PADRÕES DE HERANÇA
Complicações nos Padrões
Clássicos
Genética II
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
CROMOSSÔMICAS
>400 (7:1000nativivos)
Numéricas:
Ex. Trissomias
Monossomias
Estruturais:
Ex. Deleções
Inversões
Translocações
GÊNICAS
(Mendelianas)
(2% população)
HERANÇA
AUTOSSÔMICA:
(20.910)
DOMINANTE
RECESSIVA
HERANÇA
LIGADA AO X
(1.206)
LIGADA AO Y
(59)
MULTIFATORIAIS
>100(6% pediátrico;
60% adultos)
Não
Clássicos
Herança Mitocondrial
(65)
“Imprinting Genômico”
Dissomia Uniparental
Teratogênicas
DOENÇAS MONOGÊNICAS
-mendelianas
-padrões de transmissão
•Autossômica: dominante
(20.910)
recessiva
•Ligadas ao X: dominante
(1.206)
recessiva
•Ligadas ao Y
Qual o risco ?
(59)
•história familial
•Heredograma
•Cada indivíduo carrega
~ 10 alelos mutantes (heterozigose) Qual a doença ?
Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho de
Iuri Tavares de Souza Casaes).
http://www.qualibio.ufba.br/txt072.html
HEREDOGRAMA: representação de indivíduos relacionados por
ascendência comum, através de símbolos
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
homens = mulheres
transmissão de pais para filhos
presente em todas as gerações
afetados têm pais afetados
não afetado não transmite o caráter
risco - 50%
Acondroplasia;
Neurofibromatose;
Doença de Huntington;
S. Marfan;
S. Ehlers Danlos
afetado
normal
Acondroplasia
Tipo de nanismo (defeito no
Crescimento ósseo – matriz de
colágeno) - 4p16.3: Gene FGFR3
(receptor 3 do fator de crescimento)
Incidência  1 em 10.000
•membros curtos
•macrocefalia
•nariz em sela
•tórax achatado
•lordose lombar
Homozigoto - fenótipo mais grave
80%-mutações novas (idade paterna avançada)
Variações de dominância



Dominância incompleta ou semidominante: o fenótipo
do heterozigoto é intermediário aos dos dois
homozigotos.
Ex.: acondroplasia – o homozigoto afetado é mais grave
e morre (letal)
Codominância:a expressão de cada alelo pode ser
detectada
Ex.: grupo sanguíneo ABO (A e B: codominantes e
dominantes sobre O)
-Traço falcêmico: HbAS
Quase-dominante ou Pseudo-dominante: progênie de
um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de uma
doença recessiva com um homozigoto afetado (aa) →
50% afetados → imita uma doença AD
Herança Quase Dominante
OU
Herança Pseudo-dominante
Haploinsuficiência x Efeito Negativo Dominante
Haploinsuficiência:
-o efeito da haploinsuficiência
ocorre quando a quantidade
total do produto é crucial na
determinação do fenótipo; ou
seja: quando a dosagem
reduzida do gene normal não é
suficiente para produzir um
fenótipo normal
-os 50% produzidos pelo
heterozigoto não seriam
suficientes para o
funcionamento normal
(mutação de perda de função)
Efeito Negativo
Dominante:
-o alelo mutante
interferiria na ação do
alelo normal,
-Há a produção de um
produto gênico alterado
que age de forma
antagônica ao alelo
selvagem;
-esse efeito ocorre em
proteínas multiméricas
Ex. p53, APC, colágeno
Um único alelo normal não seria capaz de produzir
quantidade suficiente de proteínas normais : apenas
¼ dos dímeros seriam completamente normais
Osteogênese imperfeita - Modelo
Dominante Negativo
Mutação do alelo alfa1 pró-colágeno  acarreta em 75% das
moléculas com tripla hélice incorporam pelo menos uma
proteína mutante e são degradadas na célula
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
homens = mulheres
afetados com genitores normais
risco - 25%
genitores freqüentemente consagüíneos
casais afetados 100% de filhos afetados
portador
portador
Fenilcetonúria
Hemocromatose
Albinismo
D. Tay-Sachs
Fibrose cística
Aconselhamento Genético para Primos
em 1o. Grau

Casamento consanguíneo (A – E) favorece
homozigose de um gene recessivo →
compartilham um par de avós (C e F)
1/16

+
1/16
a P de que o casal A – E compartilhe o mesmo
alelo de uma possível doença é 1/8 → este é o
coeficiente de parentesco para primos em 1o.
Grau
ALBINISMO
pele clara e rosada, olhos
azuis acinzentados ou róseoclaros e cabelos
esbranquiçados
Tirosina → Dopamina
tirosinase
↓
MELANINA
HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
homem > mulher
afetados são filhos de mulheres portadoras
afetados têm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado
portadoras têm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras
afetados são ligados por elo feminino
Exemplos
•Daltonismo verde-vermelho
- genes em Xq28
• Hemofilia
-gene do fator VIII em Xq28
•Síndrome do X Frágil
-gene FRAXA em Xq28
•Distrofia Muscular Duchenne
-gene em Xp21.2
Distrofia Muscular Duchene (DMD)
•Incidência: 1 em 3.500 meninos
•gene distrofina: Xp21
proteína da fibra muscular
•1/3 mutações novas (deleções)
•3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de
correr e subir escadas
•progressão da doença: lordose lombar,
pseudo-hipertrofia das panturrilhas
•falha respiratória e cardíaca
•morte na segunda década (18 anos)
Gene DMD: 2,4Mb
79 éxons
14 Kb transcrito
2/3 deleção:
mutação frameshift
(altera módulo de
leitura)
Hot spots:
primeiros 20 éxons,
e 45-53
Distrofina: músculo e neurônios do córtex cerebral
Ligador entre a laminina extracelular e actina intracelular
Imuno-histoquímica para
Distrofina
Padrão Normal
Distrofia Muscular
Duchene
HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X
mulheres > homens
pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado
mãe afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos
afetados
mãe afetada homozigota tem 100% de filhos afetados
Raquitismo Hipofosfatêmico
Incontinência pigmentar
Raquitismo
hipofosfatêmico resistente
à vitamina D ligado ao X
•retardo
do
crescimento:
ossificação anormal
•baixa estatura
•raquitismo grave
•arqueamento
inferiores
dos
membros
•absorção renal de fosfato 
•fenótipo + suave em mulheres
Herança ligada ao Y
• genes herdados apenas pelos homens, com os pais
passando para seus filhos
• Ex: bordas cabeludas das orelhas – hipertricose auricular
(homem porcupine)
Caracteres Limitados ao Sexo:
 são
transmitidos autossomicamente, porém
só se expressam em um sexo.
Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo
masculino (AD) → não penetrante em
mulheres heterozigotas
-meninos afetados → caracteres sexuais
secundários e surto de crescimento aos 4
anos
- mutação no gene do receptor de hormônio
luteinizante → ativa a ação sinalizadora dos
receptores mesmo na ausência do hormônio
Caracteres Influenciados pelo Sexo:
se expressam em ambos os sexos, mas
com frequências bem diferentes
Exemplos:
Hemocromatose (AR)
(defeito no metabolismo do ferro)
Calvície
mais comum nos homens
Alopécia feminina: Autossômica
recessiva
Alopécia masculina: Autossômica
dominante com penetrância variável
http://www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.html
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES
GENEALÓGICOS CLÁSSICOS
Penetrância
Expressividade
Pleiotropia
Heterogeneidade genética
Mosaicismo Germinativo
Mosaicismo Somático
Antecipação – Expansão de Trinucleótídeos
Imprinting genômico
PENETRÂNCIA (P)
% de indivíduos com o gene e que manifesta a doença
Penetrância completa – NF1 (P = 100%)
Penetrância incompleta ou reduzida:
- Síndrome da mão fendida - (P = 70%)
- Retinoblastoma - (P = 90%)
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
intensidade da expressão do fenótipo da doença
fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais
causas: efeitos ambientais, interação de outros genes (modificadores),
tipos diferentes de mutações (alelos diferentes)
NEUROFIBROMATOSE TIPO I
neurofibromas
http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm
http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm
manchas café com leite
Outros exemplos de expressividade
variável:
Osteogênese imperfeita: defeito do
colágeno tipo I
tipo I (AD): forma mais leve
tipo II (AR): forma mais grave (morte
intra-uterina)
tipo III (AD): forma rara (não é letal)
tipo IV (AD)
 S. Marfan

Osteogêneses Imperfeita
Penetrância x Expressividade
• Frequência de expressão de
um fenótipo é inferior a 100%;
• A manifestacao de um fenótipo
difere em pessoas que apresentam o
mesmo genótipo;
• Nem todos os indivíduos
que possuem o gene exibem
o defeito;
• Mesmo dentro de uma familia a
expressão clínica de um distúrbio
pode variar;
• Ex: sindrome do X frágil –
penetrância de 80% dos
homens.
• Exs: sindrome de Marfan e
distrofia miotônica
PLEIOTROPIA
→ um gene mutante
diversos
Síndrome de Marfan
sistema ocular
miopia e descolamento da retina
sistema esquelético
membros longos e finos
peito escavado
escoliose
aracnodactilia
sistema cardiovascular
prolapso de válvula mitral
defeito: fibras elásticas tecido conjuntivo
(gene FBN-1: fibrilina 1 – 15q21)
Osteogênese imperfeita: ossos, dentes e esclerótica
→ efeitos fenotípicos
HETEROGENEIDADE GENÉTICA:
Fenótipos similares, mas
determinados por diferentes genótipos
Osteogênese Imperfeita
defeitos na formação dos ossos
fraturas ósseas
desenvolvimento anormal dos dentes
escleróticas azuis
diferentes genes (cromossomos 8 e 17) →subunidades da tripla
hélice do pró-colágeno
HETEROGENEIDADE GENÉTICA
Surdez (S. Usher): mutações em 8 locus diferentes- AR
Casamento de dois afetados (mutações em genes
diferentes) → prole normal (heterozigotos compostos)
S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura
do colágeno
Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)
MOSAICISMO

Duas ou mais linhagens celulares
geneticamente diferentes: mutações pószigóticas
 mosaicismo somático: mutação somática
clone de células mutantes → anomalia
segmentar
 Ex: Neurofibromatose segmentar tipo II
MOSAICISMO

Mosaicismo Germinativo
genitor não afetado transmitindo uma doença para os
descendentes → doença hereditária de novo
mutação em uma célula da linhagem germinativa ou
precursora → atingindo parcela dos gametas
Ex: Acondroplasia; Neurofibromatose
Hemofilia A (20%); DMD (15%)
ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO
DE TRINUCLEOTÍDEOS
• Expansões instáveis de trincas no gene
• Número de trincas aumenta a cada geração 
anomalias na expressão e no funcionamento do gene
→ Antecipação
• Tendência que algumas condições dominantes e
variáveis têm de se tornarem mais graves em
gerações sucessivas (Mutação Dinâmica)
ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO
DE TRINUCLEOTÍDEOS
A gravidade ou a idade de início têm correlação com o número de
repetições: tende a aumentar à medida que o gene vai sendo
transmitido às novas gerações
 Mecanismo: pareamento desalinhado

Síndrome do X Frágil (CGG) →região 5’ não traduzida (cr. X)

Distrofia Miotônica (CTG) → região 3’ (cr. 19)

Doença de Huntington (CAG) →região codificante (cr. 4)
Localização de repetições de trincas
de nucleotídeos
Obs.: cada uma dessas síndromes é devido a expansão
repetida em genes diferentes
Síndrome do Cromossomo X Frágil

Principal causa de RM hereditário

Frequência: 1:1250 RN masculinos
Quadro Clínico: RM, orelhas grandes em abano, face
alongada, prognatismo,
macroorquidismo, hiperatividade


Síndrome do Cromossomo X Frágil

Marcador Citogenético: fra(X)(q27.3)
Síndrome do Cromossomo X Frágil

Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental
Rertadation 1) – FRAXA
 Expansão de trinucleotídeos CGG: região 5’ do
primeiro éxon
 Número de cópias de CGG: polimórfica
-normal:
7 – 52 repetições
-pré-mutação: 60 – 200 repetições
-mutação completa: > 200 – 1000 repetições
Doença de Huntington (4p16)
•repetições CAG (região codificante do gene huntingtinacromossomo 4p16.3) poliglutaminas
10-26 normal,
27-35 pré-mutação,
36-41 penetrância reduzida,
> 40 (média 46) afetados
•idade de manifestação inversamente
proporcional ao nº repetições  antecipação
•Precoce: herança paterna
•Tardia: herança materna
•demência progressiva;
• movimentos coréicos
Repetições GTC
Alça na cadeia
recém sintetizada
Introdução: 3
repetições GTC
PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS:
provoca variação na extensão das repetições em tandem → causa
IMPRINTING GENÔMICO
Processo em que genes específicos são diferencialmente
“marcados” durante a gametogênese parental → expressão
diferencial de alelos dependendo da origem materna ou paterna.
Alteração Epigenética: alterações herdáveis na expressão
gênica sem modificações na seqüência de bases do DNA
Imprinting confirmado:
~200 genes
Materno: 7, 14 e 15
Paterno: 6, 11, 14 e 15
Apenas um alelo
(materno ou paterno) é
ativo e o outro
transcricionalmente
inativado) →
expressão monoalélica
ONDE OS PROCESSOS EPIGENÉTICOS
OCORREM?
DNA
METILAÇÃO
Promotor
Silenciamento Gene
Como ocorre:
- Adição covalente de um grupo metil no carbono 5´ da citosina
na molécula de DNA (ilhas CpG)  5-metilcitosina
IMPRINTING GENÔMICO
Síndrome de Prader-Willi
Hipotonia - Baixa estatura
Mãos e pés pequenos
Obesidade severa
Polifagia
RM brando a moderado
Gene ?? SNRPN*m
del(15q11q13)pat (70%)
Dissomia materna:upd(15)mat
(25%)
Defeito de metilação
http://www.aafp.org/afp/20050901/827.html
IMPRINTING GENÔMICO
Síndrome de Angelman
Síndrome da criança feliz
RM grave
Retardo do desenvolvimento
Boca grande – língua protusa
Convulsões
Surtos de riso
gene UBE3A*p
Expressão monoalélica no cérebro
del(15q11q13)mat (70%)
Dissomia paterna: upd(15)pat (7%)
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0370-41062004000500011&script=sci_arttext
Em cada geração: o imprinting herdado do genitor do sexo
oposto deve ser apagado e restabelecido novo imprinting nas
células germinativas conforme o sexo do indivíduo.
Forma reversível de inativação gênica
Metilação pré-existente
apagada → desmetilação