CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO
ONCOLOGIA - HEMATOLOGIA HIAE
Síndromes Hemorrágicas
Dr. João Carlos de Campos Guerra
Departamento de Patologia Clínica - HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
• Hemodinâmico
• Vascular
• Plaquetário
• Coagulação
• Fibrinolítico
• Inibidores
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemodinâmico
Hemorragia
Fibrinólise
Fator Vascular
Plaquetário
Equilíbrio
(Hemostasia)
Coagulação
Trombose
Inibidores
Anticoagulantes
HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Heparinase
Fator Va
PDGF
Tromboxane A2
Fibronectina
Formação do Trombo:
Fibrinogenio
FvW
2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO
1. ADESÃO
3. AGREGAÇÃO
adesão
ativação
agregação
V
Va
Fase de
Iniciação
X
VIII/ FvW
II
VIIIa
Vlla
Va
Xa
TF
IIa
Célula que expressa FT
Vlla
TF
IX
VIIIa
plaqueta
II
X
Xa
IIa
XI
Va
IXa
Plaqueta
ativada
Fase de
propagação
Xla
End'othelium
TF
TISSUE FACTOR
PATHWAY
INHIBITOR
F XI
F XII
F XIIa
PK
HMWK
F Vll
F Vlla
F IX
F Xla
Ca++
PL
Extrinsic X-ase
Complex
F lXa
Intrinsic X-ase Complex
Ca++
PL
F Vlll
Figure 1 Clotting cascade:
calcium ions; phospholipids
(PL); and a substrate SYMBOL.
TF,
tissue
factor;
PK,
prekallikrein;
HMWK,
highmolecular-weight
kininogens.
From: Amitrano: Semin Liver
Dis, Volume 22(1).February
2002.83-96
F VlIla
F Xa
FV
FX
Prothrombin
F Va
Prothrombinase Complex
Ca++
PL
Thrombin
F Xlll
Fibrinogen
F Xllla
Crosslinked
Fibrin
Fibrin polymer
F Vllla
F Va
Prothrombin
Protein S
Protein C
Thrombomodulin
Fibrin
monomer
Heparan Sulfate
FPA
FPB
Fibrinogen
Figure 2 Clotting pathway inhibitors
and fibrinolytic system. SYMBOL,
inhibitors;
activators.
FPA,
fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide
B; tPA, tissue plasminogen activator;
PAI-1, plasminogen activator inhibitor
1; PAI-2, plasminogen activator
inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable
fibrinolysis
inhibitor.
From:
Amitrano: Semin Liver Dis,
Volume 22(1).February 2002.83-96
Antithrombin III
Thrombin
Fibrin polymer
Crosslinked
Fibrin
Fragment
X.Y.D.E
Fragment
X.Y.E
D-Dimer
Plasmin
Urokinase
Alpha-2-antiplasmin
PAI-1
t-PA
PAI-2
Plasminogen
TAFI
TROMBOCITOPENIA
Outras Causas
 Produção
Destruição
Transfusão Maciça
Hiperesplenismo
Deficiência da
MO
Eritropoiese
Ineficaz
Não Imunológica
Imunológica
Aplasia
QT
Anemia
Megaloblástica
CIVD
PTT
RT
SHU
Drogas
Alo
Infecção
Vasculites
(TIH)
Imune
Toxina
CEC
Drogas
Infiltração
Trombocitopenias
Hereditárias
Auto
Imune
PTI
LES
P Neonatal
LP
PPT
HIV
Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD=
coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome
hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura
trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV=
vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.
HCV
Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia
• Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP
foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do
“esfregaço a fresco” (sem anticoagulante) é útil para
identificar a PTCP.
–
Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and
abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J
Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.
Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia
• A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa
contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela
aglutinação “in vitro” das plaquetas na presença de autoanticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum
o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode
resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados.
- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin
Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6.
- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of
kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8.
- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis.
Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.
Trombocitopenia Imune
Diagnóstico de exclusão
 Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia
 Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias
 Exame físico normal exceto sinais de sangramento
 PTI secundária:
 Dç. Auto-imune
 Dç. Linfoproliferativa
 Infecção
Trombocitopenia Imune secundária
 Auto-imune:
 Lupus (LES)




Dçs. Linfoproliferativas:
LLC
LÑH
Macroglobulinemia de
Waldenstron





Infecções:
HIV
HCV
H.Pylori
Dengue
 Sindrome do anticorco antifosfolípides (SAFI)
 Dç. Tireoidiana Imune
(Graves)
 Sindrome de Evans
Patogênese da PTI
Destruição das Plaquetas1,2
Autoanticorpos
(imunoglobulinas)
revestem a
superfície das
plaquetas
Os receptores Fc
dos macrófagos
ligam-se a
anticorpos na
superfície das
plaquetas
As plaquetas são
prematuramente
destruídas sendo
fagocitadas no
baço
Produção inadequada das Plaquetas1-4
Autoanticorpos se
ligam a
megacariócitos na
medula óssea.
Os megacariócitos
são destruído ou
apresentam
maturação
prejudicada
O “turnover” das
plaquetas pode
estar diminuído,
mesmo com
níveis de TPO
normais
References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59.
4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
Fisiopatologia da PTI
SRE
Macrófago
P
Autoanticorpo plaquetário
P
Sangue Periférico
P
Medula Óssea
P
Megacariócito
Plaqueta
MO – PTI
X 10
MO – PTI
X 10
MO – PTI
X 50
MO – PTI
X 100
Achados Clínicos e Evolução da PTI
Crianças1-5
Adultos1-5
Geralmente aguda, transitória
(crônica ~10 – 20%)
Crônica na maioria dos pacientes
Frequentemente após
infecção viral ou imunização
Não possue relação direta com
outras patologias
Remissão espontânea
80%–90% em 2–8 semanas
Remissão espontânea <10%
Refratário em 15 – 30%
Refratário em 30 – 50%
Risco muito baixo de
mortalidade ou sangramento
severo
Mortalidade 8 -16% (refratário);
5% de hemorragia fatal (aguda)
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.
Sinais e sintomas de
trombocitopenia
Purpura (manchas roxas)—
equimoses nas pernas
Petequias
Escala atual:
1 cm
2 cm
3 cm
Sinais e sintomas de
trombocitopenia
Sangramento anormal e hemorragia
Sangramento anormal de mucosa
RNM - hemorragia em SNC pac.
com trombocitopenia severa
PTI – TRATAMENTO
CRIANÇA
 Resolução espontânea na maioria dos casos
 Sangramento severo é incomum
(KÜhne et al, Lancet 2001)
 Frequência de PTI crônica 20-25%
 Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5%
(Blanchette, 2002)
PTI – TRATAMENTO
ADULTO
 Geralmente é uma condição crônica2
 Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa3
 Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas1,3
 Remissão espontânea: 5 - 11%
 Sangramento severo é incomum com cont. de plaq.
> 30.000/mm3 (Cortelazzo et al, Blood 1991)




Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mm3
0,4% ao ano em pacts < 40 anos
1,2% ao ano em pacts 40-60 anos
13% ao ano em pacts > 60 anos
References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895.
CinesIntern
DB, et al.Med
Annu 2000)
Rev Med. 2005;56:425-442.
(Cohen et al, 3.arch
4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
NÚMERO DE PLAQUETAS
TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2
5%
20–50,000/mm3
10%
10–20,000/mm3
21%
<10,000/mm3
0
5
10
15
20
25
RISCO DE HEMORRAGIA
References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.
PTI – TRATAMENTO
QUAL PACIENTE DEVE SER
TRATADO ?
PTI – TRATAMENTO
ADULTO
 Consenso:
 Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. >
30.000/mm3
 Drogas de 1a linha:
 Corticosteróides
 Imunoglobulina
 Anti-D Ig
 Tto. de 2a linha:
 Esplenectomia
 Pacientes refratários:
 Rituximab
 Outras opções terapêutica:
 Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol
 Terapias experimentais:
 Receptores agonistas de trombopoetina
PTI – TRATAMENTO ADULTO
DOSES
 Doses de corticoesteróides:
 Dose de IgIV:
 Alta: metilprednisolona
 Baixa (0,8 g/kg/dia)
(30mg/Kg/dia)-3 dias
 “Standard”: (4 mg/kg/dia)- 7 dias
???
 Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???
 Anti-D Ig IV:
 Dose de 50-75 mcg/kg
 Duração da resposta 1-5 semanas

Alta (1 g/kg/dia)
 Regimes de 1 a 2 dias
 Duração da resposta 2-4
semanas
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
HEMOFILIA
 A: ↓ FVIII
 B: ↓ FIX
 C: ↓ FXI
Severa: fator abaixo de 1% do normal.
Moderada: fator entre 1 a 5% do normal.
Leve: fator entre 5 a 40% do normal.
Hemofilia C
A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da
falta do fator XI, envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de
hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica.
Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de
linhagens de judeus Asquenazi.
Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar
com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança
autossômica dominante.
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
HEMOFILIA
Alterações Laboratoriais
↑ TTPA e ↓ do fator
Pesquisa de anticoagulante circulante negativa
TTPA nl → deficiência
TTPA↑→ inibidor
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES
DE COAGULAÇÃO
 deficiência isolada de qualquer fator
fibrinogênio, TP, TTPA e TT
FVII : TP
 deficiência múltipla → FV e FVIII
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
Doença de von Willebrand
 autossômica
 QC variável
 disfunção plaquetária
 ↑TS, ↑ TTPA, ↓ FVIII
 ↓ agregação com ristocetina
 ↓ FvW e do cofator da
ristocetina
Doença de Von Willebrand
• Doença Autossômica Dominante;
• Alteração no fator VIII da coagulação, pois a
subdivisão pró-coagulante é carreada pelo fator de
von Willebrand (adesão plaquetária);
Sintomas
• Sangramentos de leve a moderado que variam com a
intensidade da doença;
• Hematomas;
• sangramentos menstruais prolongados;
• sangramentos nasais;
• sangramentos excessivos após pequenos cortes;
• Gengivorragia, equimoses facéis.
Classificação
a) Tipo 1
• É o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos;
• É um defeito quantitativo onde a concetração do
FvW fica entre 20-50% do valor normal;
• Causa sangramentos de leve a moderado.
Classificação
b) Tipo 2
• É um defeito qualitativo e acomete entre 20-30%
dos casos.
• 2A: subtipo mais comum neste caso o FvW tem
dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição
da presença de grandes multímeros.
Classificação
• 2B: o FvW tem grande afinidade de união às
plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW.
• 2M: não há ausência dos grandes multímeros porém
eles não tem a mesma capacidade de ligação às
plaquetas.
• 2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator
VIII.
Classificação
c) Tipo 3
• É o tipo mais grave caracterizado pela deficiência
total do FvW. O paciente tem sangramentos
severos.
Diagnóstico
• Levar em conta a presença dos sintomas;
• História familiar;
• Estudo laboratorial.
FVIII Coag
FvW: Ag
FvW: Rco
Agregação
1
↓
↓
↓
↓/N
2A
↓/N
↓/N
↓/N
↓
2B
↓/N
↓/N
↓/N
↓
2M
↓/N
↓
↓↓
↓/N
2N
↓↓
N
N
N
3
<5%
<5%
<5%
<5%
Testes específicos
• Dosagem de antígeno de von Willebrand é feita
por ensaio imunológico (boa sensibilidade para os
tipos 1 e 3 );
• Agregação induzida pela ristocetina;
• Determinação dos múltimeros.
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES
DE COAGULAÇÃO
ADQUIRIDAS
insuficiência hepática
 deficiência da vitamina K → F II, VII, IX e X
 anticoagulantes
 sangramento maciço
 inibidores
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
ANTICOAGULANTES
 heparina
 antagonistas da vitamina K
 venenos
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
HEMOFILIA ADQUIRIDA
 hemofílicos
 doenças auto-imunes
 gestantes
idosos
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
DEFEITOS QUALITATIVOS DOS FATORES
Hereditários
 disfibrinogenemia
Adquiridos
 CIVD
Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas
CONCLUSÕES
 importante história pessoal e familiar
 quadro clínico: tipo de sangramento
 comorbidades
 seqüência laboratorial de investigação
com aprofundamento gradativo
EXAME ALTERADO
T.T.P.A. (alterado)
T.T.P.A. (normal)
Erro de Laboratório
Prolongado
(mistura com PN)
CORRIGE
Deficiência
NÃO CORRIGE
Anticoagulante circulante
> a incubação 2’, 5’, 10’
CORRIGE
Fase
Contato
PROLONGADO
VIII
IX
XI
XII
Anticoagulante
lúpico
(verificar
trombose)
antifosfolipideos
não lupico
hemorragia
EXAME ALTERADO
T. P.
PROLONGADO
(Fora )
T. P.
Normal
Prolongado
Erro Laboratorial
Mistura
CORRIGE
Deficiência
F. VII
NÃO CORRIGE
Anticoagulante
Anti Vit. K
inibidor
T.P. e T.T.P.A. ALTERADOS
REPETIDOS
NORMAL
PROLONGADO
Mistura
CORRIGE
I
Baixo
NÃO CORRIGE
Anticoagulante
Circulante
Normal
Lúpico
X, V, II
CID Fibrinólise Hipo
Disfibrinogenemia
Não Lúpico
Alterações da Coagulação
1.
2.
3.
4.
TTPA
Prolongado
TP
Normal
TP
Prolongado
TTPA
Normal
TTPA
Prolongado
TP
Prolongado
TTPA
Normal
TP
Normal
deficiência de XII, XI, IX, VIII
deficiência de VII
deficiência de X, V, II, I
paciente normal e deficiência XIII
Interpretação dos testes de triagem
nos distúrbios hemostáticos
TP
TTPA
TT
PLAQ
TS
CONDIÇÕES
N
N
N


Consumo: PTI, CIVD
 Produção: leucemia, aplasia, drogas
N
N
N
N
N
Deficiência F XIII
N
N
N
N

Alteração da função plaquetária:
hereditária ou adquirida

N
N
N
N
Deficiência vit. K, FVII, hepatopatia,
ACO, inibidor
N

N
N
N
Deficiência pré-calecreína, CAPM, FXII, FXI, FIX,
FVIII, Dç.vW, hepatopatia, anticorpo circulante,
heparina


N
N
N
Deficiência congênita FX, FV,
hepatopatia



N
N
Def./disfunção fibrinogênio, dç. hepática
aguda, heparina
ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E
PLAQUETÁRIA
• Prova do Laço
• TS de IVY
• Agregação Plaquetária
• Platelet Function Analyser - PFA100
TS- Tempo de Sangramento
Agregação Plaquetária
ADP – ADN – Ácido Aracdônico - Colágeno
PFA - 100
Fluxo com alto “shear stress” (pressão do deslocamento da lâmina de sangue circulante)
Tromboelastograma
FIM
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
[email protected]