Herança
Multifatorial
Distrofia muscular Duchenne
Estenose Hipertrófica Piloro
Diabetes Tuberculose
Genético
Ambiental
Espinha bífida
Fenilcetonúria
Raras
Comuns
Unifatoriais
Multifatoriais
Risco recorrência mais alto
Risco recorrência mais baixo
Gene = Fator
Multifatorial = Poligênica
Gene = Fator
Multifatorial = Poligênica
(Complexa, descontínua)
(Quantitativa, contínua)
Jorde: na herança multifatorial, temos influência do
ambiente. Na poligênica, não.
Doenças
monogênicas
Gene A
Fenótipo X
Doenças
Fenótipo Y
multifatoriais
Ambiente
Gene C
gene B
Gene D
Genética das doenças
comuns
Herança multifatorial
 Prevalência ao nascimento: 5%
 Prevalência na população: 60%

Genética das doenças comuns:
Doença de Hirschsprung




Ausência completa de alguns ou todos os gânglios
nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon AUSÊNCIA DE PERISTALSE
1:5.000 recém-nascidos
Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o
cólon
Pode ser isolado (herança multifatorial) ou
associado a outras malformações congênitas como
surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos
(Waardenburg).
Doença
RR MZ
RR irmãos
Síndrome de
Waardenburg

Tipos:
–
–
–
–
I: presença de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL
II: ausência de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL
III: malformações de membros superiores (PAX3)
IV: doença de Hirschsprung
Genética das doenças comuns:
Doença de Hirschprung






Mutações em muitos e diferentes genes
podem causar a doença
Gene RET - 10q11.2 - tirosina quinase oncogene
Ligantes do RET - gdnf
Receptor da endotelina B - 13q22
Endotelina 3 - 20q13
Lócus não identificado - 19q31 - aumenta a
penetrância
Doença
RR MZ
RR irmãos
Genética das doenças comuns:
Outros exemplos
Câncer
 Obesidade
 Níveis de colesterol plasmáticos
 Doenças psiquiátricas e distúrbios
comportamentais
 Alcoolismo
 Doenças auto-imunes

Doença
RR MZ
RR irmãos
selortnoC
DA
opitóneG
13,0
46,0
;3e/4e ;4e/4e
2e/4e
Genética das doenças multifatoriais:
características



Não apresentam herança mendeliana
clássica
Agregação familiar
Fatores não genéticos desempenham um
papel importante
Doença
RR MZ
RR irmãos
Genética das doenças comuns:
como se investiga?

Estudos de agregação familiar:

risco relativo em relação à população em geral
Doença
Gêmeos MZ
Irmãos
48
12
Autismo
2000
150
DM tipo1
80
12
Esquizofrenia
Crohn
840
Doença
RR MZ
RR irmãos
25
Genética das doenças comuns:
como se investiga?

Estudos de adoção
- Prole adotada de pais afetados x não-afetados

Estudos de gêmeos:
– Monozigóticos / dizigóticos
– MZ criados separados

Estudos moleculares: “genome scan”
– análise de centenas de marcadores polimórficos
ao longo do genoma
– procura de associações (ligações gênicas): alelos
mais freqüentes nos afetados do que nos não
afetados
Doença
RR MZ
RR irmãos
Genética das doenças comuns:
Herdabilidade


Herdabilidade é definida como a fração da
variância fenotípica total que é causada por
genes e , portanto, avalia a medida na qual
diferentes alelos em vários loci são
responsáveis pela variabilidade em uma
determinada característica na população.
h2 = 0 a 1
Doença
RR MZ
RR irmãos
Herdabilidade 
Gene A
Fenótipo X
Herdabilidade 
Fenótipo Y
Ambiente
Gene C
Gene B
Gene D
Herdabilidade


Proporção da variância fenotípica total de uma
característica que é causada pela variância
genética aditiva.
h2 : variância genética/variância fenotípica total
ou

h2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ
variância em pares DZ
principalmente ambiental: 0
principalmente genética: em torno de 1
Estimativas de herdabilidade
(Mueller e Young, 1998)
Doença
Herdabilidade (%)
Esquizofrenia
85
Asma
80
Espondilite anquilosante
70
Hipertensão essencial
62
Luxação congênita de quadril
60
Úlcera péptica
37
Cardiopatia congênita
35
Herança Multifatorial
sem Limiar
É o tipo de herança da maioria das
características não-patológicas e que
distinguem uma pessoa da outra:

– cor da pele, cabelos, olhos
– perímetro cefálico
– altura
Herança Multifatorial
sem Limiar


Distribuição contínua normal (Gaussiana)
Regressão para a média
Herança sem limiar
(características contínuas)
Gene A: alelo 0 e alelo 1
Gene B: alelo 0 e alelo 1
N
A 1/1, B 0/0
A 0/0, B 1/1
A 0/0, B 0/0
150
A 1/0, B 0/0
A 1/0, B 1/0
A 0/1, B 1/1
A 0/1, B 0/0
A 1/0, B 0/1
A 1/1, B 1/0
A 0/0, B 1/0
A 0/1, B 1/0
A 1/1, B 0/1
A 0/0, B 0/1
A 0/1, B 0/1
A 1/0, B 1/1
160
170
Altura (em cm)
180
A 1/1, B 1/1
190
Herança Multifatorial
com Limiar

É o tipo de herança da maioria das
malformações congênitas isoladas:
Falconer, 1965
 a susceptibilidade de determinada condição tem
distribuição normal
 a expressão do fenótipo anormal é determinada por
um limiar

Herança com limiar
(características descontínuas)
Limiar
N
Gene A: alelo 0 e alelo 1
Gene B: alelo 0 e alelo 1
Doença se risco > ou = 2
A 1/1, B 0/0
A 0/0, B 1/1
A 0/0, B 0/0
0
A 1/0, B 0/0
A 1/0, B 1/0
A 0/1, B 1/1
A 0/1, B 0/0
A 1/0, B 0/1
A 1/1, B 1/0
A 0/0, B 1/0
A 0/1, B 1/0
A 1/1, B 0/1
A 0/0, B 0/1
A 0/1, B 0/1
A 1/0, B 1/1
1
2
3
Risco herdado (susceptibilidade)
A 1/1, B 1/1
4
Herança com limiar
(características descontínuas)
Limiar sexo masculino
N
Limiar sexo feminino
Gene A: alelo 0 e alelo 1
Gene B: alelo 0 e alelo 1
A 1/1, B 0/0
A 0/0, B 1/1
A 0/0, B 0/0
0
A 1/0, B 0/0
A 1/0, B 1/0
A 0/1, B 1/1
A 0/1, B 0/0
A 1/0, B 0/1
A 1/1, B 1/0
A 0/0, B 1/0
A 0/1, B 1/0
A 1/1, B 0/1
A 0/0, B 0/1
A 0/1, B 0/1
A 1/0, B 1/1
1
2
3
Risco herdado (susceptibilidade)
A 1/1, B 1/1
4
Risco de Recorrência
O RR é proporcional à gravidade da
malformação.
O RR é maior quando o probando é do sexo
menos afetado.


Risco de recorrência
A melhor estimativa do RR é o risco
empírico, que é simplesmente o RR
observado em famílias semelhantes, para o
mesmo grau de parentesco.

Risco de recorrência

A freqüência do fenótipo entre os familiares
é superior à freqüência populacional, mas o
RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos:
– Fenda labial +/- palato fendido:


f população em geral: 0,1%
f em irmãos: 5%
Risco de recorrência
O RR aumenta de acordo com o número de
familiares afetados.
 O RR é bem mais baixo para parentes de
segundo grau, mas declina menos
rapidamente para parentes mais afastados:

Luxação congênita de quadril (RR): parentes de
primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro
grau (0,4%)
Risco de recorrência
O RR é aumentado quando os pais são
consangüíneos.
 O RR para parentes de primeiro grau é
aproximadamente a raiz quadrada da
freqüência populacional.

Genética das doenças comuns:
Como aconselhar?
1.O risco de recorrência é maior para
parentes em 1o. grau, diminuindo muito
para parentes mais afastados
2. O melhor risco calculado é o empírico
é
interessante colocar para o paciente como
múltiplos do risco para a população
Doença
RR MZ
RR irmãos
selortnoC
DA
opitóneG
13,0
46,0
;3e/4e ;4e/4e
2e/4e
Genética das doenças comuns:
Como aconselhar?
3. O risco de recorrência empírico aumenta:
 com
a presença de mais de um familiar
afetado
 com formas mais graves ou de início mais
precoce
 para afetados do sexo com menor
prevalência da doença
 casamento consangüíneo
Doença
RR MZ
RR irmãos
selortnoC
DA
opitóneG
13,0
46,0
;3e/4e ;4e/4e
2e/4e