Pré-eclampsia materna prediz o desenvolvimento de
displasia broncopulmonar
J Pediatr 2010;156:532-6
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 29/4/2010
Ddos Diogo, Camila e Wilian
Introdução
• A pré-eclampsia parece ser uma doença mediada por
um estado angiogênico alterado.
• Altos níveis de fatores
antiangiogênicos (sVEGFR-
1,também conhecido como sFLT-1 e solúvel endoglin) e
os baixos níveis funcionais da circulação de fatores
angiogênicos, incluindo o VEGF materno livre e fator de
crescimento placentário (PlGF) estão associados com
pré-eclâmpsia.
Introdução
• Os níveis de VEGP e PlGF são diminuídos no sangue do
cordão e os níveis de sVEGFR-1 são elevados nos
recém-nascidos de mães com pré-eclâmpsia
• Um estado adequado angiogênico é necessário para o
desenvolvimento vascular pulmonar normal e ramificação
das vias aéreas.
• O ambiente antiangiogênico compartilhado com o feto
aumenta o risco de um desenvolvimento pulmonar
adequado e de displasia broncopulmonar (DBP)
• (Adequada sinalização do VEGF é necessário para
manter a estrutura alveolar dos pulmões)
• Os RN que desenvolvem DBP apresentam menores
concentrações de VEGF no aspirado traqueal
• Devido
a
pré-eclâmpsia
representar
um
estado
antiangiogênico, os autores levantam a hipótese que
os RN de mães com pré-eclâmpsia apresentam maior
risco de desenvolver DBP.
• Estudo de coorte com 107 prematuros nascidos
entre 23 e 32 semanas de gestação realizado
entre 11 de setembro de 2006 e 27 março de
2008.
• Dados maternos foram extraídos do prontuário
materno.
•
• Dados da criança foram tirados a partir do
prontuário
médico
e
complementados
por
perguntas à equipe médica.
• Esta pesquisa foi aprovada pelo Investigational
Review Board of Brigham e pelo Hospital da
Mulher.
• A pré-eclâmpsia foi definida como pressão sistólica ≥
140 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mm Hg
em 2 medições feitas com mais de 6 horas de
intervalo em paciente anteriormente normotensas,
acompanhado de proteinúria de pelo menos 300 mg
em 24 horas.
• Situações
de
parto
prematuro
espontâneo
foram:trabalho de parto prematuro, ruptura prematura
de membranas -pPROM), insuficiência cervical, e
descolamento de placenta.
• Corioamnionite foi definida como a presença de uma
ou mais das seguintes condições: febre materna>
38,1°C ou taquicardia materna ou fetal.
• Uso de corticóide: betametasona 12mg IM de 24/24h
total de 2 doses.
• Displasia broncopulmonar foi definida como uso de
oxigênio suplementar após 36 semanas de idade
gestacional pós-concepção.
• Peso ao nascer.
• Outras variáveis
síndrome da angústia respiratória, enterocolite
necrosante,hemorragia intraventricular,
leucomalácia periventricular e retinopatia da
prematuridade.
• Para as variáveis contínuas foi utilizado a mediana.
• Para variáveis categóricas foi utilizado o X².
• Regressão multivariada foi utilizada para estimar o
Odds ratio (OR) de DBP após ajuste para
características clínicas relevantes.
• Potenciais variáveis de confusão para o
relacionamento entre DBP e pré-eclâmpsia foram
selecionados quando um valor de p menor que
0.25.
RESULTADOS
•Foram estudados 107 binômios mãe-RN,
• 27 (25%) desenvolveram DBP e estes RN apresentavam
menor idade gestacional e menor peso (Tabela I)
-O OR para a relação entre pré-eclâmpsia e DBP foi 2,96
(intervalo de confiança de 95% [IC] = 1,17-7,51, p = .01)
(modelo bivariado)
-A idade materna, sexo, paridade, uso de esteróide antenatal, fumo materno, diabetes gestacional e a presença
clínica de corioamnionite foram equivalente no grupo com
DBP e grupo sem BPD (Tabela II)
RESULTADOS
- Devido ao risco de DBP ser mediada em parte pela
inflamação, idade
gestacional, e vários outros potenciais
confundidores identificados na comparação bivariada, foi
realizada uma regressão logística (Tabela III):
-Corioamnionite associou-se com aumento da chance de DBP
e o avanço da idade gestacional foi associada com a
diminuição da probabilidade de DBP.
6.4; IC:1.09-37.48; p= 0.039 e 0.37; IC: 0.24-0.56
OR para DBP após gestação complicada por pré-eclâmpsia
neste modelo foi notavelmente maior do que no modelo
bivariado (Pré-eclâmpsia 18.7;IC: 2.44-144.76 P=0.005)
Discussão
-No presente estudo, encontraram uma forte associação
positiva entre a exposição fetal, pré-eclampsia e o
posterior desenvolvimento de DBP.
-Também encontraram uma tendência não significativa na
associação entre exposição fetal, a corioamnionite e DBP
eventual.
Discussão
-Este estudo é limitado pela falta de informações
detalhadas sobre os cursos de pós-natal dos recém-
nascidos prematuros, especialmente referentes aos fatores
que influenciam a incidência de BPD. Também não havia
informações sobre a raça, que é uma importante variável
nesta doença parcialmente de base genética.
Discussão
Embora o tamanho da amostra seja relativamente
pequeno, temos adequado poder para detectar uma
diferença no risco de DBP entre as crianças expostas a
pré-eclâmpsia e controles, devido à magnitude do efeito.
-Testar esta associação em um maior banco de dados das
características maternas e os resultados dos recém-
nascidos seria útil.
Discussão
• A associação do maior risco de DBP e pré-eclâmpsia é
biologicamente plausível: o ambiente antiangiogênico da
pré-eclampsia (altos níveis de sVEGFR-1 e baixos níveis
de VEGF) resultam em deficiente desenvolvimento das
vias aéreas fetal e neonatal
Discussão
• Modelos
animais
tem
demonstrado
aumento
da
alveolarização e crescimento vascular com terapia VEFG
recombinante (os subgrupos de pré-termos de mães com
pré-eclâmpsia que apresentam deficiência relativa de
VEGF seriam os que poderiam se beneficiar desta
terapia)
Discussão
Portanto:
-a DBP ocorre mais em crianças prematuras de mães com préeclâmpsia.
-a pré-eclâmpsia materna com seu estado antiangiogênico, prejudica o
desenvolvimento intra-útero e pulmonar neonatal, diminuindo a longo
prazo a função pulmonar.
-Isto tem implicações possíveis para a prevenção de DBP com agentes
proangiogênicos, como fator de crescimento endotelial vascular.
-o oxido nítrico inalado (NOi) tem sido proposto para diminuir a
inflamação e promover desenvolvimento alveolar, induzindo
angiogênese, principalmente em prematuros de maior idade
gestacional
Abstract
EDITORIAL:
A HIPÓTESE VASCULAR DA DISPLASIA BRONCOPULMONAR
Bernard The ´baud, MD, PhD
Thierry Lacaze-Masmonteil, MD, PhD
Department of Pediatrics
Northern Alberta Neonatal Program
Women and Children’s Health Research Institute
University of Alberta
Edmonton, Alberta, Canada
J Pediatr 2010;156:521-522
Displasia Broncopulmonar
• A Displasia broncopulmonar (DBP) é consequente ao suporte
ventilatório e terapia com o oxigênio,
permanece uma das principais complicações devido a sua
falta de efetivo tratamento.
• Distúrbios que levam ao parto prematuro hoje são
basicamente divididas em dois grupos:
-aquelas associados a inflamação intra-uterina
-anormalidades placentárias (pré-eclampsia e restrição do
crescimento intra-uterino)
Em 2009, os pré-termos de risco para DBP são aqueles abaixo
de 28 semanas (500-1000g) no estágio canalicular do
desenvolvimento pulmonar
(justamente quando as vias aéreas tornam-se justapostas a
vasculatura pulmonar e quando a troca gasosa é possível)
• As conseqüências de BDP não param na
infância, há aumento significativo de casos de
hipertensão pulmonar e enfisema pulmonar em
pacientes que sofreram DBP.
• A lesão perinatal do pulmão rompe a seqüência
normal do desenvolvimento pulmonar,
resultando o padrão histológico de simplificação
alveolar
Teoria
• O desenvolvimento vascular acompanha o
desenvolvimento alveolar.
• Há evidência sugerindo que os vasos sanguíneos
pulmonares promovem ativamente o crescimento
alveolar e contribuem com o desenvolvimento das
estruturas alveolares
• Hipótese em andamento: o rompimento da angiogênese
durante o desenvolvimento pulmonar piora a
alveolarização, contribuindo com a DBP; a preservação
do crescimento vascular promove e mantém a
arquitetura do espaço aéreo distal.
• A retirada dos fatores de crescimento angiogênico, como
o VEFG e o óxido nítrico rompe o crescimento vascular e
piora a alveolarização em ratos
•
•
O deficiente desenvolvimento alveolar em modelos animais de DBP e
estudos de autópsia em humanos que morreram por DBP demonstram
redução redução do número de artérias e uma anormal distribuição dos
vasos pulmonares. Isto é associado a uma redução da expressão do
VEGF.
Este estudos comprovam a hipófise vascular da DBP, propiciando novas
terapias para proteger ou regenerar novos alvéolos e prevenir/reverter a
DBP estabelecida, pelo aumento da aniogênese.
•
Em estudo com mães com pré-eclampsia, autores dizem que fatores
antiangiogenicos uterinos afetam o desenvolvimento pulmonar fetal
•
O estudo de Hansen et al com mães com pré-eclampsia, evidenciaram
maior risco dos RN prematuros destas mães para o desenvolvimento da
DBP.
O ambiente antiangiogênico no útero das mães com pré-eclampsia afeta o
feto e prejudica o desenvolvimento pulmonar, aumentando o risco de DBP
(aumento de 3 vezes mais o risco de DBP, em análise bivariada).
-A corioamnionite clinica não aumentou o risco de DBP.
•
•
• Recentes evidências apontam maior risco de DBP
somente nos RN de mães com pré-eclâmpsia que
apresentam restrição do crescimento intra-uterino,
sugerindo que uma angiogênese anormal no pulmão
fetal ocorre na grave pré-eclampsia.
Relevância Clinica
• Estudos recentes confirmam a falta de correlação entre
infecção/inflamação intra-uterina e o desenvolvimento de
DBP (provavelmente devido ao uso de esteróide prénatal/antibiótico)
• Então, somos conduzidos a segunda maior causa da
prematuridade (distúrbios na placenta): préeclampsia;restrição do crescimento intra-uterino
• Há então expectativas que haja novas terapias ajudando
a melhorar a ANGIOGÊNESE/ /PERFUSÃO
PLACENTÁRIA e crescimento fetal, melhorando o
prognóstico neonatal.
Referências:
Obrigado!
Ddos Diogo, Wilian E Camila e Dr. Paulo R. Margotto