ADME
Absorção de fármacos
•
Os fármacos devem atravessar as membranas
biológicas para serem absorvidos.
•
Os fármacos penetram as membranas biológicas por
dois modos:
Difusão passiva.
Mecanismos de transporte especializados (transporte
ativo e difusão facilitada).
1.
2.
Absorção
Difusão passiva
• Dirigida pelo gradiente de concentração.
• Segue a primeira lei de difusão de Fick:
- dc = P(C1 – C2)
dt
- dc = PC1
dt
• Absorção gastrintestinal: cinética de primeira ordem.
• Coeficiente de partição: caso da eritromicina (influência na
formulação).
• Poros aquosos da membrana.
• Grau de ionização: membranas celulares são mais permeáveis às
formas não-ionizadas (ver tabela).
Difusão passiva
Efeito do pH sobre a ionização de eletrólitos fracos
% não-ionizada
pKa - pH
Se for ácido fraco
Se for base fraca
- 3,0
0,100
99,9
- 2,0
0,990
99,0
- 1,0
9,09
90,9
- 0,2
38,7
61,3
0
50,0
50,0
0,2
61,3
38,7
1,0
90,9
9,09
2,0
99,0
0,99
3,0
99,9
0,100
Mecanismos de transporte especializado
• Moléculas muito insolúveis em lípides ou muito grandes
para fluir ou filtrar pelos poros.
• Especificidade carreador-fármaco.
• Transporte ativo: contra gradiente de conc. (ex.:
açúcares e aa no TGI, vitaminas, metildopa, 5fluorouracil etc.).
Importância na cinética de absorção
Fatores físico-químicos do fármaco
•
•
•
•
•
•
Área superficial.
Forma cristalina ou amorfa.
Tamanho de partícula.
Sais.
Estado de hidratação.
Interação fármaco-organismo biológico.
Vias de administração
Oral
Parenteral
Epidérmica/transdérmica
Conjuntival
Intra-ocular/intra-auricular
Intranasal
Pulmonar
Retal
Vaginal
Uretral
Peroral, sublingual
Intravenosa, intra-arterial,
intracardíaca, intratecal, intra-óssea,
intra-articular, intrasinovial,
intradérmica, subcutânea,
intramuscular
Drug in dosage form
Destino do fármaco
Release
Drug particles in body fluids
Dissolution
Drug in solution
Degradation
Pharmacologic effect
Peripheral
Tissues
GI
Absorption
Liver
Excretion
Distribution
Central Compartment
Free  Bound
Metabolismo do fármaco (biotransformação)
• Pró-fármacos.
Liberação modificada de fármacos
• Expectativas da ação de um fármaco
no organismo.
• Liberação modificada de fármacos.
• Classificação dos sistemas de
liberação modificada.
• Estratégias para formulação.
• Vantagens e desvantagens.
Sistemas de liberação
controlada
• Sistemas que mantêm algum controle
temporal ou espacial, ou ambos, na
liberação de fármacos no organismo.
Estratégias para formulação
• Modificação química do fármaco.
• Modificação da forma farmacêutica.
Modificação química do
fármaco
Pró-fármacos
macromoleculares
Espaçador
Solubilizante
Fármaco
Resíduo de vetorização
Modificação da forma farmacêutica
•
•
•
•
•
•
•
Microesferas.
Comprimidos.
Soluções.
Suspensões.
Cápsulas.
Nanopartículas.
Lipossomas.
Vantagens
• Adesão do paciente.
• Redução nas variações das concentrações
plasmáticas.
• Redução de efeitos colaterais sistêmicos e locais.
• Minimização da acumulação do fármaco nos tecidos
corporais com terapia crônica.
• Esquema posológico simplificado com menor
administração de ativo.
• Controle mais adequado da absorção do fármaco.
Desvantagens
• Impossibilidade da interrupção imediata da ação
terapêutica.
• O médico perde a flexibilidade no ajuste dos regimes
posológicos, fixados durante a concepção da forma
farmacêutica.
• Formas de liberação prolongada são concebidas para
uma população normal: estados patológicos e variações
interpacientes não são tidos em conta.
• Maior tamanho da maioria dos dispositivos.
• Dor e rejeição no caso de implantes.
• A produção pode envolver processos e equipamentos
mais caros.
Economia
• Custo inicial maior.
• Custo médio do tratamento a longo prazo é
menor.
• Diminuição com enfermagem/hospitalização.
• Menos tempo de trabalho perdido.
• Maior eficácia clínica.
• Diminuição na freqüência ou no custo de
monitoração do paciente (incluindo visitas
médicas).
Importância para o mercado
farmacêutico
• Sistemas de liberação tendem a crescer mais que o
mercado farmacêutico como um todo.
• Mercado farmacêutico para 2009: U$ 900 bilhões.
88
90
80
$ Billions
70
60
50
28.8
40
23.6
30
15.7
14
20
5.9
10
Total
47
2006-08
73
2004-05
2002-03
No. of drugs : 21
2000-01
Year off-patent
1999 -
0
30
22
193
Evolução do mercado
100
Tabela I – Classificação dos sistemas de liberação
controlada
Tipo de sistema
Mecanismo controlador
Controlados por difusão
Tipo reservatório ou barreira
Difusão através da membrana
Monolíticos ou matriciais
Difusão pela massa polimérica
Controlados por solvente
Sistemas osmóticos
Transporte osmótico de fluido
Sistemas de intumescimento
Penetração de água em polímero
vítreo
Controlados quimicamente
Sistemas biodegradáveis
Erosão homogênea ou heterogênea
Sistemas de cadeias pendentes
Hidrólise do grupo lateral
Sistemas regulados
Magnético
Aplicação externa do campo
Ultra-som
Dessorção competitiva ou reações de
substrato enzimático
Sistemas controlados por
difusão
• Os mais amplamente utilizados.
• Dois tipos básicos: reservatório (barreira)
e matricial (monolítico).
• Teoricamente, ambos controlados pela Lei
de Difusão de Fick.
• Cineticamente, padrões mecanísticos
diferentes.
Difusividade polimérica (Dp)
•
•
•
•
•
Composição polimérica.
Estrutura do fármaco.
Reticulações.
Cristalinidade do polímero.
Excipientes.
Composição polimérica
O : Hidroxietilmetacrilato puro.
□ : 92,5% hidroxietilmetacrilato/ 7,5% butilmetacrilato.
Composição polimérica
Tabela II – Difusividade polimérica de progesterona em
copolímeros de hidroxietilmetacrilatos.
Copolímeros
Dp x 109
(cm2/seg)
Hidroxietilmetacrilato (100%)
4,38
Hidroxietilmetacrilato (80%) +
metoxietilmetacrilato (20%)
0,98
Hidroxietilmetacrilato (67%) +
metoxietilmetacrilato (33%)
0,90
Hidroxietilmetacrilato (34%) +
metoxietilmetacrilato (66%)
7,67
Metoxietilmetacrilato (100%)
12,70
Estrutura do fármaco
Tabela III – Difusividade polimérica em função da
posição de grupos hidroxi em moléculas de
progesterona.
Difusor
Dp (cm2/seg)
Progesterona
6,34
21-Hidroxiprogesterona
4,51
11α-Hidroxiprogesterona
2,96
17α-Hidroxiprogesterona
1,82
Efeito do grau de reticulação
• Dp = D . ε
∂
D = difusividade intrínseca
ε = porosidade
∂ = tortuosidade
Efeito do grau de reticulação
Tabela IV – Efeito do grau de reticulação na difusivididade
polimérica em implantes Norgestomet.
Grau de reticulação (%)
Dp x 103 (cm2/dia)
1,2
4,8
9,6
12,0
14,4
16,8
19,2
97,2
24,2
12,1
9,7
8,1
6,9
6,1
Cargas
Tabela V – Efeito de carga de sílica na Dp de esteróides em
matrizes de silicone.
Esteróide
Dp x 107 (cm2/seg)
Sem carga
Com carga
Progesterona
5,78
4,50
17α-Hidroxiprogesterona
5,65
3,88
6α-metil-17acetoxiprogesterona
4,17
3,36
Importância da difusividade na
liberação
Sistemas de barreira
• Um núcleo (sólido ou solução) de fármaco é
envolvido por um filme polimérico inchável ou
não-inchável.
• Fator limitante: difusão do fármaco através do
polímero.
• Membranas, cápsulas, micro- e nanocápsulas,
lipossomas.
Sistema de difusão de barreira idealizado.
Polímero
Fármaco
Controle da liberação
• Difusão controlada pela Primeira Lei de
Fick:
J = DKΔC
L
• O formato do dispositivo altera a equação:
esfera, cilindro ou placa.
Vantagem
• Facilidade para produzir cinéticas de
liberação próximas à ordem zero.
Desvantagens
• Geralmente não-biodegradáveis (implantes necessitam
de remoção cirúrgica).
• Apenas fármacos de baixa massa molar.
• Criação de orifícios com risco de liberação total.
• Equipamentos/processo mais caros.
Tipos
• Filmes poliméricos homogêneos nãoporosos.
• Membranas microporosas.
Membranas não-porosas
(homogêneas)
• Etapas básicas na liberação:
1) Partição entre o núcleo e a membrana.
2) Difusão do fármaco em solução através
da membrana.
3) Partição para o meio aquoso.
Membranas porosas
• Difusão através de poros hidrossaturados.
• Partículas incorporadas são solubilizadas
quando do contanto com o meio, criando
os poros.
Sistemas matriciais
(monolíticos)
• Fármaco uniformemente distribuído por
todo o polímero sólido.
• Matrizes hidrofílicas: absorção de água
pelo polímero, gelificação e difusão do
fármaco pelo gel viscoso.
Representação
Fármaco no
polímero
Vantagens e desvantagens
• Facilidade de fabricação.
• Custo de produção.
• Dificuldade em atingir liberação de ordem zero.
• Solubilidades relativamente baixas de fármacos em
polímeros apropriados limitam a quantidade total de
fármaco que pode ser incorporada e, assim, limita o
tempo útil de tais sistemas.
Sistemas osmóticos
• Alza Corporation: 90% das patentes.
• Bomba osmótica de Theeuwes de 1974.
• Normalmente para fármacos bastante
hidrossolúveis, em virtude da densidade
das membranas.
Bomba osmótica de Theeuwes de
1974.
Sistemas biodegradáveis
• Biodegradação: processo químico de quebra das
cadeias. Agente biológico responsável pela degradação
(enzima, microorganismo, célula).
• Bioerosão: processo físico (como dissolução) e químico
(como quebra de cadeia, reticulações ou grupos laterais)
de esgotamento do material. Um polímero hidroinsolúvel torna-se hidrossolúvel sob condições
fisiológicas.
• Bioabsorção: o polímero ou seu produto de degradação
é removido por atividade celular (como fagocitose).
Tipos de erosão
(segundo Heller)
• Tipo I: dissolução por degradação hidrolítica de
reticulações de polímeros hidrossolúveis
insolubilizados pela reticulação.
Tipos de erosão
(segundo Heller)
• Tipo II: Dissolução aquosa de polímeros
hidrossolúveis por hidrólise, ionização ou
protonação de um grupo pendente na cadeia.
Tipos de erosão
(segundo Heller)
• Tipo III: Quebra aleatória da cadeia de um
polímero insolúvel produzindo oligômeros
aquosos.
Mecanismos de erosão
• Homogêneo (ou central): causa degradação (a uma taxa
constante) através da matriz polimérica.
Mecanismos de erosão
• Heterogêneo
(superficial): ocorre
apenas na superfície
polimérica. Acarreta
uma liberação mais
constante.
Fatores que afetam a degradação
• Tg.
• Cristalinidade.
• Estabilidade química da cadeia.
• Hidrofobicidade do monômero.
Cinética de degradação
• Depende da posição da ligação dentro da
cadeia e/ou do tamanho total da cadeia.
• Ligações centrais quebram preferencialmente
em relação às das pontas.
Vantagens e desvantagens
• Não há necessidade de remoção cirúrgica no
caso de implantes.
• Reposição por tecido regenerado à medida que
o implante degrada.
• Os produtos de degradação podem ser tóxicos,
imunogênicos ou carcinogênicos.
Sistemas controlados por inchamento
• Polímeros hidrofílicos absorvedores de
água.
• Inchamento modifica a liberação.
• Hidrogel: matriz inchável.
Sistemas de intumescimento
Mecanismo molecular
• Relaxação macromolecular (Tg).
• Difusão.
• Dependência da solubilidade do fármaco e dos
excipientes incorporados.
• Variáveis: quantidade de polímero, tamanho de partícula
(fármaco e polímero), pressão de compactação, razão
fármaco/polímero.
• Elemento central da liberação: camada de gel
envolvendo a matriz.
Cinética de liberação
• Mt
M∞
=K
. tn
Expoente difusional, n
Mecanismo de
liberação
Filme fino
Cilindro
Esfera
0,5
0,45
0,43
Difusão Fickiana
0,5 < n < 1,0
0,45 < n < 0,89
0,43 < n < 0,85
Transporte
anômalo (nãoFickiano)
1,0
0,89
0,85
Transporte caso II
Top 100 (fármacos) - valor de mercado
nos EUA
Não - Oral
24%
Oral
76%
Sistemas de liberação
All Other
2%
Transdermal
8%
Implant
10%
Oral CR
60%
Inhalation
27%
Source: IMS America - Drug delivery based products
Segmentos de liberação de fármacos
Mercado mundial / Crescimento ($ em bilhões)
TECHNOLOGY
2000
2005
GROWTH
CONTROLLED RELEASE
14.2
26.3
85%
PULMONARY, INHALATION
11.7
22.6
93%
TRANSNASAL DELIVERY
8.2
16.0
95%
TRANSMUCOSAL
2.4
6.5
171%
TRANSDERMAL DELIVERY
6.7
12.7
90%
INJECTABLE/IMPLANTABLE
3.8
7.2
89%
NEEDLE-LESS INJECTION
0.4
1
150%
RECTAL
0.5
1.2
140%
LIPOSOMAL
1.2
3.3
175%
0
5
0%
MISCELLANEOUS
1.5
2.5
67%
TOTAL
50.6
104.3
106%
CELL/GENE THERAPY
Lipossomas
• Vesículas fosfolipídicas.
• Introdução como sistemas de liberação de fármacos nos anos de
1970.
• 1999: vendas de US$ 250 milhões.
• Impedimento: alto custo das matérias-primas (maior para
cosméticos do que medicamentos).
• Medicamentos (DOXIL (Caelyx), Daunosomes, Ableet, Amphotech e
AmbiSome) e cosméticos (Niosome e Capture).
• Maior parte da pesquisa é acadêmica.
Representação gráfica e auto-organização
Esquemas lipossomais principais
• Natural:
 Viral:
 Retrovirus.
 Adenovirus.
• Synthetic:
 Vesicles.
 Complexes.
Barreiras para a liberação lipossomal in vivo
• Filtração (tamanho molecular e carga): fígado e baço.
• Leucócitos.
• Defesas naturais da célula (membranas).
Filtração
• Lipossomas pequenos neutros e positivamente carregados são
eliminados menos rapidamente que os negativos.
• Interação de lipossomas negativados com proteínas plasmáticas
pode promover rápida eliminação do sangue.
• Lipossomas grandes negativados são incorporados por monócitos
sangüíneos mais eficientemente que os compostos de lipídeos
positivados ou neutros.
• Lipossomas grandes negativados têm maior tendência de serem
incorporados pelo pulmão que os positivados ou neutros.
• Lipossomas carregando um ligante específico na superfície tendem
a ser mais rapidamente eliminados do sangue que os negativados.
Destruição celular e imunogênica
Avanços na área
•
Os três principais avanços na área são:
1. Desenvolvimento
de
lipossomas
estericamente
estabilizados ou revestidos: mimetizar a estrutura
superficial de células sangüíneas.
2. Aquisição de uma razão fármaco:lipídeo alta e estável
por métodos de incorporação remotos direcionados por
gradiente.
3. Introdução de lipídeos catiônicos e lipossomas
catiônicos para formar lipoplexos (complexos com
proteínas
e
ácidos
nucléicos
carregados
anionicamente).
Lipossomas revestidos – estericamente
estabilizados
• A qtd de PEG incluída na bicamada lipídica diminui com o aumento
na massa molar do PEG.
• Baixa rigidez da bicamada → desestabilização da membrana do
lipossoma → liberação do fármaco encapsulado.
• Melhores condições: cadeias de PEG longas e alta densidade
superficial.
• Impedimento da opsonização pelas proteínas plasmáticas.
• Estrutura transiente, flexível e de mudança rápida: dificuldade do
sistema imune em modelar um anticorpo ao redor do sistema.
• Outros candidatos: PVP, poliacrilamida.
• Polímeros protetores não deve apresentar grupos hidroxila (como
polissacarídeos), vetores para o complemento C3, ou amina (como
polilisina), vetores para C4.
Lipossomas revestidos – estericamente
estabilizados
• Revestimento de PEG:
 Aumenta a estabilidade in vivo.
 Reduz a incorporação pelo SRE.
• Baixa permeabilidade da matriz
intralipossomal aquosa selecionada:
lipídica
e
composição
 Alta carga de fármaco.
 Encapsulação estável (para retenção do fármaco durante a residência).
• Diâmetro médio (100 nm):
 Grande o suficiente para carrear uma qtd razoável de fármaco.
 Pequeno bastante para permitir extravasamento eficiente através de
defeitos do endotélio vascular em tecidos tumorais.
Doxil
•
•
•
•
Principal objetivo: vetorização (tumores e inflamações).
DOXIL: vetorização passiva.
Lançado em 1995.
U$ 100 milhões/ano, nos EUA.
Ambisome – Anfotericina B lipossomal liofilizada
• Frasco ampola 10mL.
• 50 mg anfotericina.
• Lipossomas: 213 mg fosfatidilcolina de soja
hidrogenada,
52
mg
colesterol,
84
mg
distearoilfosfatidilglicerol, 0,64 mg alfa tocoferol.
• 900 mg sacarose, 27 mg succinato dissódico 7.H2O.
• Lipossoma com monolamela dupla.
Nanopartículas
• Desenvolvidas inicialmente nos anos 70.
• Incorporadas pelo fígado (mais as hidrofílicas), baço e outras partes
do RES.
• Partículas < 100nm (evitar o clearance).
• Revestimento com polímeros hidrofílicos (repelir proteínas
plasmáticas).
• EPR (enhanced permeation and retention effect): efeito de
permeação e penetração aumentada.
Vantagens e desvatagens
•
•
•
•
•
Proteção do fármaco contra degradação in vivo.
Estabilidade.
Habilidade de controlar a liberação do fármaco.
Alta eficiência de encapsulação.
Habilidade na internacionalização celular.
• Interação não-específica com células e proteínas,
levando à acumulação em tecidos não-específicos.
Revestimento com PEG
• Evitar adsorção protéica e seqüestro pelo RES.
• Retarda a depuração e reduzir a imunogenicidade das proteínas.
• Falta de grupos ligantes na superfície de carreadores PEGlados:
dificuldade de vetorização ativa.
• Redução da degradação por enzimas proteolíticas.
• Aumento no tamanho aparente do polipeptídeo  redução na
filtração renal  alteração da biodistribuição.
• Fatores importantes:
 Número de cadeias de PEG ligadas ao polipeptídeo.
 Massa molar e estrutura da cadeia de PEG.
 Localição do PEG no polipeptídeo.
 Química usada para ligar o PEG ao polipeptídeo.
Propriedades do PEG
•
•
•
•
•
•
•


•
Linear: mais comum.
Solúvel em soluções aquosas e solventes orgânicos.
Ligação de 2-3 moléculas de água por unidade de óxido de etileno.
Pela água ligada e flexibilidade da cadeia: PEG age como se fosse
5-10 vezes maior que uma proteína solúvel de massa comparável.
Oligômeros de PEG (<400 Da): degradação in vivo por álcool
desidrogenase a metabólitos tóxicos.
PEG (>1000 Da): não-tóxico (anos de uso em alimentos,
cosméticos e produtos farmacêuticos).
Eliminação rápida in vivo:
<20 Kda: excreção na urina.
>20 Kda: excreção na urina e nas fezes.
Pouco imunogênico.
Química da PEGlação
• Normalmente derivatização do PEG para ligação a lisina ou um
grupo N-terminal.
• Heterogeneidade na substituição da lisina e na MM do PEG:
necessidade de reprodutibilidade.
• Ligações estáveis:
 Melhor na estocagem.
 Purificação mais fácil.
 Disponibilidade em seringas prefilled.
• Ligações mais instáveis:
 Podem melhorar a atividade (facilitando a ligação da proteína ao
seu sítio, sem impedimento direto ou estérico)
Características para liberação
• Circulação pelos menores capilares: < 5μm.
• Prevenção de efeitos de filtragem no baço: < 200nm.
• Allen: “se você quiser ser invisível, pareça água”: partículas
hidrofílicas ou revestimento das lipofílicas.
Avanço metodológico
•






Tecnologia inicial:
PEGs pequenos (12 Kda).
Múltiplos PEGs por fármaco.
Ligações instáveis.
Baixa bioatividade.
Pureza variável do produto.
Adagen®, Oncospar®, PEGIntron®.
•





PEGlação avançada:
PEGs grandes.
Único PEG por fármaco.
Produto estável.
Alta bioatividade.
Alta pureza do produto.
Vantagens da PEGlação
• Aumenta a solubilidade.
• Diminui a qtd de proteína para manter a eficácia
terapêutica.
• Diminui a freqüência de doses pela menor eliminação.
Estrutura molecular do PegIntron®
Clearance renal de PEG
Oncaspar
®
PEG-Camptotecina
Proteínas PEGladas no
mercado
Revestimento polissacarídeo
•
•
•
•
Vetorização ativa: receptores específicos em células e tecidos.
Propriedades antivirais, antibacterianas e antitumorais próprias.
Ácido siálico: revestimento de células vermelhas (biomimetismo).
Propriedades mucoadesivas: quitosano e ácido hialurônico.
Diagnóstico
• SPIO (óxido de ferro super-paramagnético): partículas de ~150nm
envoltas por uma camada de dextrana.
• Primeira aplicação (Endorem®): agente de contraste em órgãos
SRE.
• USPIO (óxido de ferro paramagnético ultra-pequeno): evita a
incorporação pelo SER.
 Incorporação também por células tumorais.
 Sinerem®.
 Linfografia de linfonodos hiperplásicos ou metastático.
 Tumores cerebrais.
Terapia oncológica
• Quimioterapia/radioterapia.
• Melhoria na qualidade de vida / aumento da expectativa com o
tratamento.
Vetorização tumor-específica
•
•
•
•
Ligantes com clivagem por peptidase ou ácida.
Falta de estabilidade in vivo.
Menor potência do fármaco quando clivado erradamente.
Anticorpos monoclonais: ligação a antígenos tumorais (1975).
Tratamentos para o câncer vetorizados usando anticorpos atualmente
disponíveis no mercado
Fabricante, ano de
aprovação
Vetor e indicação
IDEC Pharmaceuticals,
1997
Anticorpor anti-CD20 ou
linfoma relapsed/refractory CD20 positive B-call non-hodgkin’s
lymphoma and low-grade or
follicular-type lymphoma
Herceptin®
Genentech, 1998
Bloqueia receptor HER2 para
câncer cerebral metastático
positivo para HER2
Gemtuzumabozogamicin
Mylotarg®
Wyeth Pharmaceuticals,
2000
Anticorpo anti-CD33 para
elapsed/refratory acute
myelogenous leukemia
Alemtuzumab
Campath®
Berlex Laboratories,
2001
Anticorpo anti-CD52 para B-call
chronic lymphocytic leukemia
Ibritumomab tiuxetan
Zevalin®
IDEC Pharmaceuticals,
2002
Anticorpo anti-CD20 para
Rituximab-failed non-Hodgkins
lymphoma
AstraZeneca, 2003
Bloqueia receptores de fator de
crescimento epidérmico e e
atividade de tirosina quimase
para câncer pulmonar nonsmall avançado
Nome genérico
Rituximab
Trastuzumab
Gefitinib
Nome de marca
Rituxan®
Iressa