo verificou-se que a associação de Mitoxantrona e Prednisona era eficaz na
redução da dor e no aumento do tempo de controlo desta.(14)
Doentes sintomáticos com CRPC metastizado para os quais não possa ser considerada
qualquer outra estratégia terapêutica poderão beneficiar do tratamento paliativo com
mitoxantrone 12 mg/m2, de 21 em 21 dias associado à predsisolona 5 mg/2id/dia
ou à hidrocortisona.
Tabela 6 – Eficácia da Mitoxantrona no Tratamento do mCRPC(14)
↓PSA > 50%
↓ Dor
Prednisona
22%
12%
Não Reportada
Mitoxantrone 12 mg/m2
+ Prednisona
33%
29%
NR
Sobrevivência
(meses)
Esquema Terapêutico
Mitoxantrona 12mg/m2 q21d associado a Prednisolona / Prednisona 5mg, bid,
10 ciclos.
Pode ser considerado um nível de redução de dose para 10mg/m2 no caso de toxicidade
indesejável ou um nível de elevação de dose para 14mg/m2 em função do valor nadir
de neutrófilos (D10/C1).
Não deve ser ultrapassada uma dose cumulativa máxima de 140mg/m2 de
Mitoxantrona.
Contraindicações
Hipersensibilidade à Mitoxantrona ou aos seus excipientes.
Toxicidade
Incidência de eventos adversos graves de 20%.(12)
196
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Cabazitaxel
O Cabazitaxel está aprovado para o tratamento paliativo do adenocarcinoma da
próstata metastizado, resistente à castração e em progressão após tratamento com
Docetaxel.
No ensaio clínico que conduziu à aprovação deste fármaco foram incluídos doentes
com adenocarcinoma da próstata metastizado, resistente à castração, com progressão
de doença em ou após tratamento com Docetaxel e com estado funcional compatível
com uma classificação ECOG 0-2 ou KPS >60% e comparou a eficácia desta
estratégia com a utilização de Mitoxantrone/Prednisona, tabela 7.(15) Foi definida
como progressão de doença em ou após Docetaxel a ocorrência de qualquer uma
das seguintes: 2 elevações de PSA consecutivas, separadas de pelo menos 1 semana
cada; aparecimento de pelo menos 1 nova lesão na cintigrafia óssea ou progressão
de doença de acordo com os critérios de RECIST.(16) Foram excluídos deste ensaio
doentes que tivessem realizado radioterapia em mais de 40% da medula óssea ou
tratamento com Mitoxantrona e doentes expostos a doses de docetaxel inferiores a
225mg/m2.
Os autores concluíram que o Cabazitaxel aumenta, de forma estatisticamente significativa, a sobrevivência global dos doentes com adenocarcinoma da próstata
metastizado, refractário à castração, que progridem após Docetaxel.
Tabela 7 – Eficácia do Cabazitaxel no Tratamento do mCRPC(15)
Sobrevivência Global
Mediana
(meses)
Cabazitaxel 25mg/m2 + Prednisolona
5mg bid
15,1
Mitoxantrona 12mg/m2 + Prednisolona
5mg bid
12,7
Hazard
Ratio
(I.C. 95%)
0,70
(0,59-0,83)
p
<0,0001
Esquema Terapêutico
Cabazitaxel 25mg/m2 q21d associado a Prednisolona/Prednisona 5mg, bid, 10 ciclos.
Caso necessário, considera-se um nível de redução de dose do Cabazitaxel: 20mg/m2.
Pode ser equacionado, caso-a-caso, o tratamento contínuo com este esquema terapêutico até progressão ou intolerância.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade ao Cabazitaxel ou ao Polisorbato 80.
197
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Toxicidade
Os eventos adversos graves mais comuns foram os hematológicos com uma incidência
de neutropenia Grau ≥ 3 de 82% e de neutropenia febril de 8%. O evento adverso
não hematológicos mais comum foi a diarreia (6% Grau ≥ 3). Durante o tratamento,
5% dos doentes tratados com Cabazitaxel faleceram.(15)
Na tabela 8 descrevem-se os efeitos adversos ocorridos em mais do que 10% dos
doentes tratados com Cabazitaxel.(15)
Para controle da toxicidade hematológica deverão ser tomadas em consideração as
recomendações para o uso profilático de factores de crescimento de granulócitos,
particularmente em doentes poli-tratados e em doentes de elevado risco para neutropenia. Adicionalmente, o tratamento de suporte deverá incluir anti-eméticos antihistamínicos, antagonistas H2 e corticoterapia e tratamento sintomático da diarreia
para o ambulatório.
Tabela 8 – Eventos adversos em > 10% dos doentes tratados com Cabazitaxel(15)
Qualquer Grau %
Anemia
97
Neutropenia
95
Trombocitopenia
47
Diarreia
47
Fadiga
37
Náuseas
34
Vómitos
23
Astenia
20
Obstipação
20
Hematúria
17
Dor dorsal
16
Dor abdominal
12
Dispneia
12
Febre
12
Artralgia
11
198
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
SUMÁRIO DAS RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS
Os doentes com adenocarcinoma da próstata metastizado, resistente à castração, têm
um prognóstico reservado, dependente da presença de sintomas, número e tipo de
locais da metastização, estado de desempenho funcional e reserva funcional orgânica.
Recomendações para o tratamento do Carcinoma da Próstata Metastizado
Resistente à Castração (mCRPC)
• Doentes com mCRPC devem ser orientados e tratados por uma equipa multidisciplinar.
• Antes do início de tratamento citotóxico deve o PSA ser > 2 ng/ml e os níveis
séricos de testosterona < 50 ng/dl.
• Doentes com mCRPC assintomáticos ou pouco sintomáticos (sem necessidade
de analgesia opióide) com progressão de doença após tratamento com antiandrogénio e após a suspensão do anti-androgénio, pode ser equacionado o
tratamento com Abiraterona associada à prednisolona 5 mg/2 id.
• Doentes com mCRPC candidatos a efetuar quimioterapia, deve ser utilizado na
1.ª linha o docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas, associado a Prednisolona 5 mg/2
id, pelo benefício de sobrevivência.
• Doentes em mCRPC com progressão de doença após quimioterapia com docetaxel
pode ser equacionado tratamento com abiraterona ou cabazitaxel.
• Doente com mCRPC e dor óssea que não seja candidato a terapêutica com
Docetaxel, Abiraterona ou Cabazitaxel, a utilização de Mitoxantrone é uma opção
terapêutica com impacto no controlo da dor e está associada a melhoria da qualidade de vida.
199
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Tratamento do carcinoma da próstata metastizado, resistente à castração (mCRPC)
Manter a testosterona em níveis séricos de castração
Considerar inclusão em ensaios clínicos
Doente assintomático ou
minimamente sintomático
1. Terapêutica Hormonal
1.1 Abiraterona + prednisolona
1.2 Outras estratégias Hormonais
1.2.1 Anti-androgénio
1.2.2 Suspensão do anti-androgénio
1.2.3 Cetoconazole
1.2.4 Esteróides
2. Quimoterapia
2.1 Docetaxel 75mg/m2
+ Prednisolona
Doente sintomático
e adequada função orgânica
1. Docetaxel + Prednisolona
Após progressão:
Intervenções com impacto na
Sobrevivência Global
• Abiraterona + Prednisolona
• Cabazitaxel-Prednisolona
A opção deve ser baseada no perfil de segurança e nos dados de eficácia disponíveis,
adaptada a cada doente de acordo com a
sua preferência. Deve também ser tomado
em consideração o tempo de tratamento
prévio com hormonoterapia, o grau de diferenciação tumoral (score de gleason) e a resposta prévia com docetaxel.
Intervenções com impacto na Qualidade
de Vida
• Mitoxantrone + Prednisolona
Outras Intervenções
• Re-tratamento com docetaxel
Doentes com metastização óssea e resistência à castração beneficiam do tratamento com
Ácido Zoledrónico ou Denosumab.
ESTRATÉGIA DE SEGUIMENTO
Cada doente deverá ser avaliado no dia em que inicia um novo ciclo terapêutico.
No início de cada ciclo deve ser avaliada a toxicidade do ciclo anterior e, entre 6 a
12 semanas, deve ser avaliada a resposta tumoral,
Sempre que se entenda adequado suspender a estratégia terapêutica em curso, por
toxicidade ou após completar o curso terapêutico previsto (no caso do Docetaxel
ou do Cabazitaxel), os doentes devem ser avaliados com uma periodicidade de
aproximadamente 12 semanas (3 meses) para avaliação clínica e imagiológica (se
considerados candidatos a tratamento anti-neoplásico subsequente).
200
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
MONITORIZAÇÃO DE TOXICIDADE
A avaliação de toxicidade deverá ser registada, preferencialmente, de acordo com
as definições do National Cancer Institute dos Estados Unidos da América, versão
4.0 (disponível em http://safetyprofiler-ctep.nci.nih.gov/CTC/CTC.aspx).
Para além da avaliação clínica deverão ser incluídos na avaliação, antes de cada ciclo,
os seguintes parâmetros laboratoriais:
1. Hemograma completo
2. Doseamento sérico de:
a. AST/ALT/FA/DHL
b. Bilirrubina total
c. Albumina
d. Creatinina
e. Ureia
f. Ionograma (Na, K, Mg, Ca, P)
g. PSA total
AVALIAÇÃO DE RESPOSTA
Antes de iniciar o tratamento sistémico o doente deverá ter realizado, até 6 semanas
antes, uma cintigrafia óssea e uma tomografia computorizada (TC) do abdómen e
pelve (substituído por RMN abdominal e pélvica em doentes com alergia ou com
contra-indicação para uso de contraste iodado). A utilização de outros exames de
imagem deve ser equacionada individualmente. Nestes exames é recomendado que
se identifiquem lesões metastáticas alvo, de acordo com as recomendações RECIST
1.1,(7) modificadas pelo consenso do PCWG2(6) para posterior monitorização de resposta.
A avaliação de resposta ao tratamento será efectuada cada 6 a 12 semanas pela
repetição dos exames de imagem executados antes do início do tratamento. A
utilização de outros exames de imagem para avaliação de resposta poderá ser utilizada
sempre que clinicamente relevante. Devem ser utilizados os critérios de RECIST
1.1 e PCWG2 para avaliação de resposta(6,7) uma vez que foram as metodologias
utilizadas nos estudos fase III para aprovação dos fármacos utilizados neste contexto.
A determinação da concentração sérica de PSA a cada ciclo é justificável com o
objectivo de suplementar o seguimento clínico e imagiológico. Contudo, a sua
utilização como único critério de avaliação de resposta às estratégias terapêuticas
implementadas não é recomendado.
Recomendações para avaliação da resposta ao tratamento
PSA: O efeito sobre o PSA pode demorar até 12 semanas ou mais, mesmo com
quimioterapia. Apesar da monitorização a cada ciclo, mesmo que não haja resposta do
PSA, o tratamento não deve ser suspenso antes de concluídas as primeiras 12 semanas,
a não ser que haja evidência de progressão da doença pela clínica ou achados imagiológicos.
201
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Metastização óssea: Cintigrafia Óssea
• Na primeira avaliação: a existência de duas ou mais novas lesões deve obrigar a
efetuar cintigrafia 6 semanas após e, só caso sejam identificadas duas ou mais novas
lesões deve considerar haver progressão de doença.
• Após a primeira avaliação: a existência de duas ou mais novas lesões relativamente
ao exame de pré-tratamento constitui critério de progressão de doença.
Metástases Não-ósseas: Avaliação de resposta pelos critérios de RECIST.
202
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Novas Terapêuticas
TERAPÊUTICAS HORMONAIS
Enzalutamida (MDV3100) é um inibidor do sinal do Receptor de Androgénio
(ISRA) que bloqueia a ligação do ligando ao receptor, impede a translocação do
receptor do citoplasma para o núcleo impedindo a ligação ao DNA e a expressão
genética regulada pelo androgénio.
Os resultados do estudo de fase III (AFFIRM)(17) aleatorizado, duplamente cego,
controlado por placebo de enzalutamida, em doentes mCRPC previamente tratados
com docetaxel (n=1199 doentes: 800 tratados com enzalutamida e 399 com docetaxel) revelaram impacto estatisticamente significativo na sobrevivência global (18.4
meses vs 13.6 meses) HR=0.631 (95% CI 0,529-0,752) p<0.0001.(17)
Está em curso o estudo de fase III (PREVAIL) em doentes quimio-naives.
Orteronel (TAK-700) é um inibidor oral da biossíntese dos androgénios, que actua
por inibição da 17,20 ligase. A sua utilização está associada a uma taxa de resposta
do PSA de 53%. Actualmente encontra-se em fase de inclusão o estudo de fase III
em doentes com mCRPC já previamente tratados com docetaxel.(18)
IMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T é uma vacina autóloga de células dendríticas que requer leucaferese
para colheita das células mononucleares e exposição destas a uma proteína de fusão
da fosfatase ácida prostática e a G-CSF (factor estimulante de colónias de granulócitos/macrófagos), após o que é administrada ao doente via endovenosa. Este
processo de tratamento é repetido cada 2 semanas, 3 vezes.
O estudo de fase III(19) incluiu doentes com carcinoma da próstata metastizado
resistente à castração, assintomáticos ou minimamente sintomáticos, sem metastização
visceral, que foram randomizados para sipuleucel vs placebo. O endpoint primário
foi a sobrevivência global. Os resultados revelaram impacto na sobrevivência global
com significância estatística (25.8 meses vs 21.7 meses, p=0.03). Não se registou
diferença estatisticamente significativa na taxa de resposta do PSA ou no tempo para
a progressão.
Esta vacina foi aprovada pela FDA, pelo que se encontra disponível nos EUA,
constituindo recomendação de categoria 1 pelo NCCN. Não está aprovada pela EMA.
Outras estratégias de imunoterapia estão em desenvolvimento.
POSTVAC-VF é uma vacina pox viral que reconhece o PSA e uma tríade de moléculas co-estimuladoras. O estudo de fase II com esta vacina falhou o seu endpoint
primário (PFS), mas 3 anos decorridos após o estudo, verificou-se aumento da Sobrevivência Global (OS) (25.1 meses vs 16.6 meses; p=0.0061).(20) Está planeado o estudo
de fase III em doentes com mCRPC assintomáticos ou minimamente sintomáticos.
IPILIMUMAB é um anticorpoanti-linfócitos T citotóxicos antigen4 (CTLA4)que
bloqueia a acção destes e activa o seu potencial anti-tumoral. Estudos já efectuados
203
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
com ipilimumab demonstraram uma taxa de resposta do PSA de 22%, e estão em
curso estudos de fase III com ipilimumab pré e pós docetaxel.(21)
Em Resumo
Resultados de Estudos de Fase III revelam novos fármacos como promissores no
tratamento do cancro da próstata resistente à castração metastizado, com impacto
na sobrevivência global: SipuleucelT, MDV3100.
• Sipuleucel-T: já aprovado pela FDA para o tratamento do mCRPC assintomático
ou minimamente sintomático, sem metastização visceral, pré tratamento com
docetaxel.
• MDV3100: ainda sem aprovação, mas testado no mCRPC após tratamento com
docetaxel.
Tabela 9 – Estudos de Fase III no mCRPC com aumento da Sobrevivência Global
Estudo
Desenho
HR
Sobrevivência
(meses)
IMPACT
N= 512
Sipuleucel-T
vs Controle
0.78
25.8 vs 21.7
AFFIRM
N=1199
MDV3100
vs Placebo
0.63
18.4 vs 13.6
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204
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
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205
Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira,
Nuno Sousa, Sérgio Barroso
Anexos
ESCALAS DE AVALIAÇÃO FUNCIONAL
Tabela 10 – Estado Funcional de acordo com a Escala de Avaliação de Karnofsky
Definições
(%)
Critérios
Capaz de manter atividade normal
e ao trabalho, sem cuidados
especiais necessários
100
Sem queixas; sem evidência
de doença
90
Capaz de exercer actividade
normal; pequenos sinais ou
sintomas de doença
80
Actividade normal com esforço,
alguns sinais ou sintomas
de doença.
70
Capaz de cuidar por si próprio,
incapaz de continuar a actividade
normal ou de trabalho activo
60
Requer assistência ocasional, mas
é capaz de cuidar mais de suas
necessidades pessoais
50
Requer assistência considerável
e assistência médica frequente
40
Com mobilidade condicionada,
requer cuidados e assistência
especiais.
30
Severamente incapacitado;
necessidade de internamento
hospitalar, embora a morte não
seja iminente.
20
Muito doente; necessidade
de internamento hospitalar;
necessidade de tratamento
de suporte activo.
10
Moribundo; Agónico.
0
Morto
Incapaz para o trabalho; capaz
de viver em casa e cuidar para a
maioria das necessidades pessoais;
quantidade variável de assistência
necessária
Incapaz de cuidar de si mesmo,
requer o equivalente de cuidados
institucionais ou hospitalares;
doença em progressão rápida.
Adaptado de
(22)
206
DOENÇA METASTÁTICA, RESISTENTE À CASTRAÇÃO
Tabela 11 – Estado Funcional de acordo com a Escala do ECOG
Grau
Definições
0
Totalmente activo, capaz de desenvolver qualquer actividade
desempenhada antes da doença sem restrição.
1
Sem capacidade para actividade física extenuante, contudo é capaz
de realizar um trabalho de natureza leve ou sedentário, por exemplo:
trabalho doméstico ligeiro; trabalho de escritório.
2
Deambula, é capaz de todos os autocuidados, incapaz de realizar
quaisquer atividades de trabalho. Desperto e activo durante >50%
das horas de vigília
3
Capaz de autocuidado limitado, confinado à cama ou cadeira durante
>50% das horas de vigília
4
Debilitado. Não pode exercer qualquer autocuidado. Totalmente
confinado à cama ou cadeira
5
Adaptado de
Morto
(23)
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa
Opções
Terapêuticas
Paliativas
208
OPÇÕES TERAPÊUTICAS PALIATIVAS
Opções terapêuticas paliativas
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro,
Luis Costa
INTRODUÇÃO
As metastases ósseas ocorrem em mais de 80% dos casos de carcinoma da prostata
avançado e são responsáveis por uma elevada morbilidade. Na altura do diagnóstico
inicial cerca de 8% dos doentes caucasianos e 14% dos doentes de raça negra apresentam-se com metastização óssea síncrona.(1)
Os doentes com doença óssea metastática (DMO) apresentam uma taxa de sobrevivência aos 5 anos de 25% e sobrevivência mediana de 40 meses.(2)
A DOM é responsável por alguns dos sintomas que condicionam maior morbilidade
nesta doença; as estimativas indicam que o tratamento da dor óssea é necessário em
aproximadamente 30% dos doentes com CPRC e DOM,(3) sendo que 22% necessitam de tratamento adicional no contexto de fractura esqueletica patologica, 7%
no contexto de compressão medular e 3-4% no contexto de paresia.(3)
Fisiopatologia
O esqueleto axial é o local mais frequentemente atingido na DOM no carcinoma
da prostata. A razão para este padrão de metástases não é clara, mas a hipótese principal
centra-se em interações simbióticas entre as células de cancro da próstata e as células
do estroma do osso, como osteoblastos, osteoclastos e fibroblastos.(4)
As lesões metastaticas ósseas são predominantemente osteoblásticas apesar de os
estudos histologicos demonstrarem a existência de areas de destruição óssea (processo
osteoclástico) e de bioquicamente se encontrar demonstrada a existencia de um
aumento da reabsorção óssea. Adicionalmente reconhece-se a importância da destruição óssea na etiologia da dor e de outras complicações devido a metastização óssea.
Manifestações clinicas
A DMO é a causa mais frequente de morbilidade nos doentes com carcinoma da
prostata avançado embora, numa fase inicial da doença, as lesões osseas possam ser
assintomáticas. O aparecimento de complicações que requerem tratamento é denominado evento esqueletico adverso (EEA) e incluem: dor que determine necessidade
de radiação ou cirurgia óssea, a ocorrência de fracturas patológicas, compressão
medular e, ocasionalmente, de alterações do metabolismo do calcio.
A frequência dos EEA aumenta com o progressivamente maior envolvimento
metastatico. A sua incidência em doente com CPRC foi ilustrada no estudo de Fase
III que comparou Denosumab com Acido Zoledronico em doentes com CPRC.(5)
O tempo mediano para 1º EEA foi de 17-21 meses respectivamente. Para toda a
população de doentes a frequência de dor ossea com necessidade de radioterapia,
fractura patológica e compressão medular foi de 20%, 15% e 3% respectivamente.
209
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa
a) DOR – manifestação mais comum da doença ossea metastatica em doentes com
carcinoma da prostata. A dor caracteriza-se, mais frequentemente, por ter um
inicio insidioso cuja intensidade vai aumentando gradualmente em semanas a
meses. A dor com localização proximal ou central é mais provavelmente secundária
a doença metastatica versus a dor com localização mais distal.
b) FRACTURAS PATOLÓGICAS – complicação relativamente infrequente das
metastases ósseas no contexto de neoplasia da prostata mas importante dada a
debilidade que a sua ocorrência acarreta. Torna-se importante relembrar que muitos
destes doentes, dado realizarem toda, apresentam maior risco de fractura secundaria
a osteoporose sendo importante diferenciar ambas.
c) COMPRESSÃO MEDULAR – a dor é frequentemente o primeiro sinal de compressão medular podendo proceder o desenvovimento de outros sintomas (fraqueza
muscular, alterações sensitivas, alterações esfincterianas) em semanas ou meses.
O seu reconhecimento e tratamento precoce são essenciais para minimizar os potenciais deficits neurológicos associados a esta complicação.
d) HIPERCALCÉMIA E HIPOCALCEMIA – A hipercalcemia é relativamente
rara no CPRC comparativamente com outras neoplasias, nas quais, a doença ossea
é mais ostolitica. A hipocalcémia é mais frequente e geralmente assintomática e,
para a sua ocorrência, contribuem uma multiplicidade de outros factores nomeadamente, a utilização nestes doentes de terapêuticas modificadoras do osso.
ABORDAGEM DA DOR
Encontram-se disponiveis uma grande variedade de agentes farmacologicos apropriados para o tratamento da dor associada a metastases ósseas em doentes nos quais a
medidas terapêuticas especificamente dirigidas a doença metastatica não são suficientes.
Podemos identificar três categorais principais de farmacos para controlo sintomatico
que são os anti-inflamatorios não esteroides, os opioides e os coadjuvantes.
No entanto, as metástases ósseas estão associadas a morbilidade causada pela dor,
a qual pode tornar-se refractária à analgesia.
A dor óssea pode ser paliativamente tratada por radioterapia externa. Uma única
fracção de 8 Gy oferece resultados equivalentes a esquemas fraccionados prolongados, com menor toxicidade. Esquemas fraccionados prolongados podem justificarse em doentes que presumivelmente terão maior expectativa de vida.(7A)
Para múltiplos focos dolorosos do mesmo lado do diafragma, a radiação hemi-corporal
é rapidamente efectiva. Pré medicação com ondansetron e esteróides minimizam
os efeitos laterais e eliminam a necessidade de hospitalização.(A)
Quando os múltiplos focos dolorosos têm localização supra e infra-diafragmática,
a terapêutica com radiofármacos sistémicos (strontium 89, rhenium 188, samarium
153) pode ser considerada. Contudo, os radiofarmacos sistémicos não tratam os
tecidos moles adjacentes nem o comprometimento neurológico. Nestas circunstâncias,
a radioterapia externa é o tratamento de escolha.
210
OPÇÕES TERAPÊUTICAS PALIATIVAS
Terapêutica paliativa das metástases ósseas dolorosas em doentes com Carcinoma
da Próstata resistente á castração
1. Terapêutica sistémica com 153Sm-EDTMP (153Sm Lexidronam ), 89Sr (Cloreto
de Estrôncio)
2. Terapêutica sistémica com Alpharadin (Cloreto de Rádio 223)
3. Terapêutica sistémica com bifosfonatos
TERAPÊUTICA COM RADIOFARMACOS
Trata-se de radioterapia sistémica que alia eficácia a menores efeitos secundários.
Baseia-se na administração de um radionúclido ou radiofármaco que se fixa eletivamente no osso de acordo com a sua actividade metabólica. A metastização óssea
sendo uma doença sistémica, frequentemente multifocal beneficia deste tipo de
abordagem. Utilizam-se emissores de radiação que dissipam a sua energia localmente
o que alia eficácia a menores efeitos secundários.(6) A relação custo/beneficio comparativamente ás terapêuticas convencionais para a dor, é favorável.(7)
1. Terapêutica sistémica com 153Sm-EDTMP (153Sm Lexidronam),
89
Sr (Cloreto de Estrôncio) ou 186Re-HEDP (186Re Etidronato)
Indicações
Dor localizada a depósitos secundários no esqueleto, refratária à terapêutica com
analgésicos convencionais, terapêutica anti-tumoral, quimioterapia (Qt) ou hormonoterapia (Ht) e/ou sintomatologia multifocal impossível de controlar com radioterapia externa (Rt) com importante limitação da qualidade de vida.
O radiofármaco (RF) fixa-se nas lesões ósseas com atividade osteoblástica aumentada evidenciadas pela cintigrafia óssea.
Contra-indicações
1. Hb < 9 g/dl.
2. Leucócitos < 4 x 103/dl.
3. Plaquetas < 135 x 103/dl.
4. DFG < 30 ml/min; creatininémia > 2mg/dl.
5. Não tem indicação na dor aguda ou crónica por compressão medular ou fratura
patológica.
Requisitos
1. Cintigrafia óssea 6 2 meses.
2. RT focal pode ser associada, no entanto, a hemicorporal deve ser descontinuada
3 meses antes, contudo em casos seleccionados a eficácia pode melhorar na utilização simultânea das duas terapêuticas.(8)
211
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa
3. QT mielossupressora deve ser descontinuada 4 semanas antes e não deve recomeçar
antes de 6-12 semanas pós-terapêutica com RF, no entanto em casos seleccionados pode considerar – se a realização simultânea (9 e 10)
4. Perfil hematológico obrigatório com < 7 dias
5. CID – Aumento do risco, devido à mielossupressão
6. Paragem de bifosfonatos 48 h antes, contra-indicação relativa, pois não está confirmada a interferência dos bifosfonatos na fixação do radiofármaco nas metástases
ósseas (11 e 12).
Seguimento dos doentes
Devido ao risco de mielotoxicidade, deve efetuar-se hemograma com plaquetas ás
2,4, 6 e 8 semanas após o tratamento (periodicidade condicionada pela evolução).
A terapêutica pode ser repetida após 12 semanas se os valores hematológicos o permitirem.
Resultados
Melhoria total, mas sobretudo parcial da sintomatologia dolorosa em 50 a 80% dos
doentes.(11,13,14)
Com o 153Sm-Lexidronam o grau de paliação da dor é discretamente superior atingindo
60 a 80% dos doentes,(7) o que pode ser explicado pelas características físicas do radionúclido
utilizado que permitem a administração de maior dose com menor toxicidade.(8,9,11)
Nos dias imediatos á terapêutica pode haver agravamento da sintomatologia dolorosa
com melhoria a partir do 6º-8º dia.
A mielotoxicidade é ligeira, não ultrapassa os graus I e II da WHO e atinge um
nadir ás 2-4 semanas sendo reversível.(8,11)
Não se confirmou aumento da sobrevida, involução das lesões e/ou dos parâmetros
marcadores da actividade tumoral.(15)
A nossa experiência é sobreponível á da literatura.(7)
O HEDP é um difosfonato marcado com 186 rhenium com características físicas e
eficácia semelhantes ao 153Sm-Lexidronam,(16) contudo nunca foi utilizado em Portugal.
2. Terapêutica sistémica com Alpharadin ( Cloreto de Rádio 223)
O ALPHARADIM está em fase de aprovação a nível da Europa e EUA, em 2014
pode ser utilizado com autorização especial (AUE). Em 2015 todos os registos estarão
concluídos, para livre utilização.
Os bons resultados obtidos nos sucessivos estudos, justificam a sua inclusão neste
capítulo.
As indicações são sobreponíveis às das outras terapêuticas com radionúclidos ou
radiofarmacos:
Doentes com carcinoma da próstata resistente à castração (CPRC) e com metástases
ósseas (MO).
212
OPÇÕES TERAPÊUTICAS PALIATIVAS
Para selecção dos doentes, os requisitos não diferem significativamente dos utilizados
para as terapêuticas com Estrôncio (89Sr) ou 153Sm- EDTMP.
O ALPHARADIM corresponde ao cloreto de Radium 223, mimetiza o cálcio na sua acção.
As partículas alfa induzem uma dupla rotura na cadeia de DNA nas células adjacentes
ao tumor.
O baixo poder de penetração dos emissores alfa - equivalente ao diâmetro de 2 a
10 células, focaliza a eficácia na morte das células tumorais, com lesões mínimas
nos tecidos adjacentes.
No ultimo estudo publicado em Fase III: ALSYMPCA; ALPHARADIN IN SYMPTOMATIC PROSTATE CANCER verificou-se que o tratamento com Alpharadin
esteve associado a um aumento médio global da sobrevida de 3,6 meses.(17)
Relativamente aos eventos resultantes das metástases ósseas, verificou-se um aumento
médio para o seu aparecimento de 5,2 meses.
Registou-se ainda diminuição dos marcadores de doença (FA e PSA).
A toxicidade hematológica foi bem tolerada e a não hematológica não ultrapassou
os graus I e II da WHO.(18,19)
Estes resultados altamente favoráveis, revelando aumento da sobrevida e involução das
lesões e/ou dos parametros marcadores da actividade tumoral indicativo de efeito terapêutico efectivo, deixam-nos na expectativa optimista para a utilização do Alpharadin.
3. Terapêutica sistémica com bisfosfonatos
Mecanismo de acção: Os bisfosfonatos são derivados químicos estáveis do piro-fosfato
inorgânico que inibem a reabsorção óssea mediada pelos osteoclasto através da ligação
à hidroxiapatite existente nas superfícies ósseas (especialmente em superfícies nas
quais se processa reabsorção activa). Os bisfosfonatos nitrogenados de segunda geração
têm uma acção adicional nos osteoclastos através da inibição de enzimas da via do
mevalonato – que reduz o desenvolvimento e recrutamento de progenitores dos
osteoclastos e promove a sua apoptose.(20)
Adicionalmente, os bisfosfonatos parecem ter um efeito benéfico no osteoblasto,
prevenindo a sua apoptose.(20,21)
Importa realçar que, apesar das suas semelhanças estruturais, existem diferenças
importantes entre os bifosfonatos em termos de potência e toxicidade.
Aprovação: O único bifosfonato aprovado pela FDA em doentes com CPRC com
metatases ósseas é o Acido Zoledronico (4mg, em infusão endovenosa de 15 minutos
a cada 3-4 semanas) dado o beneficio demonstrado na redução da frequência de
EEA bem como o prolongamento do tempo até ao 1 EEA. A duração óptima da
terapêutica não se encontra definida sendo que nos estudos randomizados a sua
duração foi de 24 meses. Os autores sugerem que a decisão de continuar a terapêutica,
após este periodo, deve ser considerada caso a caso avaliando o risco (aumento do
risco de incidência de complicações, nomeadamente ONM, com terapêutica prolongada) versus o beneficio da mesma. No caso de se considerar vantajosa a continuação da terapêutica com ácido zoledronico este deverá ser realizada com uma
periodicidade de 12/12 semanas.
213
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa
Evidência cientifica: Vários ensaios clínicos randomizados avaliaram a eficácia da
terapêutica com bisfosfonatos em doentes na neoplasia da próstata metastizada.
Ácido Zoledrónico (4mg, em infusão de 15 minutos a cada 3-4 semanas), pertence
a uma nova geração de bifosfonatos, com conteúdo de nitrogénio, extremamente potente,
que actua especificamente no osso, tendo como principal acção a inibição da reabsorção óssea osteoclástica, sem afectar adversamente a formação, a mineralização
ou as propriedades mecânicas do osso. É o único bifosfonato com eficácia comprovada
na prevenção de complicações ósseas em doentes com carcinoma da próstata.
Num estudo multicêntrico e randomizado de fase III, foi significativamente mais
eficaz que o placebo, verificando-se aos 15 meses uma redução na percentagem de
doentes com complicações esqueléticas (33% vs 44%, p=0.021) ou fracturas patológicas (13% vs 22%, p=0.015). Adicionalmente, também se verificou um aumento
significativo no tempo médio para o 1º evento esquelético ou fractura (p=0.011)
(22). Esta foi a primeira evidência objectiva e significativa da eficácia do tratamento
paliativo da metastização óssea nos doentes com carcinoma da próstata.
As reacções adversas ao ácido zoledrónico são semelhantes às observadas para os outros
bisfosfonatos, e espera-se que ocorram em 21% dos doentes tratados com doses de
4mg. Os principais efeitos secundários do Ácido Zoledrónico são:
• Aumento da temperatura corporal: 11%
• Síndrome gripal com febre (7%) e dor óssea (1%)
•
•
•
•
Reacções gastrointestinais: náuseas (1%), e vómitos (1%)
Reacções locais: rubor ou edema no local de administração (<1%)
Insuficiência renal (2,3%)
Alterações laboratoriais: hipocalcémia, hipofosfatémia, hipomagnesiémia.
Importante
Monitorização do cálcio sérico e da creatinina.
Outros bisfosfonatos, como o clodronato e o pamidronato, não se tem demonstrado
igualmente eficazes.(22,23) Os estudos com clodronato obtiveram resultados equívocos
e com pamidronato falharam em demonstrar um benéfico estatisticamente significativo em termos de EEA ou controlo da dor.(22,23,24)
DENOSUMAB
Mecanismo de acção: O Denosumab é um anticorpo monoclonal humanizado antiRANK ligando (RANKL). O RANKL é um factor chave na via de formação e
activação dos osteoclastos.
Aprovação: A utilização de denosumab encontra-se aprovada para a prevenção de EEA
em homens com CPRC com metastização óssea (120 mg, administração subcutanea,
periodicidade mensal) bem como para o tratamento da perda de massa óssea em homem
a receber TDA (60 mg, administração subcutânea, periodicidade bianual).
214
OPÇÕES TERAPÊUTICAS PALIATIVAS
Evidência cientifica: A evidência que suporta sua utilização inclui um estudo de
fase III, com 1901 doentes com CPRC e DOM (doença óssea metastatica) tratados
com denosumab (120 mg) ou acido zoledronico (4 mg), com periodicidade mensal.(5)
O objectivo primário do estudo foi tempo até primeiro SRE (fractura patológica,
necessidade de radioterapia ou cirurgia ou compressão medular). Os resultados demonstraram, com um follow-up de 12 meses, atraso significativo no grupo tratado
com denosumab comparado com àcido zoledronico (20.7 versus 17.1 meses, HR
0.82, 95% CI 0.71-0.95). Os tratamentos demonstraram eficácia similar em termos
de sobrevivencia global (19.4 versus 19.8 meses, HR 1.03) e tempo ate progressão
(8.4 meses com ambos os regimes, HR 1.06). Ambos os tratamentos foram bem
tolerados realçando-se a ocorrência mais frequente de osteonecrose da mandibula
(2.3% versus 1.3%). bem como de hipocalcemia (13 versus 6%) no grupo de doentes
que realizou tratamento com denosumab.
A efcácia do Denosumab na prevenção de metastase ósseas foi avaliada num estudo
de fase III que incluiu 1432 homens com CPRC não mestastatico. Os doentes foram
randomizados para receber denosumab ou placebo.(25) Os resultados demonstraram
um atraso no tempo até primeira metastase óssea (29.5 versus 25.2 meses, HR 0.85,
95% CI 0.73-0.98) nos doentes tratados com denosumab sem que no entanto se
objectivasse uma diferença significativa na SG (mediana 44 versus 45 meses, HR
1.01). Em realção as complicações associadas à terapêutica observou-se ONJ em
5% doentes tratados com denosumab versus nenhum episodio no grupo placebo.
A hipocalcemia foi tambem mais frequente no grupo do tratamento experimental
(1.7% versus 0.3%).
Complicações Denosumab: A metabolização do Denosumab é realizada quase exclusivamente através do sistema reticulo-endotelial não apresentando excreção por via
renal. Assim sendo o ajuste de dose ou a monitorização da função renal não é necessária ou recomendada. No entanto importa destacar que os doentes com insuficiência
renal grave (Cl Cr<30ml/min) apresentam maior risco de hipocalcémia e necessitam
de uma vigilância rigorosa.
Anticorpos neutralizadores - dirigidos ao Denosumab foram objectivados raramente
nos estudos clinicos realizados (<1%) sem que se tenha documentado em qualquer
caso uma acção neutralizadora.
Infecções: a inibição da via RANK/RANKL pode afectar a função imunitária e um
aumento do risco de infecções foi objectivado em alguns estudos.(26)
Complicações comuns dos agentes modificadores do osso
a) Osteonecrose da mandíbula – constitui uma complicação relativamente rara mas
potencialmente grave do tratamento com bisfofonatos intravenosos ou denosumab.
Definição: De acordo com a task force from the American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons (AAOMS) persistência de osso exposto na cavidade oral apesar
de tratamento adequado durante 8 semanas, sem que exista evidencia local de tumor
ou radioterapia previa na região afectada.(27)
215
António Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa
Fisiopatologia: A ONM é uma forma de necrose avascular do osso. O mecanismo
fisiopatologico primário parece ser a potente e prolongada inibição da reabsorção óssea.
Clinica: Apresenta-se tipicamente com dor, exposição e infecção de osso necrótico
na mandíbula(65%). Outros locais menos frequentes são: maxilar (26%) e em ambos
(9%).(28) Outros sintomas/sinais que podem preceder a exposição de osso são edema
gengival ou tumefacção óssea.
A ONM pode ser visualizada numa ortopantomografia, tomografia compoturizada
ou ressonância magnética. Não existe contudo evidência cientifica que sustente a
utilização de exames imagiologicos de screening.
Incidência e factores de risco: Apesar de grave é uma complicação relativamente
infrequente da terapêutica com agentes modificadores o osso. Os melhores dados
relativamente a incidência desta complicação surgem de um revisão de todos os
doentes (n=5723) incluídos nos 3 estudos randomizados que compararam denosumab
com acido zoledronico em doentes com uma ampla diversidade de neoplasias.(29)
Destacam-se os seguintes resultados:
– a incidência de ONM foi de 1,8% no grupo de doentes a realizar denosumab vs
1.3% no grupo de doentes a realizar acido zoledronico;
– o tempo médio de exposição ao farmaco até ocorrência de ONM foi de 14 meses
em ambos os grupos (4-30 meses);
– em 62% dos casos uma extracção dentaria precedeu a ocorrência de ONM;
– uma maior percentagem de doentes sob terapêutica corticoide ou anti-angiogenica
desenvolveu ONM (apesar dos numeros serem demasiado baixos para se poder
obter um siginficado estatistico).
Factores de risco locais associados a um aumento do risco de ONM incluem trauma
durante intubação orotraqueal, fracturas, próteses dentárias, doença periodontal, caries
e abcessos dentários.(29,30,31)
b) Hipocalcemia e outras alterações metabolicas – A homesostase do calcio é uma das
funções major do osso.(32) Assim sendo, a inibição da actividade osteoclastica pode
resultar em hipocalcémia e hipofosfatémia.
Incidência: Nos estudos mais represenativos com acido zoledronico (120 doentes
que receberam um total de 546 infusões) os episódios de hipocalcemia ocorreram
após 55 infusões (10%) em 42 doentes (35%). A Hipocalcemia sintomatica ocorreu
em 10 doentes (8%). A hipomagnesémia foi objetivada em todos os doentes que
desenvolveram hipocalcemia.
A incidência destas complicações (Hipocalcemia e Hipofosfatemia) foi mais frequente
com o Denosumab versus o acido zoledronico em todos os 3 estudos de registo
(hipocalcemia: 13% versus 6%no estudo de CPRC.(33)
As guidelines da ASCO recomendam a monitorização regular do níveis séricos de cálcio,
magnésio, fosfato, e electrólitos nos doentes a realizar agentes modificadores do osso.
216
OPÇÕES TERAPÊUTICAS PALIATIVAS
Os doentes que apresentam maior risco de desenvolver estas complicações sáo os
que apresentam insuficiência renal ou deficiência dos mecanismos compensatórios*.
A disfunção renal não afecta a farmacocinética ou função do denosumab e consequentemente não é necessário um ajuste de dosagem em doentes com Insuficiência
renal (ao contrário do que sucede com o ácido zoledrónico).
Resumo das recomendações
• Considerar terapêutica com radiofarmacos sistémicos se dor localizada a depósitos secundários no esqueleto, refratária à terapêutica com analgésicos convencionais,
terapêutica anti-tumoral, Qt ou Ht e/ou sintomatologia multifocal impossível de
controlar com radioterapia externa (Rt) com importante limitação da qualidade
de vida.
• A terapêutica com ácido zoledrónico ou denosumab deve ser ponderada para
paliação das metástases ósseas dolorosas em doentes com Carcinoma da Próstata
resistente á castração, devendo esta ser efectuada entre 12 a 24 meses.
• Proceder à suspensão do tratamento com Bisfosfonatos na altura do diagnóstico
de ONM de acordo com recomendação obtida em reunião de consenso de
especialistas.
• Monitorização mensal dos níveis séricos de creatinina, cálcio, magnésio, fosfato
e electrólitos em doentes medicados com agentes modificadores do osso.
• Os niveis de Calcio e Vitamina D devem ser avaliados e corrigidos se necessário
antes do incio da terapêutica anti-osteoclástica.Todos os doentes, que não apresentem contra-indicações (ex: hipercalcemia, litiase renal recorrente), devem receber
terapêutica suplementar com calcio e vitamina D (calcio >500 mg and vitamina
D >400 IU diário).
• Proceder à suspensão do tratamento com Bisfosfonatos na altura do diagnóstico de
ONM de acordo com recomendação obtida em reunião de consenso de especialistas.
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Estevão Lima
Complicações
Cirúrgicas
Urológicas
220
COMPLICAÇÕES CIRÚRGICAS UROLÓGICAS
Complicações Cirúrgicas Urológicas
Estevão Lima
O carcinoma da próstata localmente avançado continua a ser causa de complicações
locais, apesar do aumento do diagnóstico de doença localizada desde a introdução
do uso do PSA na prática clínica nos anos oitenta. De facto, até 3 % dos doentes
com cancro da próstata apresentam-se com doença localmente avançada e 1% com
doença metastática.(1) O tratamento da doença localmente avançada continua a ser
um desafio motivado pela falta de estudos comparativos entre as várias formas de
tratamento especialmente a cirurgia ou a radioterapia. O efectivo controlo local de
alguns cancros da próstata de alto risco pode influenciar a sobrevivência e a recorrência
local podendo conduzir á necessidade de um novo tratamento adicional. Aos 10
anos as taxas de recorrência local em cancros da próstata no estádio T3 após
radioterapia foram entre 24% e 74%.(2) A adição de terapia neoadjuvante ou adjuvante
sistémica, deixando a glândula prostática intacta possui riscos potenciais. De facto,
a terapêutica sistémica na forma de bloqueio hormonal ou castração cirúrgica não
previne a progressão local ou reduz a necessidade de intervenções paliativas. Em 1977,
Tomlinson e colaboradores demonstraram uma significativa taxa de complicações
locais nos tumores localmente avançados sem intervenções extractivas que
incluíram obstrução da saída da bexiga (75%), hematúria (45%) e obstrução ureteral
(40%).(3) Assim, o tratamento apenas com bloqueio hormonal deixando a próstata
“in situ” sem terapia apresenta um risco aumentado de complicações locais tais como
obstrução da uretra prostática ou colo vesical, infiltração do períneo e do reto por
vezes com incontinência urinária, obstrução ureteral e hematúria. Consequentemente,
hoje em dia alguns autores defendem o tratamento local do cancro da próstata com
o objectivo de evitar possíveis complicações futuras, melhorar a qualidade de vida
e aumentar o potencial de sobrevivência.
OBSTRUÇÃO DA URETRA PROSTÁTICA E DO COLO VESICAL
Esta situação resulta de cancros da próstata com origem na zona periférica de grande
volume ou de tumores da próstata com origem na zona de transição ou central que
invadem localmente a uretra próstatica ou zona do colo vesical causando assim
sintomas urinários obstrutivos e menos frequentemente irritativos. Por vezes, podese manifestar com sintomas decorrentes de insuficiência renal. A intensidade destes
sintomas depende largamente do grau, tempo de duração e local da obstrução.
O tratamento inicial da obstrução urinária baixa pode ser feito com a colocação de
uma sonda vesical ou a colocação de uma cistostomia suprapubica. Estas intervenções
permitem o alívio imediato dos sintomas. A resolução definitiva da obstrução depende
do estádio do cancro da próstata e do desejo do doente. Os doentes que desejam
retirar a sonda vesical e que não são candidatos a uma terapêutica definitiva (prostatectomia radical ou radioterapia) tem como opções a terapêutica endócrina ou a
ressecção transuretral de próstata.
221
Estevão Lima
Terapêutica anti-androgénica
Os doentes com cancro da próstata hormono-sensível podem ser candidatos para
terapêutica anti-androgênica ou orquidectomia. Ambos os tratamentos necessitam
de cateterização vesical até que exista resposta. Num estudo feito por Varenhorst e
Alund em doentes com cancro da próstata em retenção urinária, estes autores
verificaram que 65.5% dos doentes resolveram a situação não necessitando de sonda
vesical após 6 meses de terapêutica anti-androgenica. Os doentes que se submeteram
a orquidectomia responderam um mês mais cedo (2,7 em vez de 3,4 meses).(4) Após
a revisão da literatura verifica-se que não existem estudos sobre a eficácia dos recentes
agentes hormonais, tais como os agonistas e antagonistas dos receptores da hormona
libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
Ressecção transuretral de próstata
Existem poucos estudos relacionados com a utilização da ressecção transuretral
de próstata para o tratamento da obstrução uretral causada por cancro da próstata.
Numa revisão da literatura feita por Mazur e Thompson sobre sintomas obstrutivos
em doentes com cancro da próstata localmente avançado, estes autores
encontraram uma taxa de reoperações de 22%, uma taxa de incontinência urinária
total de 5%, e uma incidência de incontinência de esforço de 5%.(5) Assim, as
ressecções nas situações de cancro da próstata têm uma maior taxa de reoperações
e complicações quando comparado com as situações clínicas de hiperplasia benigna
de próstata.
INFILTRAÇÃO DO PERÍNEO E DO RETO
No cancro da próstata, o crescimento tumoral pode causar obstrução uretral idêntica
à da hiperplasia benigna de próstata por invasão da uretra prostática, hematúria e
sintomas irritativos vesicais por invasão da bexiga. Mais raramente, o cancro da
próstata em situações extremas pode progredir com invasão das estruturas do períneo
e recto originando dores perineais intensas, ás vezes com disfunção esfincteriana tanto
urinária como fecal e outros sintomas digestivos baixos.
Estudos de autópsias, de doentes com adenocarcinoma da próstata, têm indicado
que o reto está infiltrado em cerca de 4% dos casos. Dado a proximidade entre o
reto e a próstata, esta baixa frequência explica-se devido há existência da fáscia de
Denonvilliers que atua como uma barreira à extensão local. O tratamento de acordo
com a revisão feita por Bowrey é feita caso a caso.(6) A cirurgia foi requerida em cerca
de 26% dos doentes e o procedimento mais realizado foi a colostomia por do
sigmoide: No entanto outras cirurgias também foram realizadas tais como amputação
abdominoperineal em 4% dos doentes, e mais raramente dilatações anais, exenterações
pélvicas, ileostomia. Em termos gerais, um doente com oclusão intestinal pode ser
tratado inicialmente com uma colostomia e terapêutica anti-andrógenica. Aqueles
sem oclusão, podem ser tratados com radioterapia e terapêutica anti-andrógenica.
222
COMPLICAÇÕES CIRÚRGICAS UROLÓGICAS
OBSTRUÇÃO URETERAL
A incidência de obstrução ureteral por invasão dos ureteres nas situações de cancro
da próstata varia na literatura entre os 3,3% e os 16%.(7) Em 80% dos casos a obstrução dá-se por invasão do trígono vesical e orifícios ureterais, enquanto em 20%
dos casos a obstrução envolve o terço inferior do ureter pélvico por extensão local
do tumor ou por metastização ganglionar retroperitoneal.(8)
Nos cancros da próstata hormono-sensíveis com obstrução ureteral pode ser utilizado
como terapêutica inicial primária os fármacos anti-androgénicos. Esta medicação
resolve a obstrução do aparelho urinário alto em 85% dos casos.(9) Outro tratamento
que pode ser utilizado na mesma situação clínica é a radioterapia com resultados
idênticos ao bloqueio hormonal. No entanto, os resultados da radioterapia só se
verificam ao fim de 4 a 5 semanas.(10)
Muitas vezes na avaliação inicial de um doente, verifica-se que existe obstrução do
aparelho urinário superior associada a insuficiência renal. Esta situação clínica necessita
de uma intervenção cirúrgica para alívio imediato da obstrução. A colocação retrógrada de um cateter ureteral do tipo duplo J ou a inserção de um tubo de nefrostomia
percutânea são as intervenções cirúrgicas mais usadas para a resolução da obstrução
urinária por compressão externa de etiologia maligna. Este tipo de procedimento
é uma das opções de terapêutica definitiva no cancro da próstata com invasão dos
ureteres. As outras opções são, a colocação de dois cateteres do tipo duplo J no mesmo
ureter, o uso de stents ureterais metálicos e ou a confecção de uma ureteroneocistostomia endoscópica.
Colocação de cateter ureteral do tipo duplo J
A inserção de um cateter ureteral do tipo duplo J é um procedimento realizado facilmente e com baixa morbilidade. No entanto a inserção por via retrograda de cateteres
ureterais por cistoscopia tem uma taxa de insucesso de 44 a 58% nas situações de
cancro da próstata com invasão dos ureteres.(11) Esta situação não é completamente
compreendida, mas de acordo com alguns autores, a obstrução dos cateteres ureterais
pode estar relacionada com a compressão extrínseca do músculo liso ureteral, resultando num peristaltismo disfuncional. Outro mecanismo que pode contribuir para
a obstrução é a incrustação dos cateteres com o tempo. Os fatores preditivos para
a falha no funcionamento dos cateteres ureterais são a invasão ureteral observada
aquando da cistoscopia e a obstrução dos ureteres distais em comparação com a obstrução ao nível do ureter lombar ou pelve renal que parecem não causar obstrução.(12)
Colocação de dois cateteres ureterais do tipo duplo J lado a lado no mesmo ureter
A colocação de dois cateteres ureterais do tipo duplo J lado a lado no mesmo ureter
foi descrita por Liu e Hrebinko e depois também por Hamm e Rathert.(13,14) Este
conceito mostrou ser uma alternativa eficaz à nefrostomia percutânea. Rotariu e
colaboradores reportaram uma série de sete doentes tratados com sucesso após a
colocação de dois cateteres ureterais do tipo duplo J lado a lado no mesmo ureter.(15)
Estes doentes tinham sido tratados previamente com um único cateter do tipo duplo
223
Estevão Lima
J sem sucesso. Estes autores demonstraram que a colocação de 2 cateteres ureterais
do tipo duplo J de 7Fr ou a combinação de 6 Fr com 8 Fr é segura e eficaz no alívio
da dor no flanco, redução da hidronefrose, melhoria da função renal e nenhum
aumento nos sintomas irritativos quando comparado com o uso de um único cateter.
O mecanismo para este sucesso foi subsequente demonstrado no modelo de rim
em porco “ex vivo” com obstrução ureteral.(16) Os autores deste estudo demonstraram
um melhor fluxo pelo ureter com dois cateteres do que com apenas um. O fluxo
deu-se por dentro e à volta do cateter ureteral.
Colocação de cateter ureteral metálico do tipo duplo J
A colocação de um cateter ureteral metálico do tipo duplo J tem a vantagem de ter
maior duração com validades muitas vezes superiores a um ano. Vários estudos têm
demonstrado a superioridade dos cateteres metálicos sobre os cateteres tradicionais
em relação à compressão externa.(17)
Colocação de “stents” ureterais metálicos
Em doentes com uma limitada esperança de vida a colocação de um stent ureteral
tem a vantagem de evitar a morbilidade associada às trocas de cateteres. No entanto,
têm sido descritas várias limitações tais como, reacção da mucosa com hiperplasia,
tumores com crescimento dentro do stent, incrustação, migração do stent e infecção.(17)
Nefrostomias percutâneas permanentes
A nefrostomia percutânea é a solução mais favorável para alguns urologistas porque
a situações de malignidade aumentam as probabilidades de insucesso com os cateteres
ureterais. Quando se compara a nefrostomia percutânea e os cateteres ureterais no
tratamento da obstrução ureteral maligna as taxas de complicações são similares.
Ku e colegas demonstraram que não havia diferenças significativas entre os dois grupos
(11% para o grupo dos cateteres e 8,8% para o grupo das nefrostomias).(18) Também
não houve qualquer diferença com significado estatístico quando se avaliou a qualidade de vida apenas os cateteres ureterais causavam mais sintomas urinários baixos.
Ureteroneocistostomia
Os doentes com estenose da junção ureterovesical ou do ureter distal sem condições
para colocação de cateteres ureterais e que não queiram uma drenagem por nefrostomias
percutâneas, podem optar por uma cirurgia aberta ou laparoscópica de ureteroneocistostomia na cúpula vesical ou mais recentemente descrita de uma tentativa de realização de uma ureteroneocistostomia endoscópica. Slongo e colaboradores propuseram esta nova técnica guiada por cistoscopia e fluoroscopia em simultâneo, em
que a ureteroneocistostomia foi criada através da punção do ureter endoscopicamente com uma agulha e posteriormente dilatado até aos 10 Fr seguido de colocação
de um cateter do tipo duplo J.(19) A taxa de sucesso foi descrita em 6 doentes. Dependendo da etiologia ou do doente o cateter podia ser removido, retirado ou substituído.
224
COMPLICAÇÕES CIRÚRGICAS UROLÓGICAS
HEMATÚRIA
A presença de hematúria em doentes com cancro da próstata é raro. Tipicamente,
a hematúria é causada pelo crescimento do cancro para a uretra prostática e bexiga.
Embora raramente seja causa de mortalidade, a hematúria pode ser causa de dificuldade em urinar por presença de coágulos vesicais, anemia e por vezes de internamentos prolongados por dificuldade no seu controlo.
O tratamento inicial implica normalmente a colocação de uma sonda vesical de Foley
de três vias. Posteriormente poderá haver necessidade de outras formas de tratamento.
Manipulação hormonal
A manipulação hormonal é um tratamento eficaz nas hemorragias dos cancros da
próstata, mas não há estudos publicados para apoiar isto. Os inibidores da 5α-redutase
são tratamentos eficazes nas hematúrias da hipertrofia benigna de próstata, provavelmente através da redução da densidade microvascular no tecido periuretral. Os
antiandrógenos e a castração cirúrgica, reduz a vascularização prostática tal como
acontece com os inibidores da 5α-redutase.(20)
Antifibrinolíticos
Antifibrinolíticos, como o ácido tranexámico, inibem o activador do plasminogénio
e promovem a trombose. Estes fármacos reduzem a hemorragia menstrual e a perda
de sangue após uma cirurgia ortopédica sem aumentar as complicações tromboembólicas. Eles também são eficazes nas hematúrias por hiperplasia benigna da próstata.
Radioterapia
A radioterapia é um tratamento eficaz na redução da hematúria no cancro da bexiga,
com uma morbidade aceitável. Ocasionalmente, a radioterapia também é usada para
paliar a hematúria no cancro da próstata, ainda que exista poucos estudos descrevendo
a sua eficácia.
Cirurgia
A ressecção transuretral da próstata paliativa é por vezes utilizada para controlar a
hematúria na hiperplasia benigna de próstata, mas a sua eficácia no controlo da
hematúria no cancro da próstata não está bem documentada.
Embolização arterial
A embolização das artérias ilíacas internas consegue controlar a hematúria em 90%
dos doentes.(21) Esta técnica resulta numa morbidade surpreendentemente baixa sendo
a queixa mais frequente a dor glútea em 30% dos casos, mas é geralmente autolimitada. Esta morbilidade pode ser diminuída com a embolização superseletiva dos
ramos da vascularização da próstata.(21)
225
Estevão Lima
Tratamentos intravesicais
O Alúmen intravesical reduz a permeabilidade vascular e tem sido demonstrada a
sua eficácia para controlar a hematúria em 80 a 100% dos doentes, incluindo aqueles
com cancro da próstata.(22)
Novos tratamentos
Os novos tratamentos minimamente invasivos para o cancro da próstata, como os
ultrasons focalizados de alta intensidade (HIFU) e crioterapia ao destruírem o tecido
prostático podem, também reduzir a hemorragia da próstata, especialmente porque
estes tratamentos podem ser direccionados para a área periuretral.
Mensagem para casa
O tratamento apenas com bloqueio hormonal deixando a próstata “in situ” sem terapia
apresenta um risco aumentado de complicações locais tais como obstrução da uretra
prostática ou colo vesical, infiltração do períneo e do reto por vezes com incontinência
urinária, obstrução ureteral e hematúria. Consequentemente, hoje em dia o tratamento local do cancro da próstata deve ser sugerido com o objectivo de evitar possíveis
complicações futuras, melhorar a qualidade de vida e aumentar o potencial de
sobrevivência.
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AGRADECIMENTOS
O Grupo Português Genito Urinário e o Dr. F. Calais da Silva, editor do livro, agradece uma vez
mais a inestimável colaboração de todos os autores, bem como à Cor Comum pelo trabalho
de edição e impressão, a Luis Pires, pelo apoio ao Secretariado, e à Janssen-Cilag Farmacêutica,
cujo apoio tornou possivel a sua concretrização.
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Recomendações Clínicas no Trattamento do Carcinoma da Próstata
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Recomendações
Clínicas no Tratamento
do Carcinoma
da Próstata
1ª EDIÇÃO 2013