Como tudo, a liberação paramétrica surgiu da
necessidade de se fortalecer a garantia do
processo via estudo das demandas, tendências, e,
do entendimento de que quanto mais aplicamos a
ciência, a tecnologia (C&T) e ferramentas de
controle do processo de fabricação, na mesma
proporção, e, em direção contrária, nós temos a
contraposição na forma de confiabilidade e
robustecimento do processo.
European Organization for Quality
“O sistema de Liberação Paramétrica deve dar a
garantia de que o produto possui a qualidade planejada
baseada nas informações adquiridas durante o
processo de industrial e em conformidade com as Boas
Práticas de Fabricação”
 Pharmaceutical Inspection Convention, 2004, p.1
Eliminar os testes de esterilidade rotineiros para
produto acabado, enfase no processo de fabricação,
com um abrangente, completo e robusto estudo de
validação que garanta segurança microbiológica.

O FDA vem aprovando a liberação paramétrica
há aproximadamente 20 anos (Wilson, 1998, p. 487)
Na liberação de lotes de produtos com
esterilização terminal baseada na
conformidade dos parametros críticos de
esterilização, sem a realização de teste de
esterilidade.

USP 27/National Formulary 22 - 2004
•
• Promover e disseminar o conceito e o conhecimento sobre
•
•
•
o tema via educação técnica com cursos de informação e
formação
Discutir com o orgão regulador formas de internalizar a
discussão técnica com vistas a regulamentação da prática
Criar condições para o desenvolvimento, implantação e
monitoramento da Liberação Paramétrica no Brasil
Propor seja escrito um capitulo de Liberação Paramétrica à
Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia
Brasileira
escopo geral
•
O ensaio de esterilidade garante que por sí
só que um lote de produto esteja estéril ?
• O ensaio de esterilidade negativo ou sem
crescimento de microrganismos ‘não
garante por si só’ que um lote esteja
estéril’.
“O ensaio de esterilidade aplicado ao
produto deve ser considerado como a ultima
de uma série de medidas de controle,
através do qual é garantida a esterilidade. O
resultado do ensaio somente pode ser
interpretado em conjunto com os registros
sobre as condições ambientais e os registros
relativos à fabricação do lote”.
São:
ProcedimentaisO teste só recupera um espectro limitado de
bacterias, fungos e leveduras
ProbabilisticasEstatisticamente tem-se que não é possivel
detectar pequenos níveis de contaminação
por mais que se aumente as quantidades de
amostras
•
•
Extremófilas?
Hipertermófilas, Arqueobactérias

Existem evidencias de que em muitas situações de
carencia de nutrientes, radiação UV, carbono e a
temperaturas entre (-)15 a (+)115C, nada do que
existe isoladamente disponível em nível de
garantia de esterilização, daria segurança absoluta
ao processo de esterilização, o que nos leva a
concluir que a autoclavação tende a ser (aliás é…)
uma das etapas importantes no processo de
uma
garantia da esterilidade do produto, e não
não a única.
• Até se adquirir experiencia, via acreditação
do processo de fabricação, aconselha-se o
uso de indicadores biológicos para
acompanhamento de cada ciclo de
esterilização.
No Processo - Visão Hierarquisada Serviços Ordinários
Serviços Semicriticos
Serviços Críticos



P
R
I
N
C
I
P
A
S
• Amplifica o conceito que Qualidade se
constrói ao longo do processo de fabricação
• Elimina o teste de esterilidade para
liberação do produto acabado, quarentena,
espaços de armazenagem, materiais de
testes e amostras mediante processo
validado
A
T
R
I
B
U
T
O
S
P
R
I
N
C
I
P
A
S
• O produto pode ser liberado assim que a
revisão dos dados do processo ofereça
seguridade, aceitabilidade e aprovação.
• Redução do tempo de aproximadamente
duas semanas para liberação do produto.
A
T
R
I
B
U
T
O
S
P
R
I
N
C
I
P
A
S

Em termos probabilisticos provê de
maior margem de proteção o consumidor
com relação ao teste de esterilidade
propriamente dito.
A
T
R
I
B
U
T
O
S
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C
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E
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S
U
P
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O
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F
E
R
R
A
M
E
N
T
A
S
• Processo de esterilização bem conhecido e
entendido U.S.P.
• Parametros físicos de processo bem
definidos, previsíveis e mensuráveis U.S.P.
• Letalidade do ciclo microbiologicamente
•
validado através de uso apropriado de
indicadores biológicos U.S.P.
Controle absoluto do processo de
esterilização, bem documentado e com o
dados de validação. U.S.P.
General Requirements
• CGMP implantada e de alto nível
• Ativismo Técnico/Profissional
• Comissão de Auto Inspeção regulamentada
e atuante
• A falha de um parâmetro de processo crítico
•
•
para um determinado grupo assegura a
rejeição do lote e não há prova adicional
que possa reformar esta rejeição.
Tratamento de situações atípicas e
resultados fora dos limites.
Os custos para uma extensiva validação de
uma série de elementos e PCCs.

Destruir ou remover todas as formas de
vida microbiana capaz de se desenvolver
em ambiente considerado, através de
processos fisicos (fisico-mecanicos) ou
quimicos

É a incapacidade de desenvolvimento de
formas sobreviventes ao processo de
esterilização durante a conservação e
utilização do produto

Garantir o prolongamento da vida útil do
produto e depende das operações de
pré esterilização, esterilização e pós
esterilização.

Agentes da esterilização: o calor, a filtração, a
radiação, o ETO, outros…
 A escolha do método
Procurar adequar o método compatível com o
produto, depende da natureza e da carga
microbiana inicialmente presente ao ítem
considerado
 São Produtos: farmacêuticos, médico- hospitalares
e alimentícios

É uma unidade que contém um tipo
especifico de MO, com cc conhecida,
resistente ao agente e que obedece a uma
taxa de morte previsivel quando exposto a
determinados parametros.
 Assegurar o nível de esterilidade do
processo
 Monitorar os ciclos de autoclavação,
garantindo o processo de esterilização e
estabelecendo as bases da revalidação

Além de monitorarmos momento a
momento o que fazemos, temos que
caracterizar muito bem os pontos frios do
processo.

Conhecer a taxonomia do ecosistema
residente

Labilidade da molécula ativa e/ou seus
coadjuvantes/veiculos
 Resistência da Embalagem

Geobacillus Sthearotermophilus
 ((Bacillus Atrophaeus))
O processo de Garantia da Esterilidade inclui:
 Todos os Colaboradores
 O desenho e Controle do Produto
 O controle da biocarga (material,
componentes auxiliares e ambiente)
 A segregação de produtos esterilizados e
não esterilizados
 Processo de liberação





Fundamental a formação do Comitê G.E.
Farmacêuticos microbiologistas, tecnologos,
engenheiros que conheçam automação
Experiência comprovada em fabricação e
processos esterilização
Senioridade, competência, bagagem, autoridade
Cada qual entender qual o seu papel

Validação do Processo de manufatura
 Revisão no processo
 Controle de Mudanças (CM) – toda e
qualquer mudança terap que ser
documentada.
 Críticos - água, ar, vapor, calor, mudança
de projeto de/do produto

Ter controle da Biocarga do produto antes
da esterilização
 Valorizar o controle ambiental
 Atenção para os detalhes como frequência
de limpeza, deslocamento/descolamento de
biofilme, etc…

Definir e controlar o tempo entre a
manipulação e a esterilização
 Controle microbiologico dos sistemas de
envase e o contato com a solução
 Garantir a execução dos POPs vigentes
para desenho do produto, limpeza,
sanitização, manutenção preventiva
(Controle de Mudanças)


Controle dos Sistemas de Produção
Ex: Preparação
 Ex: Filtração
 Ex: Processo de Esterilização

Todos os itens que seguem devem ser
confirmados a um
antes da recomendação para a liberação do
produto acabado
A recomendação para a Liberação do Produto
acabado deve certificar:
- detalhes da integridade do produto e cumprimento
das especificações
- todos os critérios microbiológicos de esterilização
devem estar atendidos e garantidos …..
…..
…..

Reconciliação qualitativa e quantitativa
total do produto esterilizado
 Registro do ciclo de esterilização revisado e
aprovado pela produção

Confirmação pela GQ de que os registros
dos ciclos de esterilização estão dentro da
especificação, além da produção
 No caso de ocorrência de um ciclo fora das
especificações, a recomendação de
liberação será dada pelo Comitê de Garantia
de Esterilidade
• Em grande parte hoje o teste de esterilidade serve
•
para minimizar as possibilidades de se ter uma
mistura entre produto esterilizado e não
esterilizado
Sabemos, entretanto, que preferentemente este
expediente deve acontecer em função da
organização da logistica interna e na definição
precisa do fluxo

Ser unidirecional, progressivo, sem contra
fluxos, ter barreiras físicas como ‘cercas’,
portões e ‘cancelas’ de sentido único, e
sistemas redundantes
Rigorosa reconciliação do lote indicando
quantidade e razão para cada unidade
removida do lote
Garantir que não haja retorno inadvertido de
amostras para o lote
Ex: amostras para biocargas (laboratório)
antes da esterilização, amostras de MKT,
retrabalho, etc
 FMEA – Failure Mode And Effect Analisys
Modelo matemático gradualista que visa
detecção, via análise, de falhas potenciais, no
projeto do produto ou do processo.
Risco no Processo
 HACCP - Hazard Analisys and Critical
Control Points
É a análise documentada do processo para identificar
PCCs e proporcionar detalhes para os métodos de
controle e as tolerancias definidas
(Definition of Pharmaceutical
Inspection Convention, 2004.p2)
Risco Humano
É o que não está de acordo com os critérios
de aprovação de um determinado teste
-
-
- informações conflitantes entre os Manuais
e os procedimentos aplicados
- manutenção de um programa ineficiente
de validação do processo
- condução de retestes multiplos sem ponto
final definido
- falta de validação do método
Realizar estudos de caso transformando o
erro em ferramenta de acerto

É a principal causa das cartas de advertencia
emitidas pelo FDA
Referências
• USP 28/NF23. 2005;
• Annex 17 – EU Guide to Good
Manufacturing Practive – 2001
• Guidance on Parametric release –
Pharmaceutical Inpection Cooperation
Scheme(PIC/S) – HPFB Inspectorate 2001
Referências
• Note for guidance on Parametric Release –
•
EMEA (The EuropeanAgency for the
Evaluation of medicinal Product) 2001
Disposicion 2819/2004 – Buenas Practicas
de Fabricación para elaboradores,
Importadores/Exportadores de
Medicamentos Argentina 2004
Referências
• Norma Brasileira ABNT NBR 15245:2005 32
•
•
•
•
•
páginas, primeira edição 29.07.2005 e válida a
partir de 29.08.2005 Produtos para Saúde.
Medical Devices-Validation and routine control
of ethilene oxide esterilization
USA- USP, o método já é aplicado (FDA)
CEE - Pharmaceutical Inspection Convention
2004, p.1
RDC17(abril de 2010)
CP 29 (abril de 2010)
[email protected]