Pacientes com o mesmo diagnóstico
Resposta
preditiva boa
para o
medicamento
Resposta preditiva
ruim ou ausente
Use outro
medicamento
Risco de toxicidade
alto
Diminuir a dose ou
usar outro
medicamento
Tratamentos estabelecidos com alta eficácia e % dos
pacientes beneficiados e não beneficiados com o
tratamento
Ensaio
Droga
Eventos (%)
Placebo
Tratad
Benefício/100 Ausência de
Benefício/100
Hope
Ramipril
17.8
14
3.8
96.2
APTC
Aspirina
14
10
4
96
FTT
Trombolíticos
11.5
9.6
1.9
98.1
4S
Simvastatina
28
19
9
91
EPIC
Abciximab
12.8
8.3
4.5
95.5
CURE
Clopidogrel
11.5
9.3
2.2
97.8
Farmacogenética
Alvos do
medicamento
Transportadores
Farmacodinâmica
Enzimas
metabolisadoras
Farmacocinética
Variabilidade na
eficácia ou toxicidade
Farmagenômica
Distribuição
Absorção
Excreção
Farmacogenômica
Afinidade do receptor
pela droga
Droga atuando em produtos gênicos
Curr Probl Cardiol, May 2003
Alelos da apo e
• apo e2
• apo e3
• apo e4
Kaplan-Meier em pctes com e
sem o alelo apoe4
~Proporção Vivo
1.00
Sem e4
N=312
0.95
0.90
e4-Portadores
N=166
0.85
0.80
0
500
1000
1500
2000
2500
Dias após Randomização
Tratamento com Placebo
Curr Probl Cardiol, May 2003
Tratamento com simvastatina reduz
mortalidade em
• 13% em pacientes não apo e4
• 50% em pacientes apo e4
Kaplan-Meier em pctes com e
sem o alelo apoe4
Proporção Vivo
1.00
Sem e4
N=301
e4-Portadores
N=187
0.95
0.90
0.85
0.80
0
500
1000
1500
2000
2500
Dias após randomização
Tratamento com Simvastatina
Curr Probl Cardiol, May 2003
Alelos da ACE (modulam níveis
da ACE em plasma)
• Alelo DD – níveis 2x
• Alelo II – níveis x
• Alelo ID – níveis >x e <2x
Sobrevivência de transplantados
Kaplan-Meier e genótipo da ACE
1.00
p = 0.04
0.80
0.60
0.40
ACE II (N=69)
ACE ID (N=154)
ACE DD (N=105)
0.20
0.00
0
6
12
18
24
Seguimento em Meses
30
Curr Probl Cardiol, May 2003
Sobrevivência de Transplantados
Kaplan-Maier em ACE DD e
uso de betabloqueadores
1.00
p = 0.007
0.80
0.60
0.40
0.20
Beta Bloqueador (N=154)
Sem Beta Bloqueador (N=105)
0.00
0
6
12
18
24
30
Seguimento em Meses
Curr Probl Cardiol, May 2003
Proporção de sobreviventes
Receptor adrenérgico bAR - pacientes com ICC
1.0
0.9
Tre-164
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Ile-164
Ajustado RR = 4.81, p < 0.001
0.3
0.2
0.1
0.0
0
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Dias após entrada no estudo
Sintase de óxido nítrico endotelial - ICC
% sem eventos
1.00
0.80
Glu-Glu
0.60
Asp=298
0.40
0.20
0.00
0
6
12
18
24
30
36
Seguimento em meses
42
48
54
Adenosina monofosfato deaminase
ATP
ADP
IMP
AMP
AMP
deaminase
Adenosina
Probabilidade de sobrevivência
sem transplante
Adenosina monofosfato deaminase - ICC
1.0
0.8
AMPD1 (+/-)/(-/-)
0.6
0.4
AMPD1 (+/+)
0.2
0
0
5
10
Tempo (anos)
15
Tiopurina Metiltransferase
•
•
•
•
•
•
Polimorfismo TPMT
Metila mercaptopurina – reduz F
Leucemia linfocítica aguda
10% intermediária – maior toxicidade
0.3% não tem TMPT – fatal
Genotipagem essencial
UDP-glucoronosiltransferase 1A1
•
•
•
•
Irinotecan – câncer de cólon, pulmão
Forma ativa inativada por glucoronidação
Aumento de 4x a toxicidade
Genotipagem alelo UGT1a1*28
Gene da colinesterase plasmática
•
•
•
•
•
Apnéia prolongada após succinilcolina
1 em 187 em Valencia
1 em 3460 europeus
1 em 25 x 106 asiáticos
Complicação facilmente tratada, não
há necessidade de genotipagem
Leucemia mielóide crônica
•
•
•
•
•
Translocação no cromossoma Filadelfia
Alterou localização dos genes bcr e abl
bcr-abl tirosina quinase fica ativa
Imatinib bloqueia especificamente
Imatinib 88% resposta positiva em pctes
Câncer de mama
• Herceptin – ab citotóxico contra Her-2/neu.
• Her-2/neu aumentada em 25% pctes
• Herceptina funciona somente nestes pacientes
Substratos para citocromo P4502D6
• b-bloqueadores – alprenolol, carvedilol, propranolol
• Anti-arrítmicos – flecainida, mexiletina, propafenona
• Neurolépticos – haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona
• Antidepresssivos – amitriptilina, clomipramina, paroxetina
• Antieméticos – ondansetrona, tropisetrona
• Outros – anfetamina, codeína, debrisoquina, dextrometorfano
Inibidores do citocromo P4502D6
• Neurolépticos – clomipramina, levopromazina, haloperidol
• Antidepressivos – fluoxetina, paroxetina, sertralina
• Antieméticos - metoclopramida
• Anti-histamínicos – clorfeniramina, cimetidina, clemastina,
difenilhidramina
• Outros – ritonavir, quinidina, amiodarona
Genótipo do citocromo P4502D6
• Metabolisadores ultrarápidos
• Metabolisadores rápidos
• Metabolisadores lentos
Genótipo do citocromo P4502D6
• Metabolisadores ultrarápidos – muito baixa em orientais
(<<1%), baixa em europeus do norte (<1%), 7% em
espanhóis, 29% em etíopes
• Metabolisadores rápidos
• Metabolisadores lentos – muito baixa em orientais
Tratamento de náusea e vômito in
quimioterapia - Tropisetron
• 42 pacientes, 30% tiveram náusea e vômito
• CitP4502D6 – maior frequência dos demais pacientes
• Genotipagem recomendável – evitaria emese severe em
1/50 pacientes.
Frequeência (no de indivíduos)
Polimorfismo genético (acetiladores
rápidos e lentos)
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
Concentração ionizada (mg/mL)
A superfamília do citocromo P450
Isoenzima
Substrato típico
Comentários
CYP1A
CYP2A
Teofilina
Testestorona
Induzida por tabagismo
Induzida por tabagismo
CYP2B
CYP2C
Numerosos
Numerosos
Induzido por fenobarbital
Apresenta polimorfismo genético
CYP2D
Debrisoquina
Apresenta polimorfismo genético
CYP2E
CYP3A
Induzida por álcool
Nitrosaminas
Nifedipina/ciclosporina Induzida por carbamazepina
CYP4
Ácidos graxos
Induzida por clofibrato
Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas
que metabolizam medicamentos
Enzima
Pseudocolinesterase plasmática
Desidrogenase alcoólica
CYP2C19
CYP2D6
CYP2C?
Acetil-N-transferase
Metiltransferase
a
Para caucasianos
Incidência de deficiência
ou metabolizadores lentosa
1 in 3000
Substratos típicos
Suxametônio (succinilcolina)
5-10% (approx. 90% em Asiáticos) Etanol
5% (approx. 20% em Asiáticos)
S-Mefenitoína, omeprazole
5 - 10%
Debrisoquina, espartina,
metoprolol, dextrometorfan
Fenitoína
Muito raro
Isoniazida, hidralazina,
Approx. 60% (approx. 5% em
procainamida
japoneses)
6-Mercaptopurina
0.5 %
Cmin = Cmax .
-kτmax
e
τmax =
ln ( Cmax / Cmin )
k