Pré-eclâmpsia materna protege os recém-nascidos pré-termos contra
a severa retinopatia da prematuridade
Maternal Preeclampsia Protects Preterm Infants
against Severe Retinopathy of Prematurity
J Pediatr 2011;158:372-6
João Borges Fortes Filho, MD, PhD, Marlene C. Costa, RN, Gabriela U.
Eckert, MD, Paula G. B. Santos, MD, Rita C. Silveira, MD, PhD, and
Renato S. Procianoy, MD, PhD
Apresentação: Ana Márcia Vilela Brostel*
Lilian Nicácio**
*R3 Neonatologia/**R3 UTI Perdiátrica – HRAS/SES/DF
Brasília, 13 de outubro de 2011
www.paulomargotto.com.br
Objetivo
– Estudar a influência da pré-eclâmpsia materna sobre
ocorrência de retinopatia da prematuridade
a
– Métodos:
• Estudo de coorte prospectivo
• Incluiu todos os recém-nascidos prematuros selecionados para
retinopatia da prematuridade-Retinopaty Of Prematurity (ROP)
com peso de nascimento ≤1500g e idade gestacional ≤32 semanas
ao nascimento
• As mães foram internados Hospital de Clínicas de Porto Alegre
entre outubro de 2002 e julho de 2009.
Métodos
– O estudo incluiu todos os recém-nascidos prematuros
selecionados para ROP, que sobreviveram até o exame
oftalmológico inicial, realizado entre os dias 4 e 6
semanas após o nascimento.
– As crianças foram examinadas em 45 semanas de
idade pós-menstrual (IG + sem de vida) ou até
estabilização efetiva da retinopatia alcançada após o
tratamento.
Métodos
– Os dados foram coletados prospectivamente e
não houve critérios de exclusão.
– Todos os pacientes tinham exame oftalmológico,
que consiste em oftalmoscopia binocular indireta
após dilatação da pupila em ambos os olhos com
tropicamida 0,5% e fenilefrina 2,5% colírio, com
uma lente de 28 dioptrias
Métodos
• Sessões de rastreio foram realizadas e programados de acordo com
as diretrizes brasileiras para detectar e tratar ROP.
• Exames subseqüentes foram determinados pelos resultados
dos primeiros examinados.
• Resultados clínicos incluíram o início de qualquer fase da ROP e
desenvolvimento de ROP com necessidade de tratamento.
• ROP foi classificada acordo com a Classificação Internacional de ROP
1984/1987 em estágios de 1 a 5.
•
ROP limiar -estágio 3 com plus na zona I ou II, de acordo com teste
multicêntrico de crioterapia para retinopatia.
•
Durante a coleta de dados, foi publicado uma Classificação da ROP.
Métodos
• Subseqüentemente todos os pacientes tratados
tiveram uma classificação de acordo com ROP
retrospectiva a esta nova classificação.
• Todos os tratamentos foram realizados no limiar ROP.
• ROP severa significava, ROP tratável em qualquer
estágio com plus três, ou ROP limiar, e fases 4 ou 5.
Métodos
• Todos os exames oftalmológicos foram realizados por um único
examinador.
• As variáveis maternas foram: idade, número de consultas prénatais,
uso de esteróide pré-eclâmpsia, hipertensão essencial,
tipo de parto e parto pré-termo anterior.
• Tratamento com esteróides foi definida como: a conclusão de 2
doses de betametasona com intervalo de 24 horas ou 4 doses de
dexametasona dado intervalo de 12 horas - 24 horas antes do
parto.
• O diagnóstico de pré-eclâmpsia (pressão
arterial ≥ 140 mm Hg sistólica e ≥ 90 mm Hg
diastólica) em desenvolvimento após 20
semanas de gestação e proteinúria> 300 mg
em uma amostra de urina de 24 horas na
ausência de hipertensão anterior ou doença
renal.
• Variáveis ​PÓS-NATAL: peso ao nascer, idade gestacional
(avaliada por antecedentes obstétricos, ultra-som
obstétrico precoce, e confirmado por exame clínico do
recém-nascido), pequenas para a idade gestacional
(PIG) ​(<percentil 10), sexo, individuais ou
gestações múltiplas, Apgar de cinco minutos, a terapia
de oxigênio por pressão positiva contínua nasal ou
mecânico, uso de eritropoetina, ventilação,
indometacina, surfactante, transfusões de sangue, e
presença de sepse, meningite, persistência do canal
arterial, e qualquer grau de hemorragia intraventricular
(IVH) diagnosticada por ultra-sonografia cerebral.
• Sepse e meningite foram definidos através de
exame clínico e ou cultura microbiológica.
• Sepse clínica foi baseada na presença de três ou
mais dos seguintes:
– apnéia,cianose, dificuldade respiratória, taquicardia
ou bradicardia, choque; irritabilidade, letargia,
hipotonia e convulsões; distensão abdominal,
intolerância, vômitos alimentares, resíduo gástrico,
hepatomegalia, idiopática icterícia, instabilidade
térmica, petéquias, ou púrpura, e má aparência geral.
Análise estatística
• Software SPSS (versão 14.0 para
Chicago, Illinois).
Windows;
SPSS
Inc,
• Teste t de Student, teste de quiquadrado e Mann-Whitney
foram usados ​para comparar pacientes com versus sem ROP.
• Foram incluídas variáveis ​clínicas que foram estatisticamente
associados com ROP (P <0,05) em regressão logística múltipla.
• Correção de Bonferroni para o valor de P não foi utilizado
neste estudo.
• O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Resultados
• Durante o período do estudo 515 pacientes com peso de
nascimento ≤ 1500 g e idade gestacional ≤ 32 semanas
foram internados no unidade de terapia intensiva neonatal.
• Antes do exame oftalmológico inicial, 158 morreram. Dos
357 sobreviventes, 324 (91%) foram incluídos no estudo.
• Os bebês tinha um peso médio ao nascer 1,128 _ 240g e
um IG média - 29,7 _ 1,9 semanas.
•
Resultados
• 142 (43,8%) eram do sexo masculino, e 136 eram PIG
(42%). 137 (42,3%) receberam um curso de esteróide
pré-natal completo
• 222 (75,5%) nasceram por cesariana e 92 (28,4%)
tiveram pré-eclâmpsia materna.
• A idade gestacional de recém-nascidos de mães sem
pré-eclâmpsia e com pré-eclâmpsia foram semelhantes
(29,6
_
1,9
semanas
e
30,0
_ 1,6 semanas, respectivamente, P = 0,95)
Resultados
• Foram diagnosticados qualquer fase da ROP em 97 (29,9%)
pacientes: 41 estágio 1, 32 Estágio 2, 22 o estágio 3, um estágio 4, e
um estágio 5.
• ROP Grave - em 24 pacientes, e 22 eram de gestações SEM PRÉECLÂMPSIA (P = 0,024).
• Apenas 23 pacientes foram tratados por fotocoagulação
transpupilar diodo laser para ROP limiar, um teve a progressão para
estágio 4ª, apesar do tratamento com fotocoagulação a laser. Esta
paciente necessitou terapia escleral para parar a progressão ROP.
• Um paciente perdeu a nomeação de tratamento e desenvolveu
estágio 5. Nenhum dos pacientes tratados tiveram ROP na zona 1.
Resultados: veja a TABELA 1 a seguir : Análise univariada
• Após a análise univariada, para qualquer fase da ROP
houve associação com o tratamento pré-natal com
esteróides, pré-eclâmpsia materna e hipertensão
essencial (FATORES PROTETORES)
• Idade gestacional menor, menor peso ao nascer, uso de
ventilação mecânica, indometacina, transfusões de
sangue, e qualquer grau de hemorragia intraventricular
ocorreram significativamente mais nos RN com com ROP
.
• Os recém-nascido de muito baixo peso ao nascer com
ROP severa tinham menos pré-eclâmpsia materna,
menor a idade gestacional e peso ao nascer, mais
transfusões de sangue, e mais qualquer grau de
hemorragia intraventricular
Resultados: Regressão logística
• Variáveis ​incluídas na regressão logística múltipla
modelo para qualquer fase da ROP foram: idade gestacional e
SGA, pré-eclâmpsia materna, tratamento com esteróides prénatal, hipertensão essencial, qualquer fase da hemorragia
intraventricular, ventilação mecânica,
indometacina,
transfusão
de
sangue,
e
parto vaginal.
• Baixa idade gestacional e transfusão de sangue foram fatores
de risco significativos;
• pré-eclâmpsia materna e tratamento com esteróides pré-natal
apresentaram risco reduzido em 60% e 54%, respectivamente
(Tabela II).
Resultados : Regressão logística
• Variáveis incluídas em um modelo de regressão
logística para a ROP grave foram: idade gestacional e
peso, pré-eclâmpsia materna, qualquer fase da
hemorragia intraventricular, e transfusão de sangue.
• Menor idade gestacional e PIG foram fatores de
risco;
• Pré-eclâmpsia materna reduziu o risco de ROP
SEVERA em 80% (Tabela II). OR: 0,202 (IC a
95%:0,043-0,94)
Discussão
• Incidência:
• ROP qualquer fase: 29,9%
• Grave: 7,4%
• Esta taxa de ROP é baixa, mesmo para os países com os
padrões consagrados de excelência em perinatal.
• O tratamento pré-natal completo de esteróides e préeclâmpsia foram fatores de proteção para qualquer estágio
da ROP.
• A pré-eclâmpsia materna foi o unico fator protetor contra
ROP grave em RNNBP.
• A alta prevalência de PIG neste estudo resulta da utilização
do peso ao nascer como ponto de corte, mesmo para
recém-nascidos com 32 semanas de idade gestacional.
• Neste estudo, PIG não foi independentemente associado
com o desenvolvimento de qualquer estágio da ROP. No
entanto, foi independentemente associados com ROP
grave.
• Baixa idade gestacional e peso ao nascer foram associados
com ROP na maioria dos estudos.
– são considerados os mais importantes fatores de risco para ROP
em diferentes populações e em diferentes países.
– Presente estudo também mostrou estes fatores de risco
– Pré-eclâmpsia ou tratamento com esteróide foram fatores
protetores para qualquer estágio de ROP.
– Pré-eclâmpsia está ligada a taxas materna e perinatal de
mortalidade, morbidade, e prematuridade.
•
Holmstrom e col
– estudo de base populacional, relatou que a pré-eclâmpsia materna foi menos freqüente no
grupo de não-ROP, mas a diferença não foi estatisticamente significativa.
•
Seibert e Linderkamp
– relataram que a pré-eclâmpsia materna e maturação pulmonar induzida com betametasona
antenatal foram associados com menor incidência de ROP. Eles sugeriram que maternal préeclâmpsia e bebês hipertensão madura MBP e estresse materno aumenta cortisol.
•
Um estudo retrospectivo incluiu pré-eclâmpsia materna como fator de risco
principal para o desenvolvimento da ROP, embora nenhum dos recém-nascidos de
mães com pré-eclampsia necessitaram de tratamento cirúrgico.
•
O grupo de estudo italiano em ROP
– relatou a importância do tratamento com esteróide antenatal e síndrome da angústia
respiratória em RNMBP e o efeito altamente significativo de proteção desta terapia para ROP.
Melhoria da função respiratória diminuiria a necessidade de oxigenoterapia e
secundariamente a ocorrência de ROP.
•
Neste estudo
– diminuição
eclâmpsia
Sugerimos
prevenção
de ROP em recém-nascidos de muito baixo peso de mães que tiveram préou após a terapia esteróide pré-natal, independentemente de oxigenoterapia.
que o estresse intra-uterino amadurece vascularização da retina neonatal
da ROP
.
• Hipótese para a patogênese
da pré-eclâmpsia
'' modelo isquêmico'‘
– uma redução do fluxo sanguíneo da placenta
provoca a diminuição da crescimento fetal e
restrição do crescimento intra-uterino em
pacientes que são susceptíveis a desenvolver ROP,
o crescimento dos vasos periféricos da retina, são
totalmente interrompida após parto prematuro,
resultando em uma retina periférica
nãovasculares e hipóxica (fase 1 da ROP)
•
A fase proliferativa da doença ocorre devido a isquemia.
•
Falta de perfusão da retina na fase inicial da ROP
determina o grau subseqüente de neovascularização,
ou seja, a gravidade da doença.
•
O fator de crescimento endotelial (VEGF) é um potente fator angiogênico necessário
para o crescimento normal dos vasos sanguíneos que está associado com uma
indesejada neovascularização retiniana.
•
A hiperoxia experimentada pelos recém-nascido após um parto prematuro promove
uma redução na expressão de VEGF e induz uma vasoconstrição devido à apoptose das
células endoteliais.
•
Como a retina amadurece e torna-se hipóxica por causa da interrupção do crescimento
vascular, o nível de VEGF aumenta progressivamente para causar a neovascularização da
retina indesejada (fase 2 da ROP)
•
Inibição de VEGF nesta fase não pode impedir a neovascularização da retina provando
que é a ROP é uma doença multifatorial.
•
Gotsch e col
– relataram um estado antiangiogênico em pacientes com pré-eclâmpsia. Eles detectaram
mudanças na circulação de fatores angiogênicos especialmente solúveis Tie-2.
•
ROP é uma doença vasoproliferativa e o estado antiangiogênico da pré-eclâmpsia
materna poderia proteger da ROP.
•
Encontramos que pré-eclâmpsia materna foi fator de proteção para ROP que
reduziu a necessidade de tratamento a laser.
•
Provavelmente, algum fator antiangiogênico produzido pela mãe de préeclâmpsia podem atravessar a barreira placentária para o feto. Tal como acontece
com anticorpos maternos, que poderia permanecer circulando e agindo sobre a
retina por vários meses.
•
Há uma seqüência temporal de mudanças avaliada com Doppler nos sistemas
circulatório periférico e central do feto de mães com pré-eclampsia, e estas
alterações também ocorrem na circulação cerebral e nos vasos retinianos.
•
sugerimos que as alterações circulatórias e modificações de fatores envolvidos na
angiogênese poderia impedir o desenvolvimento da ROP em prematuros.
• Limitação do estudo:
– a falta de informação sobre as alterações circulatórias da
retina que podem ocorrer em prematuros extremos de
mães com pré-eclâmpsia.
– A velocidade de fluxo normal de sangue e índices das
artérias oftálmica no Doppler do nascimento até a alta de
bebês com peso de 500g a 1500g e idade gestacional
inferior a 32semanas foram recentemente publicados e
poderiam ser usados como base populacional.
• A importância deste estudo é a demonstração de que
RNMBP de mãe com pré-eclâmpsia tem redução de
60% no risco de qualquer fase de ROP, e 80% de
redução no risco de ROP grave.
Abstract
Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.
Paulo R. Margotto: Pré-eclâmpsia e ROP
• Na recente revisão sobre o papel da infecção perinatal e inflamação na
retinopatia da prematuridade por Jennifer Lee e Dammann,os autores
citam que a pré-eclâmpsia tem sido associada ao aumento do risco de
ROP em pré-termos em alguns estudos, enquanto outros, como o
apresentado aqui, relatam diminuição do risco. Na revisão destes autores,
é citado que a pré-eclâmpsia materna parece ter características
semelhantes a inflamação na ausência de óbvia infecção. Embora não se
conheça a exata patogênese da pré-eclâmpsia materna, a inflamação
sistêmica materna provavelmente desempenha papel neste processo e
conseqüentemente na ROP.. Entre vários fatores placentários que se
mostram elevados nesta condição, são citadas as citocinas inflamatórias. A
isquemia placentária também induz a produção de muitos fatores
bioativos, como o VEGF, citocinas e outros, levando a inflamação posterior.
Assim todos estes fatores relacionados a pré-eclâmpsia podem alterar o
desenvolvimento vascular e pode promover o desenvolvimento da ROP. A
inflamação sistêmica materna pode contribuir com o desenvolvimento de
ROP nos pré-termos pela diminuição dos níveis de IGF-1 e como sabemos,
a diminuição deste, aumenta o risco de ROP. Portanto, estratégias viando a
resposta inflamatória pode ser de auxílio na redução do risco de ROP
neste pré-termos extremos.
Perinatal infection, inflammation, and retinopathy of prematurity.
Seminars in Fetal& Neonatal Medicine (2011) (publicação online)
Consultem também:
Retinopatia da Prematuridade
Autor(es): Gilbert Clare(Inglaterra), Brian Darlow
(Nova Zelândia), Andréa de Araújo Zin (RJ). Realizado
por Paulo R. Margotto