Aspectos clínicos, diagnóstico e
Tratamento das
Trombocitopenias/Trombocitopatias
Hereditárias
Dra. Ana Clara Kneese Nascimento
Centro de Hematologia de São Paulo
Santa Casa de São Paulo
2012
Distúrbios Plaquetários Hereditários
Aspectos confundidores:
• patologias raras
• muito numerosas
• intensidade das manifestações → leve a grave
• características próximas mas não iguais
• depende de laboratório especializado
• em conjunto → prevalência ≈ DvW
ASH, Educational Book 2011, 377
Distúrbios Plaquetários Hereditários
Tópicos
• visão geral do quadro clínico
• patologias específicas mais comuns
• algoritmo de investigação
• aspectos terapêuticos
Distúrbios Plaquetários Hereditários
Classificação pode ser baseada em:
• alteração numérica
• alteração funcional
• ambas
• características genéticas
• sítio de comprometimento plaquetário ( membrana,
grânulos, metabolismo)
• associação com outras alterações hematológicas
• associação com alterações sistêmicas
Distúrbios Plaquetários Hereditários
Suspeita clínica
plaquetopenia
micro
normo
macro
Disfunção associada
Alterações associadas
hematológicas
sistêmicas
contagem plaquetária normal
Defeito de receptor
Citoesqueleto
grânulos
enzimático
Trombocitopenias Hereditárias
Plaquetas Pequenas
• desordens relacionadas ao gene WAS
• síndrome Wiskott-Aldrich e Trombocitopenia ligada ao X
• WAS: plaquetopenia e desregulação imunológica
(alergia, infecção recorrente, dças autoimunes e linfoproliferativas)
• 1/250.000 pessoas na Europa
• WASp: arquitetura citoesquelética dependente de actina
• púrpura → sangramento fatal SNC ou TGI
Haematologica 2002, 87(8): 860
Trombocitopenias Hereditárias
Plaquetas de Tamanho Normal
• Desordem Plaquetária com predisposição a Neolplasia Mielóide
• Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita
• Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita com sinostose
radioulnar
• TAR ( Trombocitopenia e Ausência de Rádio)
Trombocitopenias Hereditárias
Desordem Plaquetária com predisposição a Neoplasia Mielóide
• autossômica dominante
• defeito semelhante à aspirina
• predispposição à LMA
• RUNX1
• ↓ de colônias megacariocíticas
Trombocitopenias Hereditárias
Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita
• defeito no gene do c-mpl
• deficiência de expressão e função do rTPO
• anemia aplástica
Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita com sinostose radioulnar
• autossômica dominante
• anemia aplástica
• sindactilia, clinodactilia
• deficiência auditiva
Trombocitopenias Hereditárias
TAR
• Descrita em 1951
• Autossômica Recessiva, caracterizada por ausência de radio,
trombocitopenia (com defeito no pool de armazenamento), e outras
anormalidades no esqueleto,no sistema GI, sistema cardiovascular
• Hemorragia é a maior causa de mortalidade
• Prognóstico melhor se sobreviver por 2 anos
• Etiologia não esclarecida
Trombocitopenias Hereditárias
Macrotrombocitopenias
• Síndrome de Bernard-Soulier
• anomalias do MYH9
• pseudo-DvW ou tipo plaquetário
• síndrome da plaqueta cinzenta
• síndrome da plaqueta de Montreal
• Síndrome de Jacobsen/ Paris-Trousseau
• trombocitopenia ligada ao X e diseritropoiese com ou sem anemia
(GATA 1)
• síndrome velocardiofacial
Trombocitopenias Hereditárias
Síndrome de Bernard-Soulier
• macrotrombocitopenia
• 1/1.000.000/pessoas – Europa e Japão
• autossômica recessiva
• defeito quantit/qualitativo do complexo GPIb/IX/V
• não adere ao FvW
• muitas mutações são incompletas ou parciais resultando em
parada precoce da codificação
• muitas mutações envolvem a expressão do GP Ib, raramente a
mutação do GP IX e não foi descrita nenhuma mutação no GP V
Trombocitopenias Hereditárias
Síndrome de Bernard-Soulier
GP1bα
GPIV
GP1bβ
GP IX
Trombocitopenias Hereditárias
Síndrome de Bernard-Soulier
Epistaxe
Equimoses
Menorragia
Gengivorragia
Hemorragia TGI
Pós-Trauma
Hematúria
SNC
Sangramento Retina
70%
58%
44%
42%
22%
13%
7%
4%
2%
Coller BS et al., Williams Hematology, 2005, 7th Edition, McGraw-Hill, p1795-1831
Trombocitopenias Hereditárias
Desordens realcionadas ao MYH9
• autossômicas dominantes
• gene da cadeia pesada da miosina não-muscular IIA (MNMIIA)
• inclusões leucocitárias
• trombopoieise ineficaz
Trombocitopenias Hereditárias
Desordens realcionadas ao MYH9
• sangramento desproporcional à contagem
• disfunção plaquetária por dificuldade em mudar a forma
• plaquetopenia de 20 a 120.000
• 5-40% das plaquetas são macro
• 25-75% dos neutrófilos com inclusões
• geralmente único
Trombocitopenias Hereditárias
Desordens realcionadas ao MYH9
Macro
trombocitopenia
Surdez
Catarata
Alt. Renal
Inclusões
May-Hegglin
Sim
Não
Não
Não
Sim
Sebastian
Sim
Não
Não
Não
Sim
Fetchner
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Epstein
Sim
Sim
Sim
Sim
Não
Haematologica 2002, 87(8): 860
Trombocitopatias Hereditárias
Defeitos da função com contagem normal
• trombastenia de Glanzmann ou outros receptores
• Doenças dos grânulos plaquetários
• Alterações enzimáticas
Trombocitopatias Hereditárias
Trombastenia de Glanzmann
• Receptor da superfície plaquetária mais abundante IIbIIIa (80,000 por
plaqueta)
• Complexo IIbIIIa é um heterodímero dependente do Ca++
• Genes para ambas subunidades são encontrados no Cromossomo 17
• Doença Autossômica Recessiva causada por mutações (substituição,
inserção, deleção) em genes codificados para IIb ou IIIa, resultando em
anormalidades qualitativas ou quantitativas das proteínas
Trombocitopatias Hereditárias
Trombastenia de Glanzmann
Menorragia
Equimoses
Epistaxe
Gengivorragia
Hemorragia TGI
Hematúria
Hemartrose
SNC
Hematoma Visceral
98%
86%
73%
55%
12%
6%
3%
2%
1%
George JN et al.,Blood. 1990, 75:1383
Doença do Pool Plaquetário
Classificada pelo tipo de deficiência:
Agregação plaquetária semelhante à AAS
• Deficiência de corpos densos
• Deficiência de grânulos α: Sínd. da Plaqueta Cinzenta,
• Deficiências mistas
• GP V – Plaquetopatia de Quebec
Deficiência de Corpos Densos
• Corpos densos ↓ (ADP, ATP, Ca, pirofosfato, 5HT)
• Contem 3-6 corpos densos de 300 micron
Deficiência de Corpos Densos
Hermansky-Pudlak
• Descrita em 1959 por Hermansky e Pudlak
• Autossômica Recessiva, albinismo oculocutâneo, depósito
tipo ceróide em lisossomos do SRE e medula óssea
• Associada com Fibrose pulmonar e infecções recorrentes
• Deficiência quantitativa dos grânulos densos com diátese
hemorrágica leve a moderada
• Alta prevalência em Porto Rico
Deficiência de Corpos Densos
Chediak-Higashi
• Autossômica recessiva; formação microtubular anormal e grânulos
lisossomais gigantes presentes em fagócitos e melanócitos
• Ausência de degranulação / quimiotaxia = infecções bacterianas
recorrentes
• Albinismo oculocutâneo parcial
• Diminuição ou ausência de grânulos nos corpos densos
Diagnóstico
Considerações Gerais
• suspeição diagnóstica
• conhecimento das características clínicas
• casos mais graves→ manifestações precoces
• valores de normalidade me neonatos
• dificuldade para obtenção de amostra de sangue
• contadores automáticos
• disponibilidade laboratorial X conduta clínica
Klin Padiatr 2010:222:209
Trombocitopenias Hereditárias
Quando suspeitar?
• história familiar de trombocitopenia
• falha de resposta para tratamentos visando PTI
• alterações sugestivas em esfregaço de sangue periférico
• sangramento desproporcional à contagem plaquetária
• início ao nascimento
• aspectos associados (alterações cardíacas,ósseas, renais, surdez,
catarata)
• persistência de plaquetopenia estável por anos
Quadro Clínico
• Sangramento mucocutâneo
• TGI, TGU
• Intensidade variável
Diagnóstico
Esfregaço de sangue periférico
• principal arma diagnóstica
• afasta pseudoplaquetopenia
• estimativa real da contagem plaquetária
• aspecto das plaquetas
• observar características das outras séries
Diagnóstico
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
Diagnóstico
Citometria de Fluxo
• deficiências de GP
• avaliação do conteúdo granular
Diagnóstico
Avaliação Genética
Gene
Padrão de Herança
WAS (Xp11)
LX
CBFA2 (21q22)
AD
CAMT
Cmpl (1q34)
AR
CTRUS
HOXA11 (7p15-14)
AD
TAR
del1q21.1
AR
SBS
GP1bα (17p13)
AD
Patologia
WAS
FPD/AML
GP1bβ (22q11)
GPIX 93q21)
MYH9
MYH9 (22q12-13)
AD
XLTT
GATA-1 (Xp11)
LX
Eur J Med Genet 2011,54:e471
ASH, Edicational Book, 2004:380
Diagnóstico
Outros recursos
• microscopia eletrônica
• cultura de megacariócitos
• investigação em outros membros da família
Algoritmo Diagnóstico
História familiar
trombocitopenia
sangramento
Hemograma c/ esfregaço
trombocitopenia
Contagem plaquetária normal
grandes
normais
pequenas
Agregação plaquetária
FvW
SBS
GPS
DvW 2B
platelet type DvW
DvW 2B
Platelet type DvW
inespecífico
Def. adquiridos
Drogas
Anl leve
específico
Def. granular/secreção
DPP
PT/J
Plaq cinzenta
PT/J
MYH9
Defeito de superfície
citometria
ASH, Educational Book, 2011:377
CAMT
TAR
CATRUS
GATA-1
SBS
Glanzmann
GPV
P2Y12
TxA2
WAS
XLT
Tratamento
Maioria dos casos→ sangramentos menores e controláveis
• antifibrinolíticos
• DDAVP
• transfusão de plaquetas
• FVIIar
• arTPO
• TMO
Tratamento
• antifibrinolíticos
Sangramentos de mucosa
Menorragia
Doses habituais
• DDAVP
• transfusão de plaquetas
• FVIIar
• arTPO
• TMO
Tratamento
• antifibrinolíticos
• DDAVP
• IV, SC, nasal
• cuidado em < 3 anos
• pouco eficaz em dç de grânulos densos
• acometimento leve /moderado
• transfusão de plaquetas
• FVIIar
• arTPO
• TMO
Tratamento
• antifibrinolíticos
• DDAVP
• transfusão de plaquetas
•Aloimunização
• infecções
• reações transfusionais
•Cirurgias/ sangramentos maiores
• FVIIar
• arTPO
• TMO
Tratamento
• antifibrinolíticos
• DDAVP
• transfusão de plaquetas
• FVIIar
• licensiado para Trombastenia de Glanzmann
• usado com sucesso em outras disfunções – situações críticas
• arTPO
• TMO
Tratamento
• antifibrinolíticos
• DDAVP
• transfusão de plaquetas
• FVIIar
• arTPO
• MYH9 e CAMT
• resultados variáveis
• TMO
Tratamento
• antifibrinolíticos
• DDAVP
• transfusão de plaquetas
• FVIIar
• arTPO
• TMO
• manifestações hemorrágicas graves
• refratariedade a transfusão de plaquetas
OBRIGADA
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