Caso Clínico
Síndrome Nefrítica
Cristina Oliveira
Coordenação: Luciana Sugai
Escola Superior de Ciências da
Saúde/SES/DF
5 de fevereiro de 2011
www.paulomargotto.com.br
IDENTIFICAÇÃO





6 anos;
Natural de Brasilia DF;
Procedente e morador de
Samambaia DF;
Informante : a mãe;
Data da admissão: 14/01/2011
Queixa Principal

“ Inchaço no rosto e na barriga há 5
dias”
HDA





Mãe refere que criança apresenta edema em face
há 5 dias, pior em região orbital bilateral,
associado a edema em abdome e pernas,
consistência
mole,
frio,
que
evoluiu
progressivamente, não tendo horário preferencial ,
nem fator de melhora.
Há 1 dia refere dor abdominal, inespecífica, tendo
sido medicado com dipirona, com melhora parcial
da dor.
Relata que a criança ficou 2 dias sem urinar.
Tendo procurado este serviço por piora do edema
e pelo quadro de anúria.
Nega hematúria, febre, vômitos, diarréia e
vômitos.
Revisão de Sistemas
## Febre não aferida há 1 semana
por 1 dia.
## Amigdalite há 2 semanas tratada
com amoxicilina por 7 dias
Antecedentes Fisiológicos






Nasceu da parto vaginal, a termo,
de gestação sem intercorrências.
P: 3375g
E: 50,5cm
PC: 34 cm
Apgar: 9/10.
DNPM adequado para a idade.
Antecedentes Patológicos




É asmático e não faz uso de medicação
crônica, trata apenas as crises.
Refere uma internação aos 2 anos por
crise asmática, com boa evolução.
Nega
outras
internações,
cirurgias,
transfusões, patologias prévias e alergia a
medicamentos.
Vacinação atualizada.
Antecedentes Familiares



Mãe, 30 anos, sadia;
Pai, 28 anos, sadio, tabagista
pesado;
Irmãos, 12a, 11a e 14 anos, sadios.
Hábitos de Vida



Mora em casa de alvenaria, com
água encanada, saneamento básico
incompleto (fossa asséptica);
Não possui animais;
Alimentação balanceada.
Exame Físico na Admissão








PA:130X85
REG, levemente dispnéico, hidratado, corado, afebril,
ativo
e
reativo,
consciente,
orientado.
Edema
bipalpebral (++/4+);
ACV: RCR 2T BNF sem sopros FC:105bpm;
AR: MVF+ sem RA, ausência de esforço respiratório.
FR:35irpm
ABD: flácido, indolor, sem VMG, edema de parede
abdominal com retificação de cicatriz umbilical.
Ext: bem perfundidas, edema (++/4+), sem sinais
flogísticos.
Presença de lesões piodérmicas, cicatrizadas em MIE.
Presença de edema escrotal bilateral moderado.
Conduta

Feito furosemida 2mg/kg;
Solicitado exames laboratoriais;
Solicitado RX de tórax;
Solicitado C3 e C4;
Internação;

Peso 18600g;




Resultado de Exames 14/01








Leuco: 14.500 (seg 67 bast 01 linf 29 eos 1
mono 02
Hb: 10,7 Ht: 32,5;
Plaq 215.000;
VHS: 26;
Ur: 185 Cr: 1,2
TGO: 24 TGP: 3;
Na: 139 K: 4,4 Ca: 8,5
Glicemia: 81
Prot totais: 6,1 / albumina: 3,7 / globulina: 2,4 ;
Hipóteses
Diagnósticas
Hipóteses Diagnóstica

GNDA:





GNPE;
Síndrome de Berger;
GNRP;
GN anti-MBG;
Síndrome Nefrótica
Hipóteses Diagnósticas


Edema + oligúria + hipertensão = GNDA
CD:

Dieta hipoproteica (além de hipossódica)
devido a Uréia de 185;

Penicilina Cristalina
Evolução

Controles de PA:





p90 = 108x67mmHg
p95 = 112x71mmHg
p95+20%:134X85 mmHg
Medidas subseqüentes no PS:
PA:129X92 / 129X84 / 114X87 / 125X99
Iniciado Anlodipino 0,3 mg/Kg/dose;
Unidade
Referência
19/01/2011
12:20
18/01/2011
12:04
15/01/2011
19:49
14/01/2011
12:36
CLORETO:
COLESTEROL
TOTAL:
CREATININA:
POTÁSSIO:
SÓDIO:
mEq/L
98 - 109
95
99
106
--
mg/dL
<200 -
--
--
194
--
mg/dL
mEq/L
mEq/L
0.3 - 0.8
3.6 - 5.0
135 - 148
0.9
5.4
133
0.8
5.2
137
1.3
4.8
141
1.2
4.4
139
TRIGLICÉRIDES
mg/dL
65 - 150
--
--
113
--
URÉIA
Densidade:
pH:
Proteínas :
Glicose
Corpos
Cetônicos:
Bilirrubina
mg/dL
10 - 50
1.005 - 1.035
5.0 - 7.0
113
-----
120
-----
197
1.020
6.0
Ausentes
Ausentes
185
-----
--
--
Ausentes
--
--
--
Ausentes
--
Hemoglobina :
--
--
Positivo (+++)
--
Urobilinogenio:
--
--
Normal
--
Nitrito
Epitélios :
---
---
Negativo
*
---
Campo Celulas
epiteliais
/campo
--
--
3
--
Leucócitos:
Hemácias :
/campo
/campo
---
---
19
70
---
Flora Bacteriana
--
--
+
--
Muco :
Cristais :
---
---
+
Ausentes
---
Evolução



Criança permaneceu apresentando
picos hipertensivos;
Reajuste de dose de anlodipina;
Mantendo boa diurese: média
6,0ml/kg/dia;
Evolução (19/01)
C3:
18, 4
C4: 7,79
Evolução



Criança
evoluiu com melhora do
quadro de anasarca;
No momento assintomático;
Ainda internado para controle de picos
hipertensivo;
SÍNDROME
NEFRÍTICA
Definição
 Conjunto de sinais e sintomas!!!
 Inflamação das fendas de filtração
glomerular;
 Pode ser idiopática, como doença primária
dos rins, ou secundária a alguma doença
sistêmica como infecções e colagenose;
 Protótipo: GNPE;
 Nem sempre é pós-estreptocócica.
Glomerulonefrite difusa aguda é
um processo inflamatório de
origem imunológica ou não
imunológica, que acomete todos os
glomérulos de ambos os rins e
cuja expressão clínica é a de uma
síndrome nefrítica.
Fisiopatologia

O processo inflamatório determina:
 Perda da barreira de tamanho dos capilares
glomerulares
= proteinúria (não seletiva) +
Hematúria (dismorfismo eritrocitário) + Piúria
(cilindros leucocitários)
 Reduz a luz dos capilares - menor filtração
glomerular com retenção de uréia ,creatinina
,k,...= IRA;
 Sistema tubular está preservado. Absorção de água
e eletrólitos nos túbulos junto com a já baixa
filtração glomerular = oligúria + aumento do
volume extracelular circulante = Edema ,
Hipertensão e congestão circulatória
HRAS PEDIATRIA
Inflamação das fendas
de filtração
glomerular
Atepetamento das
fendas
Não filtra!!
Retenção hidrossalina
Congestão Volêmica
Edema
HAS
Hematúria
Hematúria
 É o achado mais freqüente e
característico;
 Microscópica- 100%
 Macroscópica- 30%
 > 3 hemácias/ campo em 2 ou mais
exames consecutivos;
 EAS
Hematúria
 Características microscópicas:
Hemácias deformadas, fragmentadas e
hipocrômicas
Dismorfismo
Eritrocitário
Hematúria da síndrome nefrítica é do tipo dismórfica.
Hematúria dismórfica= Lesão glomerular
EAS



Dismorfismo Eritrocitário
Piúria leucocitária
Cilindros celulares- hemáticos ou
leucocitário
Processo inflamatório
glomerular
Proteinúria
 É um achado comum da GNDA;
 Alterações da permeabilidade e ruptura
mecânica das paredes dos glomérulos
comprometidos;
 Não seletiva: fenda de filtração é uma
barreira de tamanho;
 < 50mg/Kg/dia.
Oligúria
 Resultante do prejuízo da superfície de
filtração dos glomérulos devido invasão
de células inflamatórias e à contração do
espaço mesangial;
 Glomérulos filtram menos
Retenção
hidrossalina e azotemia.
Retenção Volêmica
Hipertensão
Arterial
Edema
generalizado
Retenção renal primária = níveis de renina
plasmáticos baixos.
IMUNOCOMPLEXOS
In situ
Solúveis
Pressão H. Capilares
C3
Coeficiente de ultrafiltração
PMN + Monócitos
RFG
Proliferação mesangial e
endocapilar
Hipervolemia
Edema
Hematúria
Hipertensão
Proteinúria
GNDA
Causas de Sínd. Nefrítica
1.Síndrome pós-infecciosa
Pós- estreptocócica
Não pós- estreptocócica ( bacterianas, virais e parasitárias)
2. Causadas por doenças multissistêmicas
LES
Sínd. Goodpasture
Púrpura de Henoch-Schoniein
Tumores
Granulomatose de Wegner
3. Primárias do Glomérulo
Doença de Berger
GN Menbranoproliferativa
GN Pauciimune (Anca +)
GN Anti-menbrana basal glomerular
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica


É o protótipo das GNDA;
É uma seqüela renal tardia de uma
infecção causada por Cepas específicas
de estreptococos beta-hemolítico do
grupo A ( ou Streptococcus pyogenes);
Piodermite
Faringoamigdalite
M-tipo49
M-tipo12
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica

Risco de GNDA após uma estreptococia:
- 5% cepas orofaríngeas;
- 25% cepas de pele;

Período de Incubação:
- Via orofaríngea: 7-21 dias;
- Via cutânea: 15-28 dias;


2 ♂: 1 ♀ ;
Faixa etária: 2-15 anos:
-Faixa pré-escolar: Piodermite;
-Faixa escolar e adolescência: infecção
orofaríngea;
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Manifestações Clínicas
Hematúria Macroscópica (Tonalidade acastanhada)
Oligúria
Edema (periorbitário
Hipertensão arterial
Anasarca)
Encefalopatia hipertensiva -50%
Dor lombar bilateral por intumescimento da cápsula
renal
Congestão volêmica levando ao EAP é uma
das complicações mais temidas da GNPE
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Diagnóstico
 História de faringite ou piodermite recente?
 Período de incubação é compatível?
 Documentação laboratorial de infecção
estreptocócica recente?
 Consumo de complemento (C3 e Ch50)?
 Faixa etária?
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Diagnóstico
Documentação laboratorial de infecção
estreptocócica recente?
 Cultura de orofaringe positiva: estado de portador!!!
 Deve-se confirmar títulos elevados de anticorpos
contra antígenos estreptocócicos.
- Pós- faringoamigdalite: ASLO – 90%;
Anti-DNAse- 75%
Níveis se elevam de 2-5 semanas após a infecção.
- Pós-impetigo: Anti-DNAse B - 60-70%
Todo paciente que desenvolva
síndrome nefrítica aparentemente
idiopática, que tenha história de
infecção estreptocócica (com
período de incubação compatível), e
no qual se possa, laboratorialmente,
confirmar a infecção e documentar
níveis séricos baixos de C3.

Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Aspectos Histopatológicos
Microscopia Óptica :
Padrão de Glomerulonefrite do tipo proliferativo-difuso
Imunofluorescência:
Depósitos granulares de IgG e C3 nos capilares e
mesângio
Microscopia Eletrônica:
‘Corcovas’ ou ‘gibas’: nódulos subepiteliais
eletrodensos
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Diagnóstico Diferencial
Doenças que também cursam com Síndrome
Nefrítica e Hipocomplementenemia:
 Glomerulonefrite pós-infecciosas;
 Glomerulonefrite Lúpica;
 Glomerulonefrite Membrano-proliferativa;
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Tratamento
Apenas de suporte!!!
 Restrição Hidrossalina;
 Diuréticos de Alça
Droga de escolha: edema e hipertensão;
 Vasodilatadores;
 Nitroprussiato de sódio : Encefalopatia hipertensiva;
 Diálise: Congestão volêmica e encefalopatia hipertensiva refratários a
terapia medicamentosa.
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Esta indicado o uso de ATB na GNPE?
 A antibioticoterapia precoce, em um quadro de infecção
estreptocócica previne o aparecimento de GNPE? NÃO
 Esta indicado o tto com antibióticos para aqueles que se
apresentam com GNPE? SIM
Erradicar da orofaringe ou pele as cepas nefritogênicas do
estreptococos evitando uma reincidência futura.
 Existe a necessidade de usar ATB profilático para os
pacientes que já desenvolveram algum episódio de GNPE?
NÃO
Não deixa seqüelas!!!
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Prognóstico

História Natural da GNPE:
 Oligúria: até 7 dias;
 Melhora dos sintomas congestivos: 1-2 semanas;
 Hipocomplementenemia: até 8 semanas
 Hematúria microscópica: até 6-12 meses
 Proteinúria Sub-nefrótica: até 2-5 anos.
1-5 % dos casos evolui de forma desfavorável , especialmente os
adultos. Podendo complicar com GNRP, proteinúria crônica, IRC e
glomeruloesclerose focal.
Glomerulonefrite Aguda
Pós-Estreptocócica
Indicações de Biópsia na
GNPE:
 Oligúria por mais de 1 semana;
 Hipocomplementenemia por mais de 8
semanas;
 Proteinúria Nefrótica ( >50mg/Kg/dia);
 Evidências clínicas ou sorológicas de doenças
sistêmicas;
 Evidência clínica de GNRP, como anúria ou
aumento acelerado das escórias nitrogenadas.
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva

Paciente que desenvolve síndrome
nefrítica, independente da causa, evolui
para falência renal de curso acelerado e
fulminante, de forma que sem tratamento
precoce, acaba caminhando para o estado
de rim terminal em semanas ou meses.
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva
Quadro Clínico:

 Início abrupto ou subagudo
 Oligúria
grave;
anúria- sinal de lesão glomerular
 Sintomas urêmicos- TFG ≤ 20% normal.
 Biópsia renal na fase precoce: formação dos
chamados CRESCENTES em mais de 50% dos
glomérulos renais.
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva
Mas o que são as Crescentes???
  São formações expansivas que se formam no interior
da cápsula de Bowman e rapidamente invadem o
espaço das alças glomerulares desestruturando toda a
arquitetura do corpúsculo de Malpighi.
 São formadas pela migração de macrófagos,
fibrinogênio, fibroblastos através das alças capilares
lesadas para o interior da cápsula de Bowman
Crescente inflamatório se converte num crescente
fibroso, com perda glomerular irreversível.
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva
Etiologia
  Pode surgir em conseqüência a uma série de
doenças sistêmicas, ou aparecer como uma
complicação ou evolução natural de uma
glomerulopatia primária.
Causas de GNRP:
1. Doenças glomerulares primárias
2. Doenças glomerulares infecciosas ou pós-infecciosas
3. Doenças glomerulares multisistêmicas
4. Doenças glomerulares Medicamentosas
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva
Classificação
  Pode ser classificada em 3 grandes grupos de acordo
com o mecanismo patogênico e os achados
laboratoriais:
TIPO I- Depósito de anticorpo Anti-MBG (10%);
TIPO II – Depósito de Imunocomplexos (45%);
TIPO III – Pauci-imunes (45%);
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva
Biópsia Renal
Exame padrão-ouro para o diagnóstico e classificação da
GNRP (IFI):
 Glomerulonefrite Anti-MBG: Padrão LINEAR;
 Glomerulonefrite por Imunocomplexos: Padrão GRANULAR;
 Glomerulonefrite Pauci-imunes: pouco ou nenhum depósito
imune.
Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva
Sorologias
 Anticorpo Anti-MBG elevado: Tipo I (Sínd. Goodpasture e
GN anti-MBG)
 C3 e CH50 reduzido: Tipo II (GN por Imunocomplexos)
 ANCA positivo: Tipo III ( GN Pauci-imune ou relacionada a
vasculites sistêmicas.
Glomerulonefrite Anti-MBG e a
Síndrome Goodpasture
 É o tipo mais raro de GNRP;
 Auto-anticorpo específico contra a cadeia alfa3 do colágeno
tipo IV, encontrado apenas na MBG e alvéolos pulmonares;
 50-70%: Sínd. glomerular + Sínd. Hemorrágica pulmonar
 30-50% apenas com Sínd. glomerular
Síndrome Goodpasture
Adultos
6 ♂: 1 ♀
20-40 anos
Anticorpo Anti-MBG
Hemorragia Pulmonar
Glomerulonefrite
Sínd. Pulmão-Rim
 Predisposição genética: associada ao HLA-DRw2;
 Relação com tabagismo, infecção respiratória recente ou
exposição a hidrocarbonetos voláteis;
 Complemento normal
 Dosagem do Anticorpo Anti-MBG + em ≥ 90% casos
Síndrome Goodpasture
Hemorragia Pulmonar
 Precede a glomerulite em semanas a meses;
 Hemoptise é o sintoma predominante;
 RX tórax: Infiltrado alveolar bilateral difuso.
Síndrome Goodpasture
Glomerulonefrite
 O componente renal se manifesta com GNRP clássica;
 Evolução fulminante e péssimo prognóstico;
 Retenção Azotêmica grave;
Síndrome Goodpasture
Diagnóstico
 O exame padrão-ouro: Biópsia Renal
IFI: Padrão LINEAR
Crescentes em mais de 50% dos
glomérulos
www.fleury.com.br
Síndrome Goodpasture
Diagnóstico Diferencial
Doenças que podem originar a Síndrome Pulmão-Rim
Leptospirose
Granulomatose de Wegner
PAN microscópica
LES
Hantavirose
Outras vasculites sistêmicas
Síndrome Goodpasture
Tratamento
 Deve ser iniciado precocemente, caso contrário 80% dos
pacientes evoluem com rins em estágio terminal dentro de 1
ano.
 Pilar do tratamento:
Plasmaferese
 Prednisona 1mg/Kg/dia + Imunossupressor
Ciclofosfamida: 2-3 mg/KG/dia
Azatioprina 1-2 mg/Kg/dia
Síndrome Goodpasture
Tratamento
 Títulos seriados dos anticorpos Anti-MBG são monitorados
para avaliar a reposta à terapia;
 Se o tratamento for iniciado com níveis de Creatinina
plasmática ≤ 5 mg/dl: sobrevida renal de 90%.
 Porém é inferior a 10% para pacientes que necessitam de
diálise antes de iniciada a terapia.
 Transplante renal é uma boa opção para esses pacientes ,
já que é muito rara a recorrência da doença no rim
transplantado, uma vez negativado o anticorpo por 6-12
meses.
Doença de Berger
 É a mais freqüente entre todas as patologias glomerulares
primárias;
 Sendo responsável pela maior parte dos casos de
hematúria macroscópica recorrente de origem glomerular;
 Início dos sintomas ocorre entre 10-40 anos;
 2 ♂: 1 ♀;
 Predominância em indivíduos de origem asiática.
Doença de Berger
Fisiopatologia
 Mecanismo de lesão: Depósito de IgA no mesângio;
 Descontrole dos mecanismos que regulam a produção de
IgA, talvez em resposta a um estímulo ambiental;
 É idiopática na maioria das vezes;
 Púrpura de Hench-Schonlein;
Doença de Berger
Aspectos Histopatológicos:
 Imunofluorescência: Depósitos mesangiais difusos de
IgA;
 Microscopia Óptica: Glomerulonefrite difusa ou focal
Doença de Berger
Formas de apresentação clínica
Hematúria Macroscópica Recorrente (40-50% dos casos):
 É a apresentação clássica das crianças e adultos jovens;
 Episódios recorrentes de hematúria macroscópica que duram de 2-6
dias;
 Cursam concomitantes ou subseqüentes a IVAS;
 Outros fatores precipitantes: Exercícios vigorosos e vacinação;
 Assintomáticos, mas podem cursar com dor lombar, febre baixa e
disúria.
 Forma de apresentação clínica de melhor prognóstico!
Doença de Berger
Formas de apresentação clínica
Hematúria Microscópica Persistente (30- 40% dos casos):
 Descoberta é incidental em paciente assintomático
 A persistência da hematúria indica que a lesão glomerular é
constante
 Indivíduos mais velhos
 Prognóstico não é tão bom!!!
Doença de Berger
Formas de apresentação clínica
Síndrome Nefrítica Clássica (10 % dos casos):
 Se a Infecção respiratória alta estiver presente
como fator precipitante, pode haver confusão
diagnóstica com GNPE.
Doença de Berger complicada: Síndrome nefrótica
(10%) ou GNRP (< 5%).
Doença de Berger
;
Exames Complementares
 EAS :
- hematúria micro persistente entre os episódios de
hematúria macro;
- Proteinúria (níveis nefróticos em apenas 10% dos casos);
 Aumento de IGA sérica em mais de 50%;
 Depósitos de IgA na derme em mais de 50%
 Não consome complemento!!!!
Doença de Berger
Evolução natural da doença...... É muito
variável!!
 60% dos casos evolui de forma assintomática com hematúria
microscópica e proteinúria sub-nefrótica, intercalada ou não por
episódios de hematúria macroscópica, mas com estabilidade da
função renal a longo prazo;
 40% dos casos, há evolução lentamente progressiva para IR. Em
20%, para rins terminais ao longo de 10-20 anos;
 Evolução para insuficiência renal terminal em menos de 4 anos do
diagnóstico, associado ao desenvolvimento dos crescentes;
 Remissão completa da doença, sem complicações futuras ( <4%)
Doença de Berger
Características clínicas que predizem
uma evolução desfavorável....
 Idade ( quanto mais velho pior);
 Sexo masculino;
 Cr > 1,5 quando do diagnóstico;
 Proteinúria persistente > 1,5 g /dia;
 Hipertensão Arterial;
 Ausência de hematúria macroscópica;
 Glomeruloesclerose, crescentes, atrofia tubular;
 Depósito de IgA subendotelial - doença mais grave com proteinúria
acentudada;
Doença de Berger
Tratamento
 Para a maioria dos pacientes não esta indicada nenhum
tipo de tratamento específico;
 Uso dos IECAs deve ser considerado para todos os
pacientes hipertensos ou com Proteinúria > 1g/ dia;
 Corticóides estão indicados para os pacientes com
Proteinúria > 1g/ dia não responsivos
IECA,
Prednisona 2 aos
mg/ Kg
em diasaumento
alternados da
creatinina sérica ou na presença
sinais
depor mau
por 2-3 mesesde 20-30
mg/dia
pelo menos 6 meses.
prognóstico;
 Imunossupressores estão indicados nos pacientes com
doença severa ao diagnóstico ou progressiva apesar da
corticoterapia.
Sintomas
Sindroma nefrítico
Sondroma nefrótico
Edema
Em especial edema das pálpebras
oculares
Com frequência edema
periférico pronunciado
Proteinuria
Moderada
Significativa (≥ 3 g / 24
horas)
Proteína
sérica
Normal (ou redução moderada)
Hipoproteinemia
significativa
Sedimento
urinário
((Macroscópico) hematúria, cálculos,
e eritrócitos dismórficos
Hematúria microscópica
rara.
Colesterol
Normal
Hiperlipoproteínemia
Hipertensão Com frequência
Rara
Bibliografia





Silva, Luciana Rodrigues. Pronto atendimento em
pediatria/Luciana Rodrigues silva,Dilton rodrigues
Mendonça, Dulce Emilia Queiroz Moreira-2.ed- Rio
de Janeiro:Guanabara Koogan,2006;
Marcondes E. et. al. Pediatria Básica. 9a ed. São
Paulo: Sarvier, 2002.
Riella M. C. ; Princípios de Nefrologia e Distúrbios
Hidroeletrolíticos. 3a ed. Rio de Janeiro:
guanabara Koogan, 1996.
Behrman et al. – Nelson – Tratado de Pediatria.
17a ed. Rio de Janeiro: Elservier, 2005.
Prado F. C. et al. – Atualização Terapêutica. 22a
ed. São Paulo: Artes Médicas, 2005.
Obrigada!!!!!!!