Liberação
Paramétrica
Tendências Globais e
Contexto Sul-americano
Prof ª. Dra. Terezinha de Jesus Andreoli Pinto
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
• Na maioria dos aspectos harmonizado há anos
• Permanecem pontos de dificuldades
- Quantidade inoculada, interpretação do teste
• Principais problemas estão no tempo de incubação
• Podemos viver com um teste “quase” harmonizado?
• Podemos liberar um produto “quase” estéril?
• Teste de esterilidade consiste em assunto altamente emocional
para todos.
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
• 7 dias são suficientes?
- Trabalhos publicados evidenciam o contrário!
- Observe quando os positivos surgem!
- Elevação estatística nos positivos não elevada
• 7 dias para esterilização terminal?
- Os sobreviventes de um processo esterilizante se
desenvolvem mais rápido?
- Meio-caminho para a liberação paramétrica?
- Por que não realmente a liberação paramétrica?
VISÃO DE ESPECIALISTA
• Devem prevalecer as evidências científicas
• Existem contrapontos:
- Interesses econômicos
- Interesses políticos
- Interesses e preferências pessoais
- Tradição e folclore
PAÍSES DO MERCOSUL
Brasil: ANVISA – RDC 17, de 16 de abril de 2010
Argentina: ANMAT – Boletins Oficial n° 30.416 de
7/06/2004
- Casos em que a liberação paramétrica tenha sido
previamente autorizada pela Autoridade Sanitária
Nacional: atenção especial a validação e
supervisão.
FARMACOPÉIA BRASILEIRA
O Comitê Técnico Temático de Correlatos (CTT-Cor) propõe, com bases
científicas:
• A liberação paramétrica, aplicável a processo industriais com validação
ampla e criteriosa.
• Aplicável aos produtos submetidos a esterização terminal: térmica,
óxido de etileno e irradiação.
ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004
Anexo III: Liberação Paramétrica
Pressupõe atendimento a BPF, HACCP, autorização prévia.
2.1 - Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles durante
el processo podría garantizar que el producto terminado cumpre las
especificaciones.
2.2 - La liberación paramétrica puede ser autorizada para determinados
parámetros específicos como alternativa a los ensayos rutinarios de los
productos terminados.
ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004
Liberacion parametrica para productos esteriles
- Demostração satisfatória de obtenção de condições pre-determinadas e
validadas de esterilização.
- Garantia suficiente de que o processo tenha “ design” e validação para
garantir a esterilidade.
- Sistema de garantia de qualidade.
- Histórico de cumprimento adequado de BPF.
-Garantia da manutenção da integridade da validação original em todas
as condições operacionais.
- Revisão de alterações pelo pessoal da GQ.
-Sistema HACCP implementado.
ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004
Validação da limpeza e sanitização de equipamentos, utensílios e material
em contato com produto.
- Qualificação das áreas.
- Profissional qualificado.
- Contaminação microbiana do produto antes da esterilização.
- Barreiras físicas/eletrônicas
esterilizados/não esterilizados.
para
impedir
mistura
de
produtos
- Uma vez concedida a liberação paramétrica, as decisões quanto a
aprovação têm por base as especificações aprovada. Este cumprimento
não poderá ser substituído por um teste de esterilidade.
- Etc...
FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5° edição (2010)
Liberação Paramétrica e Produtos com Esterilização Terminal
A liberação paramétrica é definida como a liberação de cargas ou lotes de
produtos submetidos à esterilização terminal através do cumprimento de
parâmetros críticos do processo de esterilização, sem a necessidade de
realização do teste de esterilidade.
- Possível quando: processo de esterilização bem conhecido, pontos
importantes de controle do processo bem definido, previsíveis e
mensuráveis ciclo de esterilização validado (microbiológico).
- Aprovação prévia do orgão regulatório, que deve avaliar a justificativa
científica.
- Produtos submetidos a esterilização terminal, térmica, óxido de etileno
e radiação.
- Nível de garantia de esterilidade (SAL): 10-6
Processo – Sobremorte
– Combinado: indicador biológico e biocarga
– Biocarga
Ações para a Liberação Paramétrica
-ANVISA: Regulamentação.
-Empresas: Implementação, conforme interesse e aplicabilidade.
-Universidade: Suporte técnico-científico e de formação.
Aprovações FDA: Bexter Healthcare
(ISO 14933:2000) Abbot
...
Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How
To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December
2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.
Outras Tendências ....
Teste de Esterilidade:
- British Pharmacopoeia (1932)
- USP (1936)
Marcos Importantes: (1974) Filtração em Sistema Fechado
(1997) Isolador
(Atual) Método Rápido: - Baseado no crescimento
- Baseado na viabilidade
Aprovações FDA: Genzyme
Glaxo
Alcon
...
Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility
Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.
NOVAS TENDÊNCIAS:
Métodos Rápidos Aplicados ao Teste de Esterilidade
Identificação Microbiana
Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em:
USP - Capítulo <71> Teste de Esterilidade permite invalidar o teste se,
após determinação da identidade do microrganismo isolado no teste, o
crescimento da espécie (ou das espécies) pode ser atribuído
inequivocamente a falhas do material e/ou da técnica usada na condução
do teste de esterilidade.
Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em:
USP – Capítulo Informativo <1116> Avaliação Microbiológica de Salas
Limpas e Outros Ambientes Controlados recomenda que os isolamentos
microbianos sejam identificados em nível apropriado p/ substanciar o
programa de monitoração ambiental.
Tecnologias Disponíveis para Testes Rápidos de
Esterilidade
Tecnologias Baseadas no Crescimento:
Bioluminescência ATP:
- SteriScreen, MicroStar Rapid Microbiology, MicroCount Digital Systems
(Millipore Corp); RapiScreen (Celsis).
-Detecção colorimétrica e da Pressão do Headspace de produção de CO2
- BacT/ALERT® (bioMerieux) ESP Microbial Detection System (Accumed
International).
Tecnologias Baseadas na Viabilidade:
Citometria de Fluorescência por Varredura a Laser da Membrana:
- Scan RDI (Chemunex).
Referências: PINTO, T. J. A. ; KANEKO, T. M. e PINTO, A. F. Controle biológico de qualidade de produtos
farmacêuticos, correlatos e cosméticos, 3° ed, São Paulo: Atheneu Editora, 2010.
MESZAROS, A. Alternative Technologies for Sterility Testing. In: EASTER, M.C. Rapid Microbiological Methods
in the Pharmaceutical Industry. CRC Press, 2003. p.179-186.
CONCLUSÃO
Liberação paramétrica
- Reconhecimento pela Agência Regulatória.
- Construção do conhecimento.
- Preparação das empresas.
- Apoio da Universidade.
Teste de Esterilidade
- 14 dias
-Método rápido
Meta: Garantia da Esterilidade
Atributo de Qualidade
Objetivo: Segurança do Paciente
Obrigada!