Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal
Hospital Regional da Asa Sul
Unidade de Pediatria e Neonatologia
Caso Clínico: teratogenicidade
da isotretinoína (RoacutanR)
Apresentação: Juliana Lobato, Tiago Freire de Paiva
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) –
Internato Pediatria
Brasília, 19 de setembro de 2011.
www.paulomargotto.com.br
Identificação:
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Filha de LAL,
DN: 25/07/2011,
Sexo: feminino,
IG: 31semanas e 6dias,
Parto normal,
PN: 1.726 g,
Chorou ao nascer,
Apgar :6/8,
Est: 45 cm,
PC: 31 cm.
Antecedentes maternos:
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23 anos,
G1P0A0,
3 consultas de pré-natal,
USO DE ROACUTAM por 22 dias,
TS: A negativo / CI negativo,
Sorologias: VDRL: NR (1° e 2°T) / HIV: NR (1°T)
/ Hepatite B e C: NR (1°T) / Toxoplasmose:
negativo (1°T) / CMV: imune (1°T).
Exames de imagem no PN:
• ECO GESTACIONAL: ventrículos laterais 2,5mm
/ 4° ventrículo aumentado / Ausência de
vermix cerebelar ( sínd. de Dandy-Walker?)
• ECOCARDIO FETAL: Grande CIV / Provável
atresia pulmonar com vasos transpostos.
Parto:
• Dia 25/07/11: "Paciente admitida com quadro de
trabalho de parto franco (polidrâmnio, sindrome de
Dandy-Walker, Cardiopatia complexa - CIV grande e
atresia de artéria pulmonar), evoluiu com rotura de
membranas ovulares.”
Exame físico: RN corado, hidratado, esforço respiratório
moderado, anictérico, acrocianose, hipoativo, reativo;
• FA: plana, normotensa;
• Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente / Microtia;
• Microstomia;
• Aparelho respiratório: MV+, simétrico, sem RA;
• Aparelho cardiovascular: RCR, 2T, sem sopros. Pulsos
cheios.
• Abdome: Semi-globoso, depressível, sem MP, indolor,
RHA+.
• Perfusão periférica: OK.
• Capurro: 32semanas
Condutas:
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Dieta zero
VPM / Cateterismo umbilical
Prostaglandina - Prostin (0,01)
Fentanil (0,5)
TH 80 / TIG: 5,2
Rx tórax/abdome
Ecocardiograma.
Radiografias:
Observem a dextrocardia
Ecocardiograma
Cardiopatia dependente de canal (atresia aórtica + CIV +CIA + hipertensão pulmonar);
Ecotransfontanela:
2/8/2011
9/8/2011
Dr. Paulo R. Margotto
Hidrocefalia; Malformação de Dandy-Walker
Diagnósticos:
• RNPT (32 semanas), AIG, BAIXO PESO (PN:
1.726 g)
• Teratogênese: - mãe usou ROACUTANR por 22
dias (início: 15/01/11)-usou entre 4ª-5ª sem
gestação
• Hidrocefalia;
• Cardiopatia dependente de canal (atresia
aórtica + CIV +CIA + hipertensão pulmonar);
• Desconforto respiratório;
• Icterícia (Mãe A-/ RN O+). Início dia 27/07/11.
• Convulsão em 27/08/11:
-Fenobarbital 4mg/Kg/dia.
Evolução:
• 28/07/11:
• RN segue estável com SOG com boa digestibilidade,
sem resíduos. Diurese presente, não evacuou. Em
fototerapia azul, cateter umbilical com NPT em
curso. Sem intercorrências no período.
Exame físico:
• REG, normocorado, ictérico zona II, hidratado,
hipoativo, reativo ao manuseio, bem perfundido;
• FA: plana, normotensa;
• Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente;
• Ap resp: MVF, simétrico, sem RA, sincrônico com
ventilador;
• Ap card: BRNF 2T melhor audível no HTD, com SS
3+/6+, pulsos amplos e palpáveis;
• Abdome: Semi-globoso, depressível, fígado a 2 cm
BCD, baço impalpável, RHA+;
• EXT: boa perfusão.
Exames laboratoriais:
28/07/2011
• BILIRRUBINAS TOTAL E FRAÇÕES
-Bilirrubina Total: 9,36 mg/dL
-Bilirrubina Direta: 0,35 mg/dL
-Bilirrubina Indireta: 9,01 mg/dL
• Ca: 7,5 mg/dL
• Cl: 98 mEq/L
• Mg: 2,4 mg/dL
• K: 4,4 mEq/L
• Na: 137 mEq/L
• HEMOGRAMA COMPLETO:
-Hemácias: 3,80 x106/uL; VCM: 97,9 fl;
-Hemoglobina: 13,5 g/dL; HCM: 35,5 pg;
-Hematócrito: 37,2 %; CHCM: 36,3 g/dL;
-RDW: 15,9 %.
Leucograma:
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Leucócitos: 5,7 x103/uL
Neutrófilos Totais: 43,0 %
Bastonetes: 1,0 %
Segmentados: 42,0 %
Eosinófilos: 0,0 %
Basófilos: 0,0 %
Monócitos: 4,0 %
Linfócitos: 53,0 %
Plaquetas: 187 x103/uL
Gasometria venosa:
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28/07/2011 :
PH: 7,27
PCO2: 49
PO2: 23,9
HCO3: 20
BE: -3,7
SAT: 57,8%
Evolução – 29/07/11
• RN segue estável, em BA, sem distermias, sob VM,
em dieta por SOG com boa digestibilidade, deixou
resíduo de 2ml 2x ontem. Diurese presente, ainda
não evacuou. Em fototerapia azul, cateter umbilical
com NPT em curso. Sem intercorrências no período.
• Ficou em fototerapia por 5 dias. (até dia 30/07/11)
Exame físico:
• REG, normocorado, subictérico, hidratado,
hipoativo, hiporreativo, bem perfundido;
• FA: plana, normotensa;
• Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente;
• Ap resp: MVF, simétrico, sem RA, sincrônico com
ventilador, expansibilidade diminuída;
• Ap card: BRNF 2T melhor audível no HTD, com SS
3+/6+, pulsos amplos e palpáveis;
• Abdome: Semi-globoso, depressível, fígado a 2 cm
BCD, baço impalpável, RHA+;
• EXT: boa perfusão.
Evolução – 29/07/11
• Em uso de:
- LHB 1 ml 3/3h SOG
- NPT (TIG 4,5, AA 2, LIP 2, THT 100) - D3 cateter umbilical
- Prostin (0,01)
- Fenobarbital (5 mg/kg/dia)
- Frutovitam, leucovorin, kanakion
- VM: FiO2 21%, pressões 18x4, MAP 6, Tins 0,35 , FR 40
- Fototerapia
• Controles:
- Tax: 35 - 36.6°C
- SatO2 93-100%
- Diurese: 2,5 ml/kg/h
- Fezes: não evacuou
- SOG: 2ml às 21h e 2ml às 24h
- Dx: 85 mg/dL
Gasometria :
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04/08/11:
PH 7.32,
pO2: 74,
pCO2: 41,
HCO3: 20,
BE: -5,
Sat O2: 93%.
Em VM , FR 45irpm, FiO2 30% .
Hemograma:
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Hemácias: 2,91 x10 6/uL , VCM: 97,3 fl ,
Hemoglobina: 10,6 g/dL, HCM: 36,4 pg ,
Hematócrito: 28,3 %, CHCM: 37,5 g/dL .
RDW: 15,5 % .
BILIRRUBINAS TOTAL E FRAÇÕES
Valores de Referência
Bilirrubina Total : 0,18 mg/dL
Bilirrubina Direta : 0,02 mg/dL
Bilirrubina Indireta: 0,16 mg/dL
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Leucograma:
Leucócitos: 25,9 x10 3/uL
Neutrófilos : 55,0 %
Bastonetes: 3,0 %
Segmentados: 52,0 %
Eosinofilos: 2,0 %
Basófilos: 0,0 %
Monócitos: 2,0 %
Linfócitos: 41,0 %
Plaquetas: 311 x10 3/uL
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Bioquímica:
Ca: 8,8 mg/dL,
Cl: 86 mEq/L,
Cr: 1,0 mg/dL,
Ur: 167 mg/dL,
P: 6,3 mg/dL,
Mg: 3,5 mg/dL,
K: 7,5 mEq/L,
Na: 119 mEq/L,
• TGO: 18 U/L,
• TGP: 4 U/L.
Evolução:
• 09/08/2011:
• RN segue gravíssimo, sob VPM com FiO2 100%
/ P 35x7 / FR 60 / TI 0,40. SatO2 70%. Dieta
por sonda enteral (5mL) - sem vômitos.
Recebe NPT com TIG: 2,0mg/kg/min. Em uso
de prostaglandina (0,01), dobutamina (10),
adrenalina (0,3). Hoje iniciado Meropenem +
Teicoplanina. Hoje iniciou quadro de
hemorragia pulmonar.
Exame físico:
• 09/08/11:
• RN gravíssimo, sob VM com FiO2=100%, P=37,
PEEP=7, FR=60, TI=0,40. SatO2=56%. Dieta zero,
sem vômitos. Recebe NPT com TIG=2,0mg/kg/min.
• Em uso de prostaglandina (0,01), dobutamina (10),
adrenalina (0,3).
• Meropenem + Teicoplanina. Persiste a hemorragia
pulmonar. Não conseguimos medir a PA. FC=64bpm
(na ausculta).
• RN pálido (+/4+), hidratado, anictérico, cianose
geral, apático.
• FA: plana, normotensa.
• AP: MV+, simétrico, com crépidos bilaterais. TSC
leve.
• AC: RCR 2T, BHF, sopro sistólico (++/4+). Pulsos OK.
FC=64bpm.
• Abdome: Globoso, endurecido, com edema de
parede.
• Extremidades: Perfusão periférica ruim, edema
duro discreto.
• Edema de cabeça, tronco e MMSS.
• 09/08/2011
• Radiografia de tórax: infiltrado bilateral
compatível com hemorragia pulmonar.
Hemorragia pulmonar
Óbito:
• 10/08/2011
• Constatado o óbito às 00:30 hs.
• CD: Comunicação aos familiares. Preenchido
boletim de óbito e documentações.
• Não autorizada necrópsia
•DISCUSSÃO
•
Síndrome de Dandy-Walker:
Faz parte de um grupo de malformações relacionadas as
disgenesias do paleocerebelo.
•
É caracterizada por:
1. dilatação cística do quarto ventrículo;
2. hipoplasia do vermis cerebelar;
3. Hidrocefalia;
4. fossa posterior ampla;
5. atresia dos forames de Luschka e Magendie.
O complexo Dandy-Walker inclui:
a malformação clássica Dandy-Wlaker, a variante Dandy-Walker e
mega cisterna magna, cada uma associada com defeito no
desenvolvimento do teto do 4º ventrículo e está
frequentemente associada com outras anomalias intracranianas
(agenesia do corpo caloso, holoprosencefalia, esquisencefalia e
cefaloceles posteriores)
Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)
Aspecto ultrassonográficos/Tomográficos
A ultra-sonografia cerebral revela nitidamente grande fossa posterior,
pequeno resquício cerebelar e um exuberante 4º ventrículo
Em (A), plano coronal e em (B), plano sagital evidenciando formação cística na fossa posterior (setas) e
dilatação biventricular (Margotto, Castro). Em (C), tomografia computadorizada mostrando fossa
posterior aumentada e quase totalmente ocupada por formação cística que determina a elevação do
tentório; os hemisférios cerebelares são hipoplásicos e há agenesia do vermix cerebelar, permitindo a
livre comunicação entre o quarto ventrículo e o cisto de fossa posterior; discreta hidrocefalia
supratentorial; parênquima encefálico com coeficiente de atenuação normal; sulcos cerebrais com
dimensões e aspectos normais; tronco encefálico sem anormalidades. O aspecto é compatível com
malformação de Dandy-Walker associada a discreta hidrocefalia supratentorial.
Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)
• A estimativa de incidência é de 1/30.000 nascidos,
sendo responsável por 4-12% dos hidrocéfalos
infantis. Os fatores genéticos desempenham
importante papel. A recorrência é de 1-5%.
• Outras malformações podem ser encontradas (50 a
70% dos casos), como a agenesia do corpo caloso,
cistos porencefálicos, encefaloceles e
holoprocencefalia, rins policísticos, defeitos
cardiovasculares, lábio leporino
• Etiopatogenia: é incerta, porém há suspeita que
durante a gravidez a presença de rubéola,
toxoplasmose e o citomegalovírus podem ser os
responsáveis.
• Mortalidade em torno de 22% a 24%
Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)
• O tratamento cirúrgico da SDW permanece
ainda hoje uma controvérsia. A ressecção das
membranas do cisto foi muito utilizada,
porém existem resultados duvidosos.
• A derivação ventrículo-peritoneal somente,
pode ocasionar herniação e ser fatal.
• No manuseio neurocirúrgico, a colocação de
shunt no 4º Ventrículo não tem sido efetivo,
devido o aqueduto não permitir adequado
fluxo do líquor cefalorraquidiano.
Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)
TERATOGENIA
Teratologia
“É o ramo da ciência que trata de todos os
aspectos do desenvolvimento pré-natal
anormal, incluindo o estudo das causas e da
patogênese dos defeitos congênitos.”
Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002
Princípios básicos da teratogenicidade
• períodos críticos do desenvolvimento
são aqueles em que a divisão celular, a diferenciação
celular e a morfogênese encontram-se em seu
pico
• dosagem de uma droga ou produto químico
• genótipo do embrião
Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002
Períodos sensíveis ou críticos no desenvolvimento pré-natal
As partes escuras indicam os períodos altamente sensíveis; as partes claras indicam os estados que
são menos sensíveis aos teratógenos.
Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de
pediatria.
Teratógenos
• 40-90% das grávidas ingere pelo menos um
medicamento
• Talidomida
– desenvolvimento anormal dos membros – por ex.,
meromelia (ausência parcial) e amelia (ausência
completa); surdez
Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002
Teratógenos
• Tabagismo
– Restrição do crescimento intra-uterino (RCIU), parto
prematuro redução do QI, dificuldade de aprendizado
• Álcool
– síndrome alcoólica fetal
• deficiências de crescimento
• retardo mental
• feições anormais: microcefalia, fendas palpebrais curtas, pregas
epicantais, hipoplasia maxilar, nariz curto, lábio superior fino
– anomalias dos SNC, das extremidades; cardiopatias
congênitas
• Cocaína
– RCIU, baixo peso ao nascer; microcefalia; distúrbios
neurocomportamentais
Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002
Teratógenos
• Anticonvulsivantes
– Síndrome fetal da hidantoína
• 5-10% das crianças de mães tratadas com anticonvulsivantes
à base de fenitoína ou hidantoína
• retardo do crescimento intra-uterino, microcefalia, retardo
mental, sutura frontal saliente, pregas epicantais internas,
ptose da pálpebra, dorso nasal amplo e deprimido,
hipoplasia das unhas e/ou distal das falanges e hérnias.
– Ácido valpróico
• malformações craniofaciais; defeitos do tubo neural;
hipospádia; defeitos esqueléticos e do coração.
Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002
Classificação da FDA
Categoria
Medicamento
A: ausência de risco com base em evidências
de estudos humanos controlados
Ácido fólico, levotiroxina
B: ausência de risco em estudos animais mas
falta estudos adequados em humanos, ou
ainda algum risco em estudos animais mas
sem confirmação em estudos humanos
Azitromicina, aztreonam, metformina,
paracetamol, praziquantel
C: risco definitivo, mostrado em animais, mas
inexistência de estudos adequados em
humanos, ou ausência de dados disponíveis
para animais ou humanos
Fluoroquinolonas, hidroxicloroquina,
lamotrigina, topiramato
D: algum risco mas com algum benefício que
possa exceder o risco no tratamento de uma
condição que ameaça a vida
Ácido valpróico, azatioprina, carbamazepina,
ciclofosfamida, estreptomicina, fenitoína,
fenobarbital, metimazol, propiltiouracil,
tetraciclinas, warfarin
X: contraindicadas na gestação, com base em
Danazol, isotretinoína, metotrexato
evidências animais e humanas e cujo o risco
Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de
excede os benefícios
pediatria.
ISOTRETINOÍNA
• Roacutan®  acne  mulheres em idade fértil
• Um dos maiores teratógenos humanos
• Período crítico: 2ª -5ª semana após concepção
(estudos indicam 25%-30% de malformações na 20ª
semana)
• altas taxas de abortamento espontâneo (40%)
• aumenta 26 % o risco o risco de malformações fetais
(15% superior a talidomida)
• Taxas de gestações com isotretinoína:3-4/1000
Garcia-Boumissen,2007; Hanson, 2001
ISOTRETINOÍNA
Possíveis mecanismos de ação
• Inibição da migração celular da crista neural
• Alterações do padrões apoptóticos nos arcos
viscerais durante o desenvolvimento
• Outras alterações indeterminadas na
transcrição de genes (como por exemplo,
expressão do gene homeobox mediado por
receptores do ácido retinóico
Hanson, 2001
ISOTRETINOÍNA
Mecanismo de ação Orris,AS, 1999
Em (a) , cultura de controle. Muitas células da crista neural foram alongadas e pareceram estar
polarizada e migratórias. Em (b): cultura tratada com isotretinoína. Apesar de que algumas células
estejam polarizadas e migratórias,muitas foram espalhadas, com processos que se estende em várias
direções. Muitas células foram arredondadas ou mostraram evidências de atividade em bolhas(seta)
ISOTRETINOÍNA
Sistema nervoso central
Hidrocefalia
Paralisia do NC VII
Defeitos da estrutura da fossa
posterior
Defeitos cortical e cerebelar
Cegueira cortical
Hipoplasia do nervo óptico
Defeito de retina
Microftalmia
Craniofacial
Microtia ou anotia
Baixa implantação da orelha
Agenesia ou importante estenose
do canal externo da orelha
Micrognatia
Boca pequena
Microcefalia
Crânio triangular
Assimetria facial
Depressão da ponte nasal
Fenda palatina
Hipertelorismo
Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in
pregnancy and lactation: a reference guide
to fetal and neonatal risk.
ISOTRETINOÍNA
Cardiovascular
Defeitos do timo
Transposição de grandes
vasos
Tetralogia de Fallot
Dupla via de saída do
ventrículo direito
Tronco arterial comum
Defeito no septo ventricular
Defeito no septo atrial
Arco aórtico hipoplásico
Artéria subclávia direita
retroesofágica
Ectopia, hipoplasia ou aplasia
Miscelânea (ocorrência
esporádica)
Espinha bífida
Nistagmo
Anormalidade hepática
Decréscimo do tônus
muscular
Saco escrotal largo
Linha simiesca
Redução dos membros
Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in
pregnancy and lactation: a reference guide
to fetal and neonatal risk.
ISOTRETINOÍNA
• Prevenção
– Contraindicação absoluta na gravidez
– Mulheres em idade fértil:
• Contracepção obrigatória um mês antes, durante e um
mês após o fim do tratamento
• Teste de β(HCG) sérica é obrigatório antes de iniciar o
tratamento  resultado negativo  a medicação só é
administrada após o terceiro dia do ciclo menstrual
• Monitoração: β(HCG)
Reis C. Retinóides orais no tratamento da
acne.
ISOTRETINOÍNA
• Paciente usuária da isotretinoína só deve doar
sangue 1 mês depois de suspender a droga (o
risco teratogênico pode ser passado através
da doação de sangue!)
• A isotretinoína passa pelo leite materno
• Sem efeito na fertilidade (não há relato de
malformações nos filhos de homem que
usaram a droga)
Brelsford, M, 2008
OBRIGADO!
Ddo Tiago, , Dra Juliana e Dr.. Paulo R. Margotto
ESCS: 10 ANOS INOVANDO!
Dr. Mourad, Diretor