AMINOÁCIDOS E PROTEÍNAS
As proteínas são as macromoléculas mais abundantes nas células vivas.
Elas ocorrem em todas as células e em todas as partes das mesmas. As
proteínas também ocorrem em grande variedade; milhares de diferentes
tipos podem ser encontrados em uma única célula. Ainda mais, as
proteínas também exibem uma grande diversidade de funções biológicas.
Em um sentido, elas são os instrumentos moleculares através dos quais a
informação genética é expressa. As proteínas são cadeias de aminoácidos,
cada aminoácido está unido a seus vizinhos por um tipo específico de
ligação covalente. O que é mais notável é que as células podem produzir
proteínas que têm propriedades e atividades extremamente diferentes, pela
reunião dos mesmos 20 aminoácidos em muitas combinações e
seqüências diversas. A partir destes blocos de construção distintos, os
organismos podem sintetizar produtos largamente diferentes entre si, como
as enzimas, hormônios, anticorpos, as proteínas do cristalino do olho,
penas de pássaros, teias de aranha, chifres de rinoceronte, proteínas do
leite, antibióticos, venenos de fungos e uma grande quantidade de outras
substâncias, cada uma delas exibindo atividades biológicas características.
I. AMINOÁCIDOS



Os aminoácidos têm características estruturais comuns. Todos
os 20 aminoácidos encontrados nas proteínas têm um grupo
carboxila e um grupo amino ligados ao mesmo átomo de carbono
(o carbono α).
Eles diferem um dos outros através de suas cadeias laterais ou
grupos R, os quais variam em estrutura, tamanho e carga, e
influenciam a solubilidade do aminoácido em água. Os
aminoácidos em soluções aquosas estão ionizados e podem agir
como ácidos ou bases.
Aproximadamente
300
aminoácidos
adicionais
foram
encontrados nas células e têm uma grande variedade de
funções, mas eles nunca aparecem em proteínas. A ornitina e a
citrulina merecem uma nota especial, porque são intermediárias
importantes na biossíntese da arginina e no ciclo da uréia.
Os peptídeos que ocorrem biologicamente
variam muito de tamanho, desde moléculas
pequenas contendo dois ou três aminoácidos
até
grandes
macromoléculas
contendo
milhares de aminoácidos.

Duas moléculas de aminoácidos podem ser
unidas covalentemente através de uma ligação
amida substituída, chamada ligação peptídica,
para formar um dipeptídio. Tal ligação é
formada por remoção dos elementos da água
de um grupo α-carboxila de um aminoácido e
do grupo α-amino de outro.

R1
H3N
+
CH
H
C OH + H
N
R2
-
CH
COO
O
H2O
1
R
+
H3N
CH
H
C N
O
2
R
-
CH COO

Três aminoácidos podem ser reunidos por duas ligações peptídicas
para formar um tripeptídio, da mesma maneira, os aminoácidos podem
ser reunidos para formar tetra e pentapeptídios. Quando um pequeno
número de aminoácidos é reunido desta forma a estrutura é chamada
de oligopeptídio e quando muitos aminoácidos são reunidos, o produto
é chamado de polipeptídio. As proteínas podem ter milhares de
unidades de aminoácidos. Embora os termos “proteína” e
“polipeptídios” possam ser, algumas vezes, intercambiáveis.

As ligações peptídicas podem ser hidrolisadas por aquecimento
tanto com ácido forte quanto com base forte, para liberar os
aminoácidos, para liberar os aminoácidos unidos por elas.

As ligações peptídicas podem também ser hidrolisadas por
determinadas enzimas chamadas proteases. Elas são enzimas
proteolíticas e são encontradas em todas as células e tecidos, onde
elas degradam proteínas que se tornaram desnecessárias ou
danificadas, além de ajudarem na digestão dos alimentos protéicos.
Alguns polipeptídios pequenos possuem atividade biológica

Existem muitos oligopeptídios e polipeptídios pequenos
que ocorrem naturalmente, possuem atividades
biológicas importantes e pronunciadas, e, por isso,
exercem seus efeitos em concentrações muito pequenas.
Por exemplo, um certo número de hormônios de
vertebrados são polipeptídios pequenos. O hormônio
insulina contém duas cadeias polipeptídicas, uma com
30 resíduos de aminoácidos e a outra com 21. Outros
hormônios polipeptídios são o glucagon, um hormônio
pancreático de 29 resíduos que tem ação oposta àquela
da insulina, e a corticotrofina, um hormônio com 39
resíduos de aminoácidos, secretado pela hipófise
anterior e que estimula o córtex adrenal.
II. PROTEÍNAS

Quase tudo que ocorre nas células envolve uma ou mais
proteínas. As proteínas fornecem a estrutura, catalisam
as reações celulares e executam milhares de outras
tarefas. O papel central ocupado por elas é evidenciado
no fato de que a informação genética é, em última
instância, expressa como proteínas. Para cada proteína
existe um segmento de DNA (um gene) que guarda a
informação,
especificando
sua
seqüência
de
aminoácidos. Em uma célula típica existem milhares de
diferentes tipos de proteínas, cada uma delas codificada
por um gene e, cada uma delas, executando uma função
específica. As proteínas estão entre as macromoléculas
biológicas mais abundantes e também são
extremamente versáteis em suas funções.

A. Funções biológicas das proteínas
1.
Enzimas – o grupo de proteínas mais variado e mais altamente
especializado é aqueles cujos componentes exibem atividade catalítica – as
enzimas. São catalisadas por enzimas virtualmente todas as reações químicas
nas quais participam as biomoléculas orgânicas das células. Muitos milhares
de enzimas diferentes, cada uma capaz de catalisar um tipo de reação química
diferente, foram descobertos em diferentes organismos.
2.
Proteínas transportadoras – proteínas transportadoras existentes no
plasma sanguíneo ligam-se a íons ou a moléculas específicas os quais são
transportados de um órgão para outro. A hemoglobina dos eritrócitos liga-se ao
oxigênio à medida que o sangue atravessa os pulmões, transporta-os até os
tecidos periféricos e, aí, libera-o para que possa participar da oxidação dos
nutrientes, com concomitante liberação de energia. O plasma sanguíneo
também contém lipoproteínas que transportam lipídios do fígado para outros
órgãos. Outros tipos de proteínas de transporte estão presentes nas
membranas plasmáticas e nas membranas intracelulares de todos os
organismos; elas estão aptas a ligarem-se, por exemplo, à glicose, aos
aminoácidos ou às outras substâncias e transportá-las através dessas
membranas.

3.
Proteínas nutrientes e de armazenamento – as sementes de muitas plantas
armazenam proteínas nutrientes necessárias para a germinação e o crescimento do
broto. Exemplos particularmente bem estudados são as proteínas das sementes do trigo,
milho e arroz. A ovoalbumina, a principal proteína da clara do ovo, e a caseína, a principal
proteína do leite, são outros exemplos de proteínas nutrientes. A ferritina encontrada em
algumas bactérias e em tecidos animais e vegetais armazena átomos de ferro.

4.
Proteínas contráteis ou de motilidade – algumas proteínas habilitam células e
organismos com a capacidade de contraírem-se, de mudarem de forma, ou de se
deslocarem no meio ambiente. A actina e a miosina funcionam no sistema contrátil do
músculo esquelético e também em muitas células não musculares. A tubulina é a
proteína com a qual os microtúbulos são construídos. Os microtúbulos agem de forma
concentrada com a proteína dineína nos cílios e flagelos para propelir as células.
a)
Proteínas estruturais – muitas proteínas servem como filamentos de suporte,
cabos ou lâminas para fornecer proteção ou resistência a estruturas biológicas. O
principal componente das cartilagens e dos tendões é a proteína fibrosa colágeno, a qual
tem alta resistência à tensão. O couro é quase que colágeno puro. Os ligamentos contêm
elastina, uma proteína estrutural capaz de distender-se em duas dimensões. O cabelo, as
unhas e as penas consistem principalmente da proteína resistente e insolúvel
denominada queratina. O maior componente das fibras da seda e da teia das aranhas é
a fibroína. Os ligamentos “em dobradiça” das asas de certos insetos são feitos de
resilina, uma proteína que tem propriedades elásticas próximas da perfeição.

5.
Proteínas de defesa – muitas proteínas defendem os organismos contra a
invasão de outras espécies ou os protegem de ferimentos. As imunoglobulinas ou
anticorpos, proteínas especializadas sintetizadas pelos linfócitos dos vertebrados,
podem reconhecer e precipitar, ou neutralizar, invasores como bactérias, vírus ou
proteínas estranhas oriundas de outras espécies. O fibrinogênio e a trombina são
proteínas que participam da coagulação do sangue que previne a perda de sangue
quando o sistema vascular é lesado. Venenos de serpente, toxinas bacterianas e
proteínas vegetais tóxicas, como a ricina, também parecem ter funções defensivas.
Algumas destas proteínas, incluindo o fibrinogênio, a trombina e alguns venenos
também são enzimas.

6.
Proteínas reguladoras – algumas proteínas ajudam a regular a atividade
celular ou fisiológica. Entre elas estão muitos hormônios. Alguns exemplos incluem
a insulina, a qual regula o metabolismo dos açúcares e o hormônio do crescimento
da hipófise. A resposta celular a muitos sinais hormonais é freqüentemente
regulada por uma classe de proteínas que se ligam ao GTP e são chamadas
proteínas G (o GTP é estreitamente relacionado ao ATP com a guanina substituindo
a adenina). Outras proteínas reguladoras ligam-se ao DNA e regulam a biossíntese
de enzimas e das moléculas de RNA envolvidas na divisão celular, tanto em
procariotos como em eucariotos.

7.
Outras proteínas – existem numerosas outras proteínas cujas funções podem
ser ditas exóticas e de difícil classificação. A monelina, uma proteína de uma planta
africana, tem um sabor intensamente doce. Ela está sendo estudada como um
adoçante não-tóxico e quase sem calorias para uso humano. O plasma sanguíneo
de alguns peixes da Antártica contém proteínas anticoagulantes, as quais protegem
do congelamento o sangue destes animais.
Algumas proteínas contêm grupos químicos diferentes dos
aminoácidos

Muitas proteínas, como as enzimas ribonuclease e
quimotripsina, contêm apenas aminoácidos e nenhum outro
grupo químico; elas são consideradas proteínas simples.
Entretanto, algumas proteínas contêm componentes químicos
em adição aos aminoácidos; elas são chamadas proteínas
conjugadas. A parte não-aminoácido de uma proteína conjugada
é geralmente chamada de seu grupo prostético. As proteínas
conjugadas são classificadas com base na natureza química dos
seus grupos prostéticos; por exemplo: lipoproteínas contêm
lipídios, glicoproteínas contêm moléculas de açúcares e
metaloproteínas contêm um metal específico. Um certo número
de proteínas contém mais do que um grupo prostético.
Geralmente o grupo prostético desempenha um papel
importante na função biológica da proteína.
B. Proteínas conjugadas
Classe
Grupo prostético
Exemplo
Lipoproteínas
Lipídios
Β1-lipoproteína do sangue
Glicoproteínas
Carboidratos
ImunoglobulinaG
Fosfoproteínas
Grupo fosfato
Caseína do leite
Heme-proteínas
Heme(ferro-porfirina)
Hemoglobina
Flavoproteínas
Nucleotídeos de flavina Succinato desidrogenase
Metaloproteína
Ferro
Zinco
Cálcio
Molibdênio
Cobre
Ferritina
Álcool desidrogenase
Calmodulina
Dinitrogenase
Plastocianina
A função de uma proteína depende da sua seqüência
de aminoácidos

A bactéria E. coli produz perto de 3.000 proteínas
diferentes. Um ser humano produz de 50.000 a
100.000 proteínas diferentes. Em ambos os casos,
cada tipo separado de proteína tem uma estrutura
única e esta estrutura confere a ela uma função
única. Mais de 1.400 doenças genéticas humanas
têm sido identificadas como resultantes da produção
de proteínas defeituosas. Talvez um terço dessas
proteínas defeituosas assim o são, porque um único
aminoácido da seqüência foi mudado; portanto, se a
estrutura primária é alterada, a função da proteína
também pode mudar.
C. Existem quatro níveis na arquitetura das proteínas

1. Estrutura primária – inclui todas as ligações covalentes
entre os aminoácidos que compõem uma proteína e é definida
pela seqüência dos aminoácidos unidos por ligações peptídicas
e pela localização das pontes dissulfeto. O arranjo espacial
relativo dos aminoácidos não é especificado.

2. Estrutura secundária – refere-se aos arranjos regulares e
recorrentes no espaço de resíduos de aminoácidos adjacentes
em uma cadeia polipeptídica.

3. Estrutura terciária – refere-se ao relacionamento espacial
entre todos os aminoácidos em um polipeptídio.

4. Estrutura quaternária – especifica a relação espacial dos
polipeptídios, ou subunidades, no interior de uma dada proteína.
D. As proteínas perdem a estrutura e a função quando desnaturadas

A maneira de demonstrar a importância da estrutura específica das proteínas para a
função biológica que exercem é alterar esta estrutura e determinar o efeito que isto
causa nesta função. Uma alteração extrema é a perda total da sua estrutura
tridimensional, um processo chamado desnaturação. Este é o processo familiar que
ocorre quando um ovo é cozido. A clara do ovo, a qual contém a proteína solúvel
albumina do ovo, ou ovoalbumina, coagula pelo aquecimento para formar uma
substância branca e sólida. Esta substância não redissolverá, quando resfriada, para
reproduzir a solução límpida de proteína que era, antes do aquecimento, a clara do ovo
original. O aquecimento da albumina do ovo produziu, portanto, uma mudança
irreversível. Este efeito do calor ocorre em, virtualmente, em todas as proteínas
globulares, independentemente do seu tamanho ou da sua função biológica, embora, a
temperatura precisa na qual o processo ocorre possa variar e o seu efeito nem sempre
seja irreversível. Algumas proteínas globulares desnaturadas pelo calor, extremos de pH,
ou reagentes desnaturantes, recuperarão a sua estrutura nativa e sua atividade
biológica, um processo chamado renaturação. Quando estes agentes são retirados da
solução em que as proteínas se encontram, esta mesma solução retorna às condições
nas quais a conformação protéica nativa é possível e estável. A mudança na estrutura
produzida pela desnaturação é quase invariavelmente associada à perda de função. Isto
é uma conseqüência esperada do princípio de que a estrutura tridimensional específica
das proteínas é crítica para o exercício de suas funções.

As proteínas podem ser desnaturadas não somente pelo aquecimento, mas também por
valores extremos de pH, por alguns solventes orgânicos miscíveis com a água, como o
etanol e a acetona, por algumas substâncias em solução como a uréia, ou por exposição
da proteína a substâncias detergentes.
PROTEÍNAS GLOBULARES
Com o arranjo desses elementos estruturais fundamentais em
diferentes combinações, é possível construir uma grande diversidade
de proteínas, as quais serão capazes de desempenhar uma variedade
de funções especializadas.
I. HEMEPROTEÍNAS GLOBULARES


Hemeproteínas são um grupo especializado de proteínas, as quais
contém heme como grupo prostético firmemente ligado. O papel do
grupo heme é determinado pelo ambiente criado pela estrutura
tridimensional da proteína. Por exemplo, o grupo heme de citocromo
funciona como um carreador de elétrons, sendo alternadamente
oxidado e reduzido. Em contraste, o grupo heme da enzima catalase é
parte do sítio ativo da enzima, a qual catalisa a quebra do peróxido de
hidrogênio. Na hemoglobina e na mioglobina, as duas hemeproteínas
mais abundantes em humanos, o grupo heme serve para ligar, de
forma reversível, o oxigênio.
A.

A estrutura do heme
O heme é um complexo entre a protoporfirina IX e o íon
ferroso (Fe2+)
B. Estrutura e função da mioglobina

A mioglobina, uma hemeproteína presente no coração e no músculo
esquelético, funciona tanto como um reservatório de oxigênio quanto como
um carreador de oxigênio, que aumenta a velocidade de transporte de
oxigênio dentro da célula muscular. A mioglobina consiste em uma única
cadeia polipeptídica, a qual é estruturalmente similar a uma das cadeias
polipeptídicas individuais que constituem as subunidades da molécula da
hemoglobina.
C. Estrutura e função da hemoglobina

A hemoglobina é encontrada exclusivamente nos eritrócitos, onde sua
principal função e transportar oxigênio dos pulmões até os capilares dos
tecidos. A hemoglobina A, a principal hemoglobina em adultos, é composta
por quatro cadeias polipeptídicas – duas cadeias alfa (α) e duas cadeias
beta (β) – mantidas unidas por meio de ligações não–covalentes. Cada
subunidade contém segmentos de estrutura em hélice α , onde se liga o
grupo heme, de forma similar ao da mioglobina. A molécula tetramérica da
hemoglobina, no entanto, é estrutural e funcionalmente mais complexa do
que a mioglobina. Por exemplo, a hemoglobina pode transportar CO2 dos
tecidos até os pulmões e pode carregar quatro moléculas de O2 dos
pulmões às células dos tecidos do corpo.
D. A ligação do oxigênio à mioglobina e a
hemoglobina


A mioglobina pode ligar somente uma molécula
de oxigênio (O2), porque contém apenas um
grupo heme. Em contraste, a hemoglobina
pode ligar quatro moléculas de oxigênio – uma
para cada um de seus quatro grupos heme. O
grau de saturação (Y) desses sítios de ligação
ao oxigênio em todas as moléculas de
mioglobina ou hemoglobina pode variar de zero
(quando todos os sítios estão vazios) a 100%
(quando todos os sítios estão preenchidos).

1. Curva de dissociação do
oxigênio. Uma curva da saturação
(Y) medida em diferentes pressões
parciais de oxigênio (pO2) é
chamada de curva de dissociação
do oxigênio. As curvas para a
mioglobina e para a hemoglobina
apresentam diferenças importantes.
Esse gráfico ilustra que a
mioglobina tem maior afinidade pelo
oxigênio do que a hemoglobina. A
pressão
parcial
de
oxigênio
necessária para obter metade da
saturação dos sítios de ligação (P50)
é de aproximadamente 1 mm Hg
para a mioglobina e 26 mm Hg para
a hemoglobina. (Quanto maior a
afinidade pelo oxigênio [isto é,
quanto mais fortemente liga o
oxigênio], menor a P50).

a. Mioglobina. A curva de dissociação do oxigênio da
mioglobina possui uma forma hiperbólica. Isso reflete o fato de
que a mioglobina liga-se reversivelmente a apenas uma
molécula de oxigênio. Assim, a mioglobina oxigenada (MbO2) e
a desoxigenada (Mb) estão em um equilíbrio simples: Mb
+
O2 ↔ MbO2
O equilíbrio é desviado para a direita ou para a esquerda à
medida que o oxigênio é adicionado ou removido do sistema.
(a mioglobina tem a função de ligar o oxigênio liberado pela
hemoglobina nas baixas pO2 encontradas no músculo. A
mioglobina, por sua vez, liberará o oxigênio dentro da célula
muscular em resposta à demanda de oxigênio)

b.
Hemoglobina. A curva de dissociação do oxigênio da
hemoglobina tem forma sigmoidal, indicando que as
subunidades cooperem na ligação do oxigênio. A ligação
cooperativa do oxigênio às quatro subunidades da
hemoglobina significa que a ligação de uma molécula de
oxigênio a um dos grupos heme aumenta a afinidade pelo
oxigênio dos grupos heme restantes na mesma molécula de
hemoglobina. Esse efeito é denominado interação heme-heme.
Embora seja mais difícil para a primeira molécula de oxigênio
ligar-se à hemoglobina, a ligação subseqüente de oxigênio
ocorre com alta afinidade, como demonstrado pela curva
rapidamente ascendente na região de 20 a 30 mm Hg.
E. Outras hemoglobinas

É importante lembrar que a hemoglobina A humana (HbA) é apenas um membro de uma família funcional
e estruturalmente relacionada de proteínas, as hemoglobinas. Algumas hemoglobinas, como HbF,
normalmente são sintetizadas somente durante o desenvolvimento fetal, enquanto outras, como a HbA2,
são sintetizadas no adulto, embora em baixos níveis, se comparados à HbA. A HbA pode também ser
modificada pela adição covalente de uma hexose. Por exemplo, a adição de glicose forma um derivado
glicosilado da hemoglobina, a HbA1C.
1. Hemoglobina fetal. Nas primeiras semanas após a concepção, o feto começa a sintetizar a HbF na
medula óssea em desenvolvimento. A HbF é a principal hemoglobina encontrada no feto e no recémnascido, perfazendo cerca de 60% da hemoglobina total dos eritrócitos durante os últimos meses da vida
fetal. A síntese da HbA inicia na medula óssea por volta do oitavo mês de gravidez e substitui
gradualmente a HbF. Em condições fisiológicas, a HbF possui uma afinidade maior pelo oxigênio do que a
HbA, pois a HbF liga-se apenas fracamente ao 2,3-BPG. Uma vez que o 2,3-BPG serve para reduzir a
afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, a interação mais fraca entre 2,3-BPG e HbF resulta em uma
maior afinidade da HbF pelo oxigênio, quando comparada com a HbA. A maior afinidade da HbF pelo
oxigênio facilita a transferência do oxigênio da circulação materna para os eritrócitos do feto através da
placenta.
2. Hemoglobina A2 (HbA2). A HbA2 é um componente menor da hemoglobina normal do adulto, surgindo
inicialmente cerca de 12 semanas após o nascimento e finalmente constituído cerca de 2% da
hemoglobina total.
3. Hemoglobina A1C. Sob condições fisiológicas, a HbA é glicosada de forma lenta e não-enzimática; a
extensão da glicosilação depende da concentração plasmática de uma determinada hexose. Quantidades
aumentadas de HbA1C são encontradas nos eritrócitos de pacientes com diabetes melito, pois a HbA
desses pacientes está em contato com maiores concentrações de glicose durante os 120 dias de vida de
seus eritrócitos.
II. HEMOGLOBINOPATIAS

As hemoglobinopatias têm sido tradicionalmente
definidas como uma família de distúrbios causados
pela produção de uma molécula de hemoglobina
estruturalmente
anormal,
pela
síntese
de
quantidades insuficientes de hemoglobina normal
ou, raramente, por ambas. A anemia falciforme
(HbS), a doença da hemoglobina C (HbC) e a
síndrome da talassemia são hemoglobinopatias
representativas, que podem ter conseqüências
clínicas graves. As duas primeiras condições
resultam da produção de hemoglobinas com
seqüências alteradas de aminoácidos, enquanto as
talassemias são devidas a uma produção diminuída
de hemoglobina normal.
A. Anemia falciforme (doença da hemoglobina S)

A anemia falciforme (também denominada doença falciforme) é uma
doença genética do sangue causada pela alteração de um único
nucleotídeo (mutação pontual) no gene da cadeia de β-globina. A anemia
falciforme é uma doença homozigota recessiva. Ela ocorre em indivíduos
que herdaram dois genes mutantes (um de cada um dos pais) que
codificam a síntese das cadeias β das moléculas de globina. A presença
da doença não se manifesta no bebê, até que uma quantidade suficiente
de HbF seja substituída pela HbS, quando os eritrócitos começam a
assumir a morfologia falciforme. A anemia falciforme caracteriza-se por
episódios dolorosos (crises) que ocorrem durante toda a vida, por uma
anemia hemolítica crônica e pelo aumento da suscetibilidade a infecções,
que começam em geral no início da infância. Outros sintomas incluem
síndrome aguda do peito, acidentes vasculares cerebrais e disfunção
esplênica e renal. A vida média de um eritrócito homozigótico para HbS é
de cerca de 20 dias, comparada com os 120 dias para células normais. Os
heterozigotos, representando um em cada dez afro-americanos, possuem
um gene normal e um gene falciforme. Os eritrócitos desses heterozigotos
contêm ambas, HbS e HbA. Esses indivíduos possuem o traço falciforme.
Em geral eles não apresentam sintomas clínicos e podem ter uma
expectativa de vida normal.

1. As alterações falciformes nos eritrócitos causam anóxia tecidual. Em
condições de baixa pressão de oxigênio, a HbS polimeriza dentro dos
eritrócitos, primeiro formando um gel, subseqüentemente se agregando em
uma rede de polímeros fibrosos que distorce as células, produzindo
eritrócitos rígidos e deformados. Essas células falciformes freqüentemente
bloqueiam o fluxo sangüíneo nos capilares de pequeno diâmetro. Essa
interrupção no suprimento de oxigênio leva à anóxia localizada (privação de
oxigênio) no tecido, causando dor e, eventualmente, a morte (infarto) das
células na vizinhança da área do bloqueio.

2. Possível vantagem seletiva do estado heterozigoto. A elevada freqüência
do gene HbS entre os africanos, apesar de seus efeitos lesivos no estado
homozigoto, sugere que exista uma vantagem seletiva para indivíduos
heterozigotos. Por exemplo, os heterozigotos para o gene da anemia
falciforme são menos suscetíveis à malária, causada pelo parasito
Plasmodium falciparum. Esse organismo desenvolve parte obrigatória de
seu ciclo vital no eritrócito. Uma vez que, em indivíduos heterozigotos,
assim como nos homozigotos para HbS, essas células apresentam um
tempo de vida menor do que o normal, o parasito não pode completar seu
estágio de desenvolvimento intracelular. Esse fato pode oferecer uma
vantagem seletiva aos heterozigotos que vivem em regiões onde a malária
é uma das maiores causas da morte.
B. Talassemias

As talassemias são doenças hemolíticas hereditárias, nas quais ocorre um desequilíbrio na síntese
das cadeias de globina. Como um grupo, são os distúrbios mais comuns de um único gene em
humanos. Nas talassemias, a síntese de uma cadeia α ou β é defeituosa. A talassemia pode ser
causada por uma série de mutações, incluindo deleção de genes, ou ainda substituições ou deleções
de um ou vários nucleotídeos no DNA.

1. β-Talassemias. Nessas doenças, a síntese das cadeias β está diminuída ou ausente, enquanto a
síntese das cadeias α está normal. As cadeias de α-globina não podem formar tetrâmeros estáveis e,
portanto, precipitam, causando a morte prematura das células inicialmente destinadas a tornarem-se
eritrócitos maduros. Assim sendo, indivíduos com defeitos no gene da cadeia β apresentam o traço
de β-talassemia (β-talassemia menor), se tiverem apenas um dos genes defeituoso, ou β-talassemia
maior, se ambos os genes para a cadeia de β-globina forem defeituosos. Uma vez que o gene da βglobina não é expresso até o final da gestação, as manifestações físicas das β-talassemias só
aparecem após o nascimento. Os indivíduos com β-talassemia menor produzem algumas cadeias β,
e geralmente não necessitam tratamento específico. Entretanto, as crianças que nascem com βtalassemia maior possuem o triste destino de parecerem saudáveis ao nascimento, tornando-se
gravemente anêmicos, em geral durante o primeiro ou segundo ano de vida. Esses pacientes
requerem transfusões de sangue regulares.

2. α-Talassemias. Esses são defeitos nos quais a síntese das cadeias de α-globina está diminuída ou
ausente. Uma vez que o genoma de cada indivíduo contém quatro cópias do gene de α-globina (dois
em cada cromossomo 16), existem muitos níveis de deficiência de cadeias α. Se um dos quatro genes
é defeituoso, o indivíduo é chamado de portador silencioso da α-talassemia, pois não apresenta
qualquer das manifestações físicas da doença. Se dois genes da α-globina são defeituosos, o
indivíduo é denominado como possuidor do traço de α-talassemia. Se três genes da cadeia α estão
defeituosos, o indivíduo tem a doença da hemoglobina H (HbH), uma anemia hemolítica leve a
moderadamente grave. Se todos os quatro genes de α-globina são defeituosos, ocorrem hidropisia
fetal e morte do feto, pois as cadeias α são necessárias para a síntese da HbF.
PROTEÍNAS FIBROSAS
O colágeno e a elastina são exemplos de proteínas
fibrosas bem caracterizadas, que apresentam função
estrutural no organismo. Por exemplo, o colágeno e a
elastina são componentes da pele, do tecido
conectivo, da parede dos vasos sangüíneos e da
córnea e da esclera do olho. Cada proteína fibrosa
apresenta propriedades mecânicas especiais,
resultado de sua estrutura única, a qual é obtida
pela combinação de aminoácidos específicos em
elementos regulares de estrutura secundária. Isso
está em contraste com as proteínas globulares, cuja
forma é o resultado de interações complexas entre
elementos estruturais secundários, terciários e, às
vezes, quaternários.
I. COLÁGENO

O colágeno é a proteína mais abundante no corpo humano. Uma típica
molécula de colágeno é longa, com uma estrutura rígida, na qual três
cadeias polipeptídicas (referidas como “cadeias α”) estão torcidas ema
em volta da outra, de forma semelhante a uma corda de tripla hélice.
Apesar dessas moléculas serem encontradas em todo o corpo, seus
tipos e sua organização são ditados pelo papel estrutural que o
colágeno desempenha em cada órgão em particular. Em alguns
tecidos, o colágeno pode estar disperso como um gel que dá suporte à
estrutura, como na matriz extracelular ou no humor vítreo. Em outros
tecidos, o colágeno pode estar torcido firmemente em fibras paralelas,
o que confere grande resistência, como nos tendões. Na córnea, o
colágeno está empilhado de forma a transmitir a luz com o mínimo de
dispersão. O colágeno dos ossos ocorre como fibras arranjadas em
ângulo tal, umas em relação às outras, que lhe permite apresentar alta
resistência mecânica em qualquer direção.

A super família das proteínas de colágeno inclui mais de 20 tipos de
colágeno, assim como outras proteínas que apresentam domínios
semelhantes ao colágeno.
A. Biossíntese do colágeno

Os polipeptídeos precursores da molécula do colágeno são
formados nos fibroblastos (ou nas células relacionadas osteoblastos
dos ossos e condroblastos da cartilagem), e são secretados na
matriz extracelular.

1. Hidroxilação. As cadeias pró-α são processadas por diversos
passos enzimáticos dentro do lúmen do RER, enquanto os
polipeptídeos ainda estão sendo sintetizados. Essas reações de
hidroxilação requerem oxigênio molecular e o agente redutor
vitamina C, sem o qual as enzimas hidroxilantes, são incapazes de
funcionar. No caso da deficiência de ácido ascórbico (e, dessa
forma, ausência de hidroxilação da prolina e da lisina), as fibras do
colágeno não podem estabelecer ligações cruzadas, diminuindo
enormemente a resistência á tensão nas fibras reunidas. Uma
doença resultante dessa deficiência é o escorbuto. Pacientes com
deficiência de ácido ascórbico também apresentam hematomas nos
membros, como resultado do extravasamento subcutâneo de
sangue (fragilidade capilar).
B. Degradação do colágeno

Colágenos normais são moléculas altamente estáveis, tendo
meias-vidas que podem chegar a muitos meses. Entretanto, o
tecido conectivo é muito dinâmico e está constantemente sendo
remodelado, muitas vezes em resposta ao crescimento ou a
lesão do tecido. A quebra das fibrilas do colágeno é dependente
da ação proteolítica de colagenases.
C. Doenças do colágeno

Defeitos em qualquer um dos muitos passos da síntese das
fibras do colágeno podem resultar em doenças genéticas
envolvendo a incapacidade do colágeno em formar fibras e,
dessa forma, prover os tecidos com a necessária resistência à
tensão normalmente promovida pelo colágeno. Mais de 1.000
mutações foram identificadas em 22 genes que codificam 12
tipos de colágeno. A seguir, são fornecidos alguns exemplos de
doenças resultantes da síntese defeituosa do colágeno.

1. Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS). Essa
doença é constituída por um grupo
heterogêneo de desordens generalizadas do
tecido conectivo, resultantes de erros inatos
do metabolismo das moléculas de fibrilas de
colágeno. O colágeno contendo cadeias
mutantes não é secretado, e é degradado ou
acumulado em grande quantidade nos
compartimentos intracelulares. Uma vez que
o colágeno do tipo III é um importante
componente das artérias, podem ocorrer
problemas vasculares letais. (Embora o
colágeno do tipo III seja apenas um
componente menor das fibrilas do colágeno
da pele, por razões desconhecidas os
pacientes com EDS também apresentam
defeitos nas fibrilas de colágeno do tipo I. Isso
resulta em pele elástica e articulações
frouxas)
II. ELASTINA

Em contraste com o colágeno, o qual forma fibras que apresentam alta
resistência à tensão, as da elastina é uma proteína do tecido conectivo
com propriedades semelhantes às da borracha. Fibras elásticas compostas
de microfibrilas de elastina e de glicoproteínas são encontradas no
pulmões, na parede de grandes artérias e nos ligamentos elásticos. Elas
podem ser distendidas em várias vezes o seu comprimento normal, mas
retornam ao formato original quando a força de tensão é relaxada.

A. Papel da α1- antitripsina na degradação da elastina

1.
α1-antitripsina. O sangue e outros fluidos corporais contêm uma
proteína, a α1-antitripsina (α1-AT, também comumente chamada de α1antiproteinase), que inibe diversas enzimas proteolíticas (também
chamadas de proteases ou proteinases), as quais hidrolisam ou destroem
proteínas. A α1-AT tem o importante papel fisiológico de inibir a elastase de
neutrófilos – uma potente protease que é liberada no espaço extracelular e
degrada a elastina da parede alveolar, assim como outras proteínas
estruturais em vários tecidos. A maioria da α1-AT encontrada no plasma é
sintetizada e secretada pelo fígado. O restante é sintetizado em diversos
tecidos, incluindo monócitos e macrófagos alveolares, os quais podem ser
importantes na prevenção da lesão tecidual local pela elastase.


2. Papel da α1-AT nos pulmões. No pulmão normal, os alvéolos são
expostos cronicamente a baixos níveis de elastase de neutrófilos, a
qual é liberada a partir de neutrófilos ativos ou em degeneração. Essa
atividade proteolítica pode destruir a elastina na parede alveolar se não
for contraposta pela ação inibitória da α1-AT, o mais importante inibidor
da elastase dos neutrófilos. Uma vez que o tecido pulmonar não pode
se regenerar, o enfisema resulta da destruição do tecido conectivo da
parede alveolar.
3. Enfisema resultante da deficiência de α1-At. São conhecidas
várias mutações no gene α1-AT que causam a deficiência dessa
proteína, mas uma única mutação na base purina (GAG  AAG,
resultando na substituição de uma lisina por glutamato na posição 342
da proteína) é, clinicamente, a mais encontrada. Um indivíduo deve
herdar dois alelos α1-AT anormais para correr o risco de desenvolver
enfisema. Em um indivíduo heterozigoto, com um gene normal e um
gene defeituoso, os níveis de α1-AT são suficientes para proteger os
alvéolos da lesão. Fumar causa a oxidação e a subseqüente inativação
desse resíduo de metionina, diminuindo assim a eficiência do inibidor
em neutralizar a elastase. Fumantes com deficiência de α1-AT,
portanto, apresentam maior taxa de lesão pulmonar e menor taxa de
sobrevivência, comparados com indivíduos não-fumantes portadores
da deficiência)