SCHWARTZMAN,
JS 2009
José Salomão Schwartzman
Fenilcetonúria (PKU)
Genética
 a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns:
 rara entre descendentes de africanos e comum entre
descendentes de europeus
 nos USA, 1:50 indivíduos é portador
 prevalência:
 1:5 400 na Irlanda
 1:11 000 nos USA
 1:16 000 da Suíça
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José Salomão Schwartzman
Fenilcetonúria
 condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San’a,
capital do Iêmen
 os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de
outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao
judaísmo
 o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta
comunidade
 todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de
uma mesma família de origem iemenita
 mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no
Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da
África
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José Salomão Schwartzman
Fenilcetonúria
 desordem transmitida de forma autossômica recessiva
 o gene mutante produz um defeito na enzima hepática fenilalaninahidroxilase o que determina um bloqueio na conversão de
fenilalanina em tirosina
 a única cura para este defeito é o transplante de fígado
 existe tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a
conseqüência mais séria da PKU
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José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman
cromossomo 12
fenilalanina-hidroxilase
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Genética
 o risco de pais portadores terem filhos com a doença é
de 1:4
 parece haver variação no grau de severidade da
condição:
 pessoas afetadas na Irlanda parecem ter uma forma mais
branda do que italianos
 sabe-se, hoje, que há centenas de mutações diferentes
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José Salomão Schwartzman
Fenilcetonúria
 Folling (1934), médico norueguês identificou grandes quantidades de ácido
fenilpirúvico na urina de 2 irmãos com deficiência mental
 sabendo que o ácido fenilpirúvico era um metabólito da fenilalanina ele
suspeitou que havia algum problema envolvendo o metabolismo da
fenilalanina
 outros pesquisadores identificaram que esta desordem era herdada e que
se caracterizava, também, por aumento dos níveis sanguíneos de
fenilalanina
 em 1954 foi descrito o tratamento dietético (restrição de fenilalanina na
dieta)
 Guthrie e Susi (1963) desenvolveram o método bacteriológico com o teste
em papel de filtro: com apenas uma gota de sangue a PKU poderia ser
suspeitada já nos primeiros dias de vida
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José Salomão Schwartzman
Fenilcetonúria
 não se sabe ao certo de que modo o excesso em fenilalanina
compromete o sistema nervoso:
 1-a fenilalanina ou seus metabólitos, em grandes quantidades, seriam
tóxicos para o SNC inibindo o desenvolvimento da mielina
 2-a fenilalanina competiria com vários outros amino-ácidos essenciais
(grandes aminoácidos neutros): isto impediria que aminoácidos
importantes tais como a tirosina e o triptofano (precursores da dopamina e
serotonina, respectivamente) entrassem no cérebro em proporções usuais
 3- uma vez que a fenilalanina não pode ser metabolizada para
tirosina, os metabólitos desta ultima também estariam reduzidos e
um destes é a dopamina; níveis de dopamina encontram-se
reduzidos no liquor céfalo-raqueano destes pacientes
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José Salomão Schwartzman
Vias metabólicas da fenilalanina
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fenilalanina
transaminase
fenilalaninahidroxilase
A
ácido
fenil-pirúvico
tirosina
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Vias metabólicas da fenilalanina
fenilalanina
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transaminase
fenilalaninahidroxilase
A
ácido
fenil-pirúvico
tirosina
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Metabolismo normal da fenilalanina
aminoácidos
aminoácidos
catecolaminas
fenilalanina
FAH
melanina
tirosina
outros
metabólitos
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FAH- fenilalanina-hidroxilase
Metabolismo anormal da fenilalanina
aminoácidos
FAH
fenilalanina
tirosina
Fenil-lactato
fenil-piruvato
Fenil-piruvato
Fenil-etil-amina
Fenil-acetil-glutamina
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FAH- fenilalanina-hidroxilase
Desenvolvimento
 as crianças afetadas podem parecer normais durante os
primeiros 6 meses de vida
 a PKU se caracteriza por uma forma lentamente
progressiva de comprometimento cerebral iniciando-se,
provavelmente, logo após o nascimento
José Salomão Schwartzman
Desenvolvimento
 pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados,
desenvolvem:




deficiência mental
eczema
crises convulsivas
ataxia
 problemas motores
 autismo
 problemas comportamentais
 auto-mutilação
 agressividade
 impulsividade
 hiperatividade
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Fenilcetonúria não tratada
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Tratamento
 transplante de fígado
 terapia gênica (já realizada, com sucesso parcial) em
ratos
 dietética:
 dieta pobre em fenilalanina
 permite: açucares, gorduras, quantidades controladas de frutas e
vegetais; massas grãos e pães com baixos níveis de proteínas,
 não permite: carnes, peixes, ovos,laticínios, nozes, soja, grãos
comuns e milho
José Salomão Schwartzman
Tratamento
 os níveis séricos de fenilalanina necessitam ser monitorados por
freqüentes exames de sangue
 até a década de 80 preconizava-se a dieta até os 5 anos de idade
 na Escócia sugeriu-se a interrupção da dieta aos 10 anos de idade
 há variações individuais na forma como aos pacientes se
comportam após a descontinuidade da dieta
José Salomão Schwartzman
Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados
 crianças com tratamento precoce têm desenvolvimento
aparentemente normal:
 sentam-se por volta dos 6 meses
 andam em torno dos 12 meses
 começam a falar por volta dos 18 meses
 a maioria não demonstra dificuldades em aprender a ler
 interagem bem com seus pares
José Salomão Schwartzman
Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados
 o diagnóstico precoce e a imediata instituição da dieta adequada
previnem a deficiência mental
 comprometimentos mais sutis são observados:
 prejuízos viso-motores
 comprometimento das atividades motoras “finas”
 dificuldade em lembrar da disposição de objetos no espaço
 comprometimento das funções executivas
 dificuldades em matemática
 dificuldades na compreensão de textos
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Fenilcetonúria materna
 os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para
metabolizar a fenilalanina
 quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em
tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina
 entre os defeitos que podem ocorrer:
 deficiência mental (95%)
 microcefalia (90%)
 cardiopatia congênita (17%)
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Fenilcetonúria materna
 os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que
a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar
e mantém controle rígido durante toda a gravidez
 como a maioria das mulheres com PKU interrompe a
dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento
quando decidem engravidar
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SCHWARTZMAN,
JS 2009
José Salomão Schwartzman